Mischbarkeit von Inhalationslösungen Dr. med. Doris Dieninghoff Mukoviszidose Zentrum Uni Köln Unterzeile zum Titel

Chronische pulmonale Infektionen sind die Hauptprobleme bei CF-Patienten. Inhalative Medikamente stellen bei diesem Krankheitsbild die Standarttherapie dar CF-Patienten inhalieren mehrere Medikamente mehrmals täglich

CF-Patienten inhalieren feucht Antibiotika: Tobramycin oder Colistin Bronchodilatoren: Salbutamol und/oder Ipratropiumbromid Corticosteroide: Budesonid oder Fluticason Dornase alfa

Erfolgreiches Inhalieren = erfolgreiche Deposition der Aerosole aerodynamischen Durchmesser der Teilchen (nur 1- 5 µm große Teilchen gelangen in die peripheren Lungenbereiche) Alter des Patienten Gesundheitszustand Inhalationstechnik Individuelle Geometrie der Atemwege Respiratorischer Fluss während der In- und Expiration

1-3 x täglich Inhalieren mit dem Feuchtvernebler Mehrere verschiedene Medikamente werden hintereinander inhaliert Zwischen den verschiedenen Substanzen erfolgt Reinigung und Neubefüllung des Verneblers Pro Inhalation werden ca. 15 Minuten benötigt Lösung: Zeitersparnis durch Mischen der Substanzen (1x inhalieren = 1x befüllen und 1x reinigen) Problem des Patienten

1-3 x täglich Inhalieren mit dem Feuchtvernebler Mehrere verschiedene Medikamente werden hintereinander inhaliert Zwischen den verschiedenen Substanzen erfolgt Reinigung und Neubefüllung des Verneblers Pro Inhalation werden ca. 15 Minuten benötigt Lösung: Zeitersparnis durch Mischen der Substanzen (1x inhalieren = 1x befüllen und 1x reinigen) Problem des Patienten

Der Konflikt des Patienten lautet: Lebensfreude/Lebenslust versus Einschränkungen durch Therapien. 2 Stunden tägl. Inhalationstherapie bedeutet 730 Stunden Inhalieren im Jahr (30 Tage) 1,5 Stunden tägl. (2 x 45 Minuten oder 3 x ½ Stunde) bedeutet 23 Tage im Jahr nur für Inhalieren (548 Stunden).

Problem des Therapeuten Mischen kann zu physikalischen und oder chemischen Unverträglichkeiten zwischen den Subtanzen führen zu geringerer oder gar keiner Medikamtenapplikation in den Bronchien führen ein erheblicher therapeutischer Nachteil für die Patienten sein!

Ist Mischen ein relevantes Problem? 58 Mukoviszidose Patienten: 87% der Patienten die mindestens zwei Arzneimittel inhalieren, mischen 21% dieser Patienten mischen inkompatible Arzneimittel 40 Klinik Patienten die mehr als 1x täglich inhalieren: 20% der Patienten mischen inkompatible Arzneimittel W. Kamin, Habilitation, Johannes Gutenberg-Universität Mainz 2007 W. Kamin et al, Journal of Cystic Fibrosis 5 (2006) 205-213

Ziele der Arbeiten von Kamin et al praxisorientierte Hilfe leisten z.B. durch Listen aus denen die physikalisch-chemische Kompatibilität von gängigen Inhalationslösungen für Verneblersysteme hervorgeht das Nutzen-Risiko-Profil zu verbessern = die Effektivität der Therapie zu steigern ohne NW zu erhöhen!

Definition für Mischbarkeit In der Testperiode (24h oder weniger) Stabilität ≤ 10% Wirkverlust der einzelnen Komponenten Unveränderter ph-Wert Gleiche Osmolarität Unverändertes physikalisches Erscheinungsbild (z.B. keine Trübung) Krämer et al, Pediatr Pulmonol. 2009; 44:134-141

Studienaufbau I Evaluation 1. Literatur a. Fachinformationen zu den einzelnen Medikamenten b. medizinische/ pharmazeutische Literaturrecherche 2. Telefoninterviews mit den Herstellern von Inhalationslösungen: Salbutamol, Ipratropium, Budesonid, Tobramycin, Colistin, Dornase alfa u.a.

Ergebnis der Evaluation Die Daten sind begrenzt und nicht immer übereinstimmend. In den Fachinformationen der üblichen zu inhalierenden Medikamente gibt es keine standardisierten Informationen bezüglich der Mischbarkeit!

