Pharmakologie der Suchtmittel Klaus Turnheim Institut für Pharmakologie Zentrum für Biomolekulare Medizin und Pharmakologie Oktober 2006

Abhängigkeit von psychotropen Substanzen (drug dependence) zwanghaftes, die Alltagsaktivität dominierendes und nicht kontrollierbares Verlangen, einen Stoff zu konsumieren (addiction, compulsive drug use). Die Substanz, die Gegen-stand der Sucht ist, wird häufig als "Droge" bezeichnet. Aufgrund der zunehmende Einschränkung und Einengung auf die Substanz Vernachlässigung der sozialen, beruflichen und Freizeitaktivitäten (preoccupation). Mögliche Folgen: Arbeitsplatzverlust, Inhaftierung, Eheprobleme. Abhängigkeit gekennzeichnet durch Toleranz psychische Abhängigkeit ("craving") physische Abhängigkeit (Entzugsymptome)

Toleranz: Fähigkeit des Organismus, die Wirksamkeit eines Pharmakons bei wiederholter Verabreichung abzuschwächen. Mechanismen: pharmakokinetische und pharmakodynamische Toleranz Beispiele: Barbiturate, Opioide "Reinforcement": Initial positiv empfundene Wirkungen (Reduk-tion von Ängstlichkeit, Steigerung des Selbstbewusstseins, Entspannung) können zu einer Verstärkung des Verlangens nach dem Suchtmittel führen. Zusätzlich liegt der psychischen Abhängigkeit eine Aktivierung des mesolimbischen dopaminergen Belohnungs- (reward) Systems zugrunde. Eine Intoxikation oder ein "Kater" alleine beweisen noch nicht das Vorliegen einer Sucht, ebenso wenig eine physische Abhängigkeit oder das Bestehen einer Toleranz.

Klassifikation abhängigkeitserzeugender Pharmaka Toleranz psychische Abhängigkeit physische Abhängigkeit Opioide +++ Ethanol ++ Benzodiazepine Cocain (+) + Amphetamine Cannabis LSD, Mescalin Weitere Suchtmittel: Nicotin, flüchtige organische Lösungsmittel ("Schnüffelsucht")

Drogenabhängigkeit in den USA, 1990-1992 Konsumenten insgesamt, % davon abhängig, % Tabak 75,6 31,9 Ethanol 91,5 15,4 Cannabis 46,3 9,1 Cocain 16,2 16,7 Amphetamine 15,3 11,2 Sedativa 12,7 0,2 Analgetika 9,7 7,5 Halluzinogene 10,6 4,9 Heroin 1,5 23,1 Inhalantien 6,8 3,7

Molekulare Wirkmechanismen von Suchtmitteln and sedatives

Opioide Opium: psychische Effekte seit Alters her bekannt. Isolierung von Morphin aus Opium durch Sertürner 1806. Danach Isolierung von 20 weiteren Opium-Alkaloiden.

Opioidabhängigkeit ("Morphinismus") Schmerzpatienten werden auch nach langer Opioidtherapie nur selten abhängig. Heroinsucht häufig Endpunkt einer Drogenkarriere. Rasche Penetration von Heroin (Diacetylmorphin) ins Hirn, schnellerer "Kick". Zur Abhängigkeitsentwicklung tragen die euphorisierende und sedierende Wirkung bei. Persönlichkeitsänderung im Rahmen der Toleranzent-wicklung, der Patient ist ausschließlich mit sich beschäftigt, er zieht sich von der Umwelt zurück, abnehmende Pflichter-füllung, die Körperpflege wird vernachlässigt.

Opioidintoxikation: Koma Miose Atemdepression Blutdruckabfall Zyanose Tonusverlust der Skelettmuskulatur erniedrigte Körpertemperatur und deren Therapie: Naloxon iv (Halbwertszeit!)

Symptome des Opioidentzugs Opioid-Verlangen Pupillenerweiterung Ruhelosigkeit, Reizbarkeit Schweißausbrüche Hyperalgesie Piloerektion („cold turkey”) Übelkeit, Erbrechen Tachykardie Darmkrämpfe, Durchfälle Hypertonie Dysphorie Gähnen Schlaflosigkeit Hyperthermie Angstzustände, Spannungszustände Schmerzen in Muskeln und Gelenken Aggressivität unwillkürliche Muskelzuckungen Tränen- und Speichelfluss ("kicking the habbit") Therapie: Clonidin, Lofexitin

Pharmakotherapie der Opioidabhängigkeit Methadon, reiner µ-Rezeptor-Agonist, perorale Bioverfügbarkeit ~100 %. Plasmahalbwertszeit 14 bis 40 h. Morphin, perorale Bioverfügbarkeit 30%, Morphin wird zu Morphin-3- und Morphin-6-Glucuronid metabolisiert, letzteres ist aktiv, Plasmahalbwertszeit von Morphin 2 bis 3 h, daher für länger dauernde Erhaltungstherapie retardierte Darreichungsformen (Filmtabletten, Kapseln, 1x täglich) Buprenorphin, partieller Agonist an µ-Rezeptoren, Antagonist an κ-Rezeptoren, Plasmahalbwertszeit 6-8 h, Wirkdauer 6-72 h, niedrigeres Abhängigkeitspotential als volle µ-Agonisten, alle anderen Wirkungen auch geringer, zentrale Atemlähmung unwahrscheinlich ("ceiling effect") Clonidin, hemmt zentrale noradrenerge Neurone, die an der Entzugssymptomatik beteiligt sind

