Kommunikation Mutter und Embryo mit Hormonen PD Dr. R. Seufert M.Sc. Universitätsfrauenklinik Mainz

Regelkreis : positive und negative Rückkopplung Dynamische Systeme mit variablen Sollwerten und variabler Kopplung Mathematisch : Partielle Differentialgleichungen

Kommunikationsbereiche Mutter - Foetus Erfolgreiche Implantation Transport, Einnistung, Immuntoleranz Maternale Anpassung an die Schwangerschaft kardio-vaskulär, endokrin, renal Fetales Wachstum und fetale Entwicklung Vorbereitung und Timing der Geburt

Die gegenläufige Funktion der Tube Spermientransport aufwärts Spermien bereits nach 120 Sekunden am Fimbrienende Eizell-Embryotransport Abwärts Fimbrienbewegung

Welche Faktoren spielen in früher Embryonalentwicklung eine Rolle ? GP130 : Protein der Signaltransuktion CSF 1 Colony stimulating Factor 1 Makrophagen LIF Leucaemia inhibitoring factor -> Endometrium reduziert bei Infertilität und durch RU486 IL 6 und IL6R Interleucin 6 oder Interferon B c-fms Transportprotein c-kit : Rezeptor-Tyrosin Kinase TNF Alpha TNF RP 60 Tumor Nekrosefaktor Rezeptorprotein 60 TNF RP 80 Tumor Nekrosefaktor Rezeptorprotein 80

Welche Faktoren spielen eine Rolle ? Sharkey 2006 Intratubare Faktoren : IL-2, IL-11, TNFa, InhibinB, PGE2, AMF etc. stark E2 und Prog abhängig

Knock- Out- Tiere Blastozyste : Inner Cell Mass EGF ist E2 abhängig Sharkey 2006 Medium mit LIF erhöht sign. Einnistung und Schwangerschaft Lavoros 2004

Wie bemerkt die Mutter die Schwangerschaft ? Frühe Proteine : Early Prgnancy Factor SP1, SP2, SP3, SP5, PAPP-A, PAPP-B, PAPP-C, Spezielle Schwangerschaftshormone : HCG HPL Relaxin

Early pregnancy factor (EPF) immunosupressive protein produced by maternal ovaries earliest known indicator of fertilization (36hr) maximum production 0- 4 weeks then  function: prevents rejection of an embryo (binds to lymphocytes) growth factor (?) clinical applications : to be evaluated

PLACENTAL PROTEIN 14 (PP14) ALPHA-FETALPROTEIN (AFP) immunosupresive peptide secreted in decidualized endometrium circulating marker of decidual growth ALPHA-FETALPROTEIN (AFP) synthesized in YS, GI and fetal liver osmoregulator of fetal intravascular volume  AFP in neural tube defects  AFP in pregnancies with Down syndrome

bindet an LH – Rezeptoren Zusätzliche Effekte : bindet an LH – Rezeptoren stimuliert: Leydig Zellen des männlichen Fetus zur Testosteronsynthese fetale adrenale Steroidogenese immunosuppressive Effekte Lymphozyten Modulator thyrotrope Aktivität Ovulationsinduktion Test für die endokrine Kompetenz der Schwangerschaft Gravidität abortiert ohne HCG

Human Placentalactogen : zu 96 % identisch mit hGH                                                                                                                    Einzelkette eines Polypeptids 196 AS Synthesebeginn 3 Wochen post conceptionem – nachweisbar im Serum 5-6 wk. post conceptionem – ausschließlich maternale Sekretion Höchste Levels III. Trimester, 20 Minuten nach Geburt nicht mehr nachweisbar Synthese proportional zur placentamasse Determination: RIA diabetogen metabolischer Stress Lipide steigen bis zu 4g täglich - 5% der gesamten plazentaren m-RNA

Gesamtestrogene in der Schwangerschaft

MATERNAL PLASMA UNCONJUGATED ESTROGENS Estradiol Estriol Estrone

PREGNANCY STEROIDS Estrogens: Progestogens: Adrenocorticoids: Estradiol Estriol – vasale Effekte über NO und PGI2 Estrone Progestogens: progesterone 17alpha-OHprogesterone Adrenocorticoids: cortisol

ESTRIOL - 1000 x more than in non pregnant state 80% of all estrogens in pregnancy exclusively produced by placenta (conversion of 16alpha-DHEA-S) - only living fetus detectable at 9th wk. (0,05ng/ml) ; at term (30ng/ml) ESTRADIOL / ESTRONE produced by maternal sources (estradiol-ovaries: 5-6 wk.; estrone-ovaries, adrenal: 4-6wk.), gradually placenta, after I trimester major source (conversion of circulating DHEA-S) after conception range 5-30ng/ml

PROGESTERONE production during pregnancy: corpus luteum (only source till 6th wk.) placenta (6th wk. -> 12th wk. -> parturition ) luteoplacental shift: 7-8th wk of pregnancy production independent of fetus conception cycle: sustained slow rise early pregnancy: 10-35ng/ml, 100mg/day at term: max. 100-300ng/ml, 250mg/day

Was bedeutet fetoplazentare Einheit ? Funktionseinheit aus Fetus mit seiner NNR und Leber und der Plazenta (Diczfalusy,1967) Fetus : bildet hauptsächlich inaktive Steroide z.B. DHEA und konjugiert sie mit der Sulfokinase hydroxyliert Vorstufen des Estriols Plazenta : Abspaltung von Sulfatresten Starke Aromataseaktivität Keine P450c17 –Aktivität Progesteron kann nicht weiter metabolisiert werden

-David Barker, FRS, University of Southampton Barker Hypothesis Prenatal events establish lifelong physiological patterns that may manifest as disease processes in later life -David Barker, FRS, University of Southampton

Integrative Hypothese Pränatale Ernährung und andere Faktoren Fetal programming Genetik Adulte Chronische Erkrankung Adulte Ernährung und andere Risikofaktoren

Low Birthweight/Disproportionate size at Birth associated with: Coronary artery disease Hypertension Glucose intolerance Asthma in childhood Immune dysfunction Chronic renal failure Raised cholesterol Raised cortisol Raised fibrinogen Mamma NPL LE Rheumatic diseases

Was bedeutet die Braker´sche Hypothese für den Frauenarzt ? Das intrauterine Milieu ist eine lebenslang prägende Zeit Frühzeitige Erkennung intrauteriner Probleme Sehr wichtig Neue Herausforderung für den Gynäkologen !