10. Vorlesung 6. Petri-Netze (II) Eigenschaften von Petri-Netzen Petri-Netze und Simulation 7. Regelbasierte Modellierung Vorlesung WS 06/07Modellierung & Simulation Überblick

Eigenschaften von Petri-Netzen Definition: Sei N ein Petri-Netz. Die Menge aller endlichen Folgen (Wörter) von Elementen aus T, darunter das leere Wort  mit der Länge 0, bezeichnet man mit W(T). Die Länge eines Wortes q wird durch l(q) notiert. Für Markierungen m,m’ von P, Wörter q aus W(T) und für eine Transition t aus T definiert man die Relation m [q> m’ induktiv durch: Anfangsschritt:m [e> m’  m=m’ Induktion q=> qt: m [qt> m’   m’‘ (m [q> m’‘ und m’‘ [t> m’). Schließlich definiert man die Erreichbarkeit [*> von N durch m [*> m’ :   q (q aus W(T) und m [q> m’). Wenn m [*> m’ im Netz N gilt, heißt m’ erreichbar von m in N. Vorlesung Modellierung & Simulation6. Petri-Netze

Erreichbare Zustände - Erreichbarkeitsgraph Definition: Mit R N (m) bezeichnet man die Menge aller von m in N erreichbaren Markierungen und mit L N (m) die Menge aller Transitionswörter q, die, von m ausgehend, Transition für Transition geschaltet werden können: R N (m) := {m’ | m [*> m’ } und L N (m) := {q |  m’ (m [q> m’)}. Vorlesung Modellierung & Simulation6. Petri-Netze

Erreichbare Zustände - Erreichbarkeitsgraph Definition: Es sei N ein Petri-Netz. Als Erreichbarkeitsgraph von N bezeichnet man den Graphen EG(N) := [RN(m 0 ), BN], der die in N erreichbaren Markierungen RN(m 0 ) als Knoten und die Menge BN von mit Transitionen beschrifteten Bögen hat, wobei BN = { [m,t,m’] | m,m’ aus RN(m 0 ) und t aus T und m [t> m’ } [m,t,m’] beschreibt einen Bogen vom Knoten m zum Knoten m’, der mit t beschriftet ist. Schon für beschränkte Netze benötigen wir exponentielle Zeit. Vorlesung Modellierung & Simulation6. Petri-Netze

Beschränkte Netze Die Markenzahl jeder Stelle bleibt unter einem Maximalwert.  Die Menge aller erreichbaren Markierungen ist endlich.  Der Erreichbarkeitsgraph ist konstruierbar. Unbeschränkte Netze Die Menge der erreichbaren Markierungen ist unendlich. Die Erreichbarkeit ist entscheidbar - auch für unbeschränkte Netze (Mayr). Der Aufwand - keine praktikable Lösung. Vorlesung Modellierung & Simulation6. Petri-Netze

Beschränktheit Definition: Es sei N ein Petri-Netz, m eine Markierung von P und p ein Platz aus P, ferner k eine positive, natürliche Zahl. 1) p heißt k-beschränkt bei m, wenn für jede von m in N erreichbare Markierung m’ gilt: m’(p)  k. 2) p wird beschränkt bei m genannt, wenn ein k existiert, für das p k-beschränkt bei m ist. 3)Das Netz N heißt beschränkt bei m, wenn alle seine Plätze beschränkt bei m sind. Vorlesung Modellierung & Simulation6. Petri-Netze

Beschränktheit Ein Petri-Netz mit Kapazitäten ist per Definition beschränkt. Der Algorithmus zur Untersuchung der Beschränktheit von Petri- Netzen wurde 1990 hergeleitet. Er wurde nur für Petri-Netze mit Konstanten als Bogenbeschriftung bewiesen. Für selbstmodifizierende Netze hat Valk die Unentscheidbarkeit der Beschränktheit bewiesen. Vorlesung Modellierung & Simulation6. Petri-Netze