Ethanol ("Alkoholismus") WHO-Definition der Alkoholkrankheit: regelmäßiger Konsum großer Alkoholmengen über mindestens eine Jahr Kontrollverlust über das Trinken körperliche, psychische und soziale Schädigung Wirkungsmechanismus (weitgehend unklar): Stimulierung von GABAA-Rezeptoren, Aktivierung von neuronalen Nicotinrezeptoren Hemmung von NMDA-Rezeptoren allgemeine Wirkungen von Ethanol: leichter Blutdruckanstieg, Hautgefäße erweitert Atmung gesteigert (lautes Schnarchen, resp. Alkalose) Diurese erhöht Hypoglycämie (Grundumsatz gesteigert) Libido gesteigert, Potenz gesenkt

Ethanolwirkungen: Blutethanol (‰) Symptome 0.3 geringe Gangstörungen 0.4 Einschränkung von Vigilanz und Gesichtsfeld 0.5 Blindzielbewegungen gestört 0.6 Verlängerung der Reaktionszeit, geringe Sprachstörungen 0.7 leichter Nystagmus 1.0 mäßiger Rausch 1.5 starker Rausch, Verschwinden koordinierter Reaktionen 2.0 Eintrübung des Bewusstseins, anterograde Amnesie 3.0-4.0 Koma 4.0-5.0 zentrale Atemlähmung

Chronische Ethanolschäden Tremor Fettleber, Hepatitis, Zirrhose Wernicke-Enzephalopathie Hypertonie Korsakow-Psychose mit Polyneuropathien Demenz und Konfabulation Kardiomyopathie Delirium tremens (Entzug) Depression Alkoholembryopathie Nach ICD-10 sind bis zu 16 g reinen Ethanols bei Frauen und 24 g reinen Ethanols bei Männern unbedenklich, die Grenzwerte für Gesundheitsschädigungen sind 40 g Ethanol bei weiblichen und 60 g Ethanol bei männlichen Trinkern.

Ethanolentzug Alkoholverlangen Tachykardie, Hypertonie Tremor, Reizbarkeit Hyperhidrose Krampfanfälle Übelkeit Schlafstörungen Wahrnehmungsstörungen Schwitzen Delirium tremens (Agitation, Verwirrung, visuelle Halluzina-tionen, Fieber, Tachykardie, Mydriasis, Erbrechen), Krämpfe

Pharmakotherapie der Ethanolabhängigkeit Entzug: Benzodiazepine, Clomethiazol, Clonidin, Carbamazepin, niederpotente Neuroleptika Chronische Naltrexon (reduziert Verlangen fast ohne UAW) Behandlung: Acamprosat (Campral) anticraving Effekt, geringe Erfolgsrate, UAW: Durchfälle, abdominelle Schmerzen, Übelkeit und Juckreiz) Disulfiram (Antabus): Unverträglichkeit (Hautrötung an Kopf, Schultern und Brust, Hitzgefühl, Kopfschmerz, Tachykardie, Atemsteigerung), Aversionsbehandlung

ZNS Stimulantien Coffein Cocain, Amphetamin und Verwandte, Kath, Coffein Coffein verbreitestes Stimulans, im Tee, Kaffee, Schockolade, Kaukau, Coca Wirkungsmechanismus: Antagonsmus von Adenosin-Rezeptoren und Hemmung der PDE, Steigerung der Noradrenalin-Wirkungen

Cocain Cocain

Crack: freie Base von Cocain Hochlandindianer der Anden in Südamerika kauen Cocablätter (von Erythroxylon coca) wegen des stimulierenden und euphorisierenden Effektes. Neben der Hemmung der präsynaptischen Wiederaufnahme von biogenen Aminen hat Cocain einen lokalanästhetischen Effekt.