Studienaufbau II Untersucht wurden jeweils die chemische und physikalische Stabilität der Mischungen in therapierelevanten Dosen, bei Raumtemperatur und gemischtem Tages/Laborlicht über 24 Stunden oder weniger. Physikalische Veränderungen wurden ermittelt: optisch (visuell) durch ph-Messungen durch Osmolaritätsmessungen Chemischen Veränderungen wurden durch Aktivitätsmessungen der einzelnen Substanzen ermittelt.

Studienbeispiele 1. Pulmozyme® (1 Amp.)/TOBI® (1 Amp.) und Pulmozyme® (1 Amp.)/Gernebcin® 80mg (1 Amp.) 2. Pulmozyme® (1 Amp.)/ Atroventlösung® (2ml) und Pulmozyme® (1 Amp.)/ Sultanol Inhalationslösung® (0,5ml) 3. Pulmozyme® (1 Amp.)/ Atrovent® Fertiginhalat (2ml) und Pulmozyme® (1 Amp.)/ Sulatnol® forte Fertiginhalat (1 Amp.) 4. Flutide® forte 1 Amp./ 2ml Atrovent® LS, 0,5ml Sultanol® Inhalationslösung

Ergebnisse Studienbeispiele 1-3 AHFS Drug Information reference book: Pulmozyme®, TOBI® und Gernebcin® sollen in den Verneblern nicht verdünnt und nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden. Drugdex: Warnt vor dem Mischen von Pulmozyme® und TOBI® ohne nähere Angaben. Die Wirksamkeit von Dornase alfa wird beeinflusst von Sodium metabisulfide (Antioxidanz) in Gernebcin® enthalten Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat (Konservierungsmittel) in Atroventlösung® und Sultanol Inhalationslösung® enthalten

Ergebnisse Studienbeispiele 1-3 Keine Beeinflussung der Dornase alfa Aktivität durch: TOBI® Atrovent® Fertiginhalat Sulatnol® forte Fertiginhalt Mischbarkeit wäre somit gegeben. Trotzdem wird im Moment noch von Mischungen abgeraten solange es keine weiteren Studien gibt.

Signifikante ph-Wert Änderungen: Beobachtungen zu: Pulmozyme® (1 Amp.)/TOBI® (1 Amp.) und Pulmozyme® (1 Amp.)/Gernebcin® 80mg(1 Amp.) Signifikante ph-Wert Änderungen: bei Pulmozyme®/Gernebcin® und Pulmozyme®/metabisulfid sodium. Keine ph-Wert Änderung: für Pulmozyme® /TOBI® Osmolarität: Die Mischungen werden hypotonisch. Bleiben aber stabil. (nach 8 Stunden) Sichtbeobachtung: Veränderung bei beiden Mischungen bereits nach einer Stunde und kontinuierliche Zunahme. Dornase alfa Aktivität: nimmt in jeder Mischung ab. Die Konzentration von Tobramycin: ist in den Mischungen Pulmozyme®/TOBI® (40mg/ml) höher als in der Mischung Pulmozyme®/Gernebcin® (17,8mg/ml)

Ergebnisse Studienbeispiel 4 Flutide® forte 1 Amp Ergebnisse Studienbeispiel 4 Flutide® forte 1 Amp./ 2ml Atrovent® LS/ 0,5ml Sultanol® Inhalationslösung Zweier Kombinationen wurden bereits untersucht und als mischbar bezeichnet. Ipratropium mit Salbutamol (Jacobson et al 1995, Nagtegaal et al 1997). Budesonid mit Ipratropium oder Budesonid mit Salbutamol (Smaldone et al 2000b, Gronberg et al 2001, Mc Kenzie et al 2004) Die Mischung: Flutide® forte 1 Amp./ 2ml Atrovent® LS/ 0,5ml Sultanol® Inhalationslösung zeigte keine Änderung hinsichtlich Konzentration der einzelnen Wirkstoffe. Alle Medikamente hatten 100 % der anfänglichen Wirksamkeit nach 5 Stunden Beobachtung. Osmolarität ph-Wert optische Beobachtungen

Die Substanzen sind somit laut Definition mischbar. Ergebnisse Studienbeispiel 4 Flutide® forte 1 Amp./ 2ml Atrovent® LS/ 0,5ml Sultanol® Inhalationslösung Es besteht physikalische und chemische Kompatibilität für Flutide® forte 1 Amp./ 2ml Atrovent® LS/ 0,5ml Sultanol® Inhalationslösung für 5 Stunden. Die Substanzen sind somit laut Definition mischbar. Weitere Untersuchungen müssen jedoch folgen in denen die Freisetzung der einzelnen Medikamente untersucht wird, bevor eine Empfehlung zum Mischen ausgesprochen werden kann.