Überdeckbarkeit Die Überdeckbarkeit beschreibt den Fall, dass eine bestimmte Markierung nicht genau erreicht werden muß, sondern die gewünschte Markierung nur eine Teilmenge der erreichten Markierung betrifft. Vorlesung Modellierung & Simulation6. Petri-Netze

Definition: Sei N Petri-Netz, Q sei nicht leer und Teilmenge von P. 1) m heißt von m’ überdeckt, wenn m  m’ ist. 2) m wird überdeckt in N genannt, wenn es eine in N erreichbare Markierung m`gibt, die m überdeckt. 3) Jede Markierung von Q ist eine Teilmarkierung von P auf Q. 4) Eine Teilmarkierung m* auf Q heißt erreichbar von der Markierung m in N, wenn von m in N eine Markierung erreichbar ist, die mit m* auf Q übereinstimmt. Vorlesung Modellierung & Simulation6. Petri-Netze

Bottlenecks: Der Normbereich wird über- oder unterschritten. Definition: Sei N ein Petri-Netz, m eine Markierung von P. Eine Markierung m heißt Bottleneck, wenn m von m 0 aus erreichbar ist und für mindestens ein p aus P gilt: m(p) K o. Bottelneckerkennung ist über die Erreichbarkeit analysierbar. Für kleine, beschränkte Modelle ist der Erreichbarkeitsgraph konstruierbar. Sind jedoch die Modelle komplexer oder unbeschränkt, bleibt nur die Analyse über die Simulation. Vorlesung Modellierung & Simulation6. Petri-Netze

Tod und Lebendigkeit von Transitionen / Markierungen Duale Begriffe! Totsein (Transition) := Die Transition kann ab der betrachteten Markierung nie schalten. Lebendigkeit (Transition) := Die Transition hat immer wieder Gelegenheit zu schalten.

Definition: Sei N ein Petri-Netz. 1) Eine Markierung m von P heißt tot in N, wenn kein t aus T bei m Konzession hat. 2) Eine Transition t von N heißt tot bei der Markierung m in N, wenn von m aus keine Markierung erreichbar ist, bei der t Konzession hat. Wenn t tot bei m 0 ist, so sagt man, dass t tot in N sei und nennt t ein Fakt. 3) Eine Transition t von N heißt lebendig bei der Markierung m in N, wenn sie bei keiner von m aus erreichbaren Markierung tot ist. Wenn t lebendig bei m 0 ist, wird t als lebendig in N bezeichnet. 4) Eine Markierung m von P wird lebendig in N genannt, wenn alle Transitionen t aus T lebendig bei m in N sind. 5) Das Petri-Netz heißt lebendig, wenn seine Anfangsmarkierung m 0 lebendig in N ist.

Deadlock Definition: Sei N ein beliebiges Petri-Netz. Eine nichtleere Platzmenge D Teilmenge von P wird (struktureller) Deadlock in N genannt, wenn jede Transition die Marken in die Menge D hineinschaltet, auch Marken aus D entnimmt. Kritisch wird es, wenn ein Deadlock nicht mehr genug Marken hat, um eine seiner Nachtransitionen zu konzessionieren. Folgerung: 1.Wenn ein Platz p keine Vortransition hat, dann ist {p} ein Deadlock. 2.Wenn es keinen Deadlock in N gibt, dann ist N lebendig. Vorlesung Modellierung & Simulation6. Petri-Netze

PN typePN toolApplicationReference High levelStella Dynamic biological systems, especially ecological system. Goldberg,95; Ruth,97 HybridVON++ Gene regulatory; Metabolic pathways; Bioprocess Doi,99; Chen,00; Matsuno,00; Matsuno,01; Chen,02; Chen03 StochasticUltraSAN Protein synthesis from mRNA; Plasmid Replication; Prion Propagation Goss,98;Goss,99;Srivastava,01 HierarchicalPED Pentose phosphate pathwayKoch,99 High levelTHORNs Ecological systemGronewold,97;Gronewold,98 High levelDesign/CP N GlycolysisVoss,00;Kueffner,00;Genrich,01 FunctionalGON/Cell Illustrator Biopathways; Cell development Mat03;Nag03 PN-Simulatoren

Designed to describe data (it is the way how to store, stucture, send and exchange information). Generalization of HTML, it is not replacement for HTML. DTD (Document Type Definition) is used for description of XML data; DTD defines legal elements in XML document. Extensible - it allows the author to define his own tags and his own document structure. Stored in plain text format, it provides hardware, and software independence; it is used to store data, to share data and to exchange data between different applications. XML PNML

Problem: -Lack of a standard interchange format for bioinformatics and Petri nets -Many software tools, few common exchange formats Difficult to exchange models between different analysis & simulation tools Difficult to take advantage of different tools A Solution: -To define a common exchange language Use a simple, well-supported, textual substrate (XML) Add components that reflect the natural conceptual constructs used by modelers in the domain -To extend the SBML & PNML BioPNML Proposal: -A common XML format for metabolic networks Petri net modeling -Enables exchange of models between bio-simulators and Petri net tools

XMLs XSLT Other appl.literaturesCellMLWWW... Remote database layer Client layer XMLs Petri Net Modeling & SimulationOther bio-simulatorsOther purposes BioPNML MARG Bench XSLT

Tools Gepasi a Jarnac b DBsolve c E-Cell d VON++/GON e Stoichiometry matrix presentation++++- Core algorithm and methodMCA SRM, MCA Petri net Pathway DB retrievable-- WIT/MPW, EMP KEGG, EcoCyc KEGG Pathways graphic editor Kinetic types Virtual cell model---++ Simulation graphic display Mathematical model accessible and modifiable Data XML export*SBML*** Biopathway XML User interface Programming languageC++Delphi 5C++ Delphi /Java Simulation von Netzwerken

Metabolic/Signal Pathways Cell Communication Synthesis Regulation Influence Effect Gene Regulation Regelbasierte Modellierung Eigenschaften: Parallelität Probability Modularität Datenfluss Genetic Information Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

Das metabolische System Idee:Regelbasiertes System für die Formalisierung von: - Biosyntheseprozessen, - Proteinsyntheseprozessen, - Metabolic pathways sowie - Zellkommunikationsprozessen. Die Grundlage ist eine universelle Regel: - Die Spezifikation der Regelwahrscheinlichkeit (p). - Vier weitere Komponenten = spezifische Metabolite. Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

Metabolisches System Notation: Die Menge aller möglichen Zellzustände wird im Weiteren mit Z bezeichnet. Fundamental für das metabolische System ist die metabolische Regel.  Festlegung der Menge Z. 1.Schritt:Eine universelle Regel entwickeln, die die bekannten Gesetzmäßigkeiten qualitativ beschreibt. Die einfachste Form der Formalisierung: Black-Box-Modell. Substrate werden biochemisch in Produkte transformiert (S  P). S und P sind hier metabolische Gemische (z.B. 2H+O  H 2 O). Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

Definition: Vorbedingung/Nachbedingung Sei v  n eine biochemische Reaktionsgleichung, dann ist v die Vorbedingung und n die Nachbedingung. Reaktionen finden immer in einer metabolischen Umgebung statt, die dadurch modifiziert wird. Dies lässt sich im Fall v  n im Zustand z  Z einfach beschreiben: z' = (z \ v)  n. Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

Biochemische Reaktionen - reversible Reaktionen:A  B. Modell - durch zwei Produktionen darstellbar: A  B und B  A. Kaskaden biochemischer Reaktionen: A  B  C  D ... Werden ebenfalls aufgespalten: A  B, B  C, C  D,.... Häufig sind Zwischenreaktionen unbekannt: A  D. Modell - durch eine Regel abkürzend formalisiert: A  D. Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

In den biochemischen Reaktionsgleichungen werden die fördernden und hemmenden Reaktionen wie folgt dargestellt: A  B (Katalysator) und A :  B (Blockierer). Beispiele Alkohol-Dehydrogenase Ethylenglykol :  Oxalsäure (Hemmung durch Ethanol) Isomerisierung von Glucose-6-phosphat zu Fructose-6-phosphat: Glucose-6-phosphat  Fructose-6-phosphat (Katalyse durch Glucosephosphat-Isomerase) Umwandlung von Lactose in Galactose Lactose  Galactose (Katalyse durch β-Galactosidase) Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

Definition: Metabolische Regel Sei Z die Menge aller möglichen Zellzustände. Eine metabolische Regel ist ein 5-Tupel (p,V,N,F,H), wobei p  [0;1] und V,N,F,H  Z. p heißt Regelwahrscheinlichkeit, V ist eine Menge von Vorbedingungen, N ist eine Menge von Nachbedingungen, F ist die Menge der Förder-Substanzen (Förderer) und H ist die Menge der Hemm-Substanzen (Hemmer). Notation:Ist V, N, F oder H die leere Menge, so wird dies im Weiteren durch  dargestellt. Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

Semantik wird wie folgt festgelegt: a) Biosynthese V-Komponente:Spezifiziert die Metaboliten, die in den biochemischen Prozess einlaufen (Substrat). N-Komponente:Spezifiziert die Metaboliten, die aus diesem biochemischen Prozess hervorgehen (Produkt). Fördermenge: Metabolite, die den biochemischen Prozess katalysieren. Hemmer: Metabolite, die die Reaktionsgeschwindigkeit des biochemischen Prozesses herabsetzen. Die Wahrscheinlichkeit p wird als Reaktionsgeschwindigkeit interpretiert. Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

Beispiel: Die reversible Biosynthese Glucose-6-phosphat  Fructose-6-phosphat wird durch das Enzym Glucosephosphat-Isomerase katalysiert. Dies kann durch zwei metabolische Regeln modelliert werden: (p, {Glucose-6-phosphat}, {Fructose-6-phosphat}, {Glucosephosphat-Isomerase}, Æ) (p, {Fructose-6-phosphat}, {Glucose-6-phosphat}, {Glucosephosphat-Isomerase}, Æ) Für die Hydrolyse der Lactose ergibt sich: (o.7, {Lactose}, {Galactose, Glucose}, {ß-Galactosidase},  ) Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

b) Proteinsynthese Die metabolische Regel repräsentiert ein Operon. Strukturgene werden durch die Menge N spezifiziert. F modelliert die Funktion der Induktoren (z.B. enhancer). Repressoren werden durch die Hemmer spezifiziert. Beispiel: (p, {Aminosäuren, t-RNS, RNS-Polymerase}, {ß-Galactosidase, Permease, Transacetylase}, {Lactose}, {Glucose}) Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

c) Zellkommunikation Metabolische Regel erlaubt Formalisierung metabolischer Randbedingungen: Die Prozesse der Zellkommunikation, des Zerfalls von Metaboliten und die Abstraktion komplexer Biosynthesen. Die einfachste Art der Zellkommunikation: Diffusion durch gaps der Zellmembran sowie Exocytose und Endocytose. Beispiel:Die Galactosid-Permease des Lactose-Operons dient der Aufnahme von Galactosiden. (p, , {Galactose}, {Galactosid-Permease},  ) Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem

Das Basismodell ist ein diskretes Modell. Definition: Metabolisches Basissystem Ein metabolisches Basissystem ist ein Tripel G = (Z, R, z 0 ). - Z bezeichnet die Menge aller möglichen Zellzustände, - z 0  Z ist der Start-Zell­Zustand und - R eine endliche Menge metabolischer Regeln. Die Arbeitsweise des metabolischen Basissystems. Grundidee:Eigenschaften der metabolischen Verarbeitung in das Modell integrieren. Vorlesung Modellierung & Simulation7. Regelsystem