Cocainwirkungen Unterdrückung des Müdigkeitsgefühls, motorische Unruhe, Vasokonstriktion (mit Hypertonie), bei Cocain-Schnupfern Perforation der Nasenscheidewand möglich, cerebrale Ischämie optisch-akustisch-taktile Halluzinationen Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Angst, Aggressionen, Tachycardie, Herzrhythmusstörungen und myocardiale Ischämie erhöhte Libido, prolongierter und intensiver Orgasmus Hyperaktivität, Gefühl der Leistungssteigerung bei höheren Dosen Euphorie, seltener Halluzinationen Delirien, Psychosen, paranoide Zustände Krampfanfälle möglich

Symptome des Cocainentzugs Cocain-Verlangen Unlust Dysphorie Depression Müdigkeit Erschöpfung Bradykardie Behandlung: Antidepressiva unterstützend, "Craving" deutlich verhindert

Amphetamin Amphetamin

Wirkstoffe der Amphetamingruppe "Speed" (Methamphetamin, Phenmetrazin, Methylphenidat, Diethylpropion), Wirkungen ähnlich jenen von Cocain, rasche Toleranzentwicklung (Tachyphylaxie). Z.T. Verwendung als Anorectica (Fenfluramin) Kath: Baum (Catha edulis) in Jemen und Äthiopien. V.a. die frischen Blätter (diese werden gekaut) vom Kathbaum enthalten Cathin (Norpseudoephedrin) und Cathinon, indirekte Sympathomimetika.

Amphetaminwirkungen Zentral: Erregung, Antriebssteigerung Unterdrückung der Müdigkeit Stimmungsanhebung bis Euphorie Verkürzung der Schlafdauer gesteigerte Konzentrationsfähigkeit Appetitreduktion Steigerung des Wohlbefindens Steigerung des Selbstvertrauens erhöhte motorische Aktivität Verlust an Kritikfähigkeit stereotype Bewegungen Leistungssteigerung, Fehlerquote erhöht Bei hohen Dosen: Halluzinationen, Wahn, psychotische Episoden Peripher: Blutdruckanstieg Tachykardie Schwitzen Tremor

Amphetaminentzug (Amphetaminwirkungen dauern 2-4 h) Amphetamin-Verlangen Lethargie Dysphorie, Depression Heißhunger Müdigkeit Erschöpfung Angst, akustische Halluzinationen Krämpfe

Nikotin Nikotin ist das Suchtmittel im Zigarettenrauch. Rauchen führt die Liste vermeidbarer Todesursachen an. Die Abhängigkeit von Nikotin ist besonders stark, nur 5 % der abhängigen Raucher schaffen es, mit dem Rauchen aufzuhören.

Nikotinwirkungen Zentral: Nikotin aktiviert das dopaminerge Belohnngssystem und setzt endogene Opioide frei. Muskelrelaxation Unterdrückung der Müdigkeit Stimulation der Atmung Übelkeit, Erbrechen Analgesie Antidiurese Bei hohen Dosen: Tremor und Krämpfe, zuletzt Atemlähmung Peripher: Blutdruckanstieg Tachykardie gesteigerte Darmperistaltik ev. Diarrhoe Salivation erhöhte Bronchialsekretion

Symptome der Nicotinabstinenz Nikotin-Verlangen Gereiztheit Dysphorie Depression Ungeduld Feindseligkeit Angstzustände Konzentrationsschwierigkeit reduzierte Herzfrequenz Appetitsteigerung Schlafstörungen

Pharmakotherapie der Nikotinabhängigkeit Nikotinersatztherapie (Depot-Pflaster, Sublingualtablette, Sprays, Inhalatoren, Kaugummis): häufigste Vorgangsweise in der Raucherentwöhnung. Durch Resorption zu hoher Nikotindosen Übelkeit, gastrointestinale Krämpfe, Husten, Schlafstörungen, Muskelschmerzen; Kontraindikation: Koronarinsuffizienz. Bupropion: trizyklisches Antidepressivum, das vorwiegend die Rückaufnahme von Dopamin inhibiert, und auf diese Weise das Verlangen nach Nikotin minimieren soll, klinische Wirksamkeit dokumentiert, aber schwach ausgeprägt. Dopaminagonisten (z.B. Bromocriptin) haben ähnliche, weniger gut dokumentierte Wirkungen

Halluzinogene (Psychedelika) MDMA = Ecstasy Mescalin Noradrenalin DOM LSD Psilocybin Serotonin

psychedelische Substanzen: Indolamine: Lysergsäure Diethylamin (LSD) Dimethyltryptamin (DMT) Psilocybin Phenethylamine: Mescalin Dimethoxymethylamphetamin (DOM) Methylendioxymethylamphetamin (exstasy, MDMA) Methylen dioxyamphetamin (MDA) Wirkungsmechanismus: halluzinogene Wirkung mit Affinität zu 5-HT2 Rezeptoren korreliert. Psilocybin, Mescalin: aus mexikanischen Pilzen

Intensivierung der Sinneswahrnehmungen Illusionäre Verkennung LSD: stärkste halluzinogene Susbstanz Zentrale Wirkungen: Intensivierung der Sinneswahrnehmungen Illusionäre Verkennung Akustische und taktile Halluzinationen Synästhesien Verlust von Raum- und Zeitgefühl Stimmungsänderungen Körperentfremdung ev. Euphorie, aber auch „bad trips“ Toleranzentwicklung innerhalb mit 3-4 Tagen (Panik) "Flash-back" bei 15-80 % der LSD-Konsumenten, Farbhalluzinationen Entwicklung einer Psychose möglich Periphere Wirkungen: Blutdruckanstieg Tachykardie Hyperthermie