Osmolarität und ph-Wert sind wichtige Faktoren für die Verträglichkeit von Inhalationslösungen Dornase alfa = isotonisch Tobramycin, Gernebcin = hypotonisch Fluticason-17-propionat und Ipratropium = isotonisch Salbutamol Inhalationslösung = hypotonisch (keine klinische Relevanz wegen der Mischung mit NaCl) Colistin = leicht hypertonisch (in physiologischer NaCl) Saure und hypotonische Inhalationslösungen können Bronchokonstriktion und Husten auslösen. Das ist besonders relevant, da einige CF-Patienten ein hyperreagiebles Bronchialsystem haben.

Empfehlungen Mischen führt zur Verdünnung und damit zu herabgesetzter Konzentration von aktiven Medikamentenbestandteilen von Konservierungsstoffen und damit zur verminderten mikrobiologischen Stabilität Deshalb Mischungen immer gleich vernebeln und nichts aufheben! Mischbare Medikamente enthalten häufig keine Konservierungsstoffe. Medikamente mit Konservierungsstoffen und Zusatzstoffen wie: Sodium metabisulfide, Benzalkoniumchlorid und Natriumedetat sollen nicht gemischt werden.

Fazit Therapeuten müssen mit den Patienten die Mischbarkeit der inhalativen Medikamente thematisieren und besprechen. Therapeuten müssen sich Wissen über die Mischbarkeit der einzelnen inhalativen Medikamente verschaffen.

Weiter zu prüfen bleibt ob kompatible Substanzen durch die Mischung im Vernebler ihr aerodynamisches Verhalten ändern ob nach mischen noch ausreichend Wirkstoff in die Lunge gelangt oder zuviel? ob sich die Inhalationsdauer durch Mischen verändert. Wie das aerodynamische Verhalten von Mischungen in Aerosolverneblern ist? Ob Mischungen hypotonisch oder sauer werden Wie sich Substanzen in Verneblern mit speziellen Plastikmaterialien verhalten.

Zur Erinnerung Der Konflikt des Patienten lautet: Lebensfreude/Lebenslust versus Einschränkungen durch Therapien. 2 Stunden tägl. Inhalationstherapie bedeutet 730 Stunden Inhalieren im Jahr (30 Tage) 1,5 Stunden tägl. (2 x 45 Minuten oder 3 x ½ Stunde) bedeutet 23 Tage im Jahr nur für Inhalieren (548 Stunden).

Zeitersparnis Pulver-Inhalation Dosieraerosole

Zum Wohle des Patienten Wir Therapeuten sollten uns die Zeit nehmen um die Inhalationsgewohnheiten und Inhaltionspraktiken unserer Patienten kennen zu lernen um unseren Patienten zu helfen, eine gute Therapie mit möglichst geringem Zeitaufwand durchführen zu können.

Literatur: Kamin W, Schwabe A, Krämer I. 2006. Inhalation solutions-which one are allowed to be mixed? Physico-chemical compatibility of drug solutions in nebuliszers. J Cyst Fibros, 5(4):205-13. Kamin W, Schwabe A, Krämer I. Physicochemical compatibility of fluticasone-17-propionate nebulizer suspension with ipratropium and albuterol nebulizer solutions. International Journal of COPD 2007:2(4) 599-607. Kamin W., Neue Aspekte zur effektiven bronchialen Applikation inhalativer Medikamente im Kindesalter. Habilitation, Fachbereich Medizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz. Krämer I, Schwabe A, Lichtenhagen R, Kamin W. Physicochemical compatibility of mixtures of Dornase alfa and Tobramycin containing nebuliser solutions. Peadiatr Pulmonol.2009; 44:134-141. Krämer I, Schwabe A, Lichtenhagen R, Kamin W. Physicochemical compatibility of nebulizable drug mixtures containing dornase alfa and ipratropium and/or albuterol. (abstract) Die Pharmazie 2007.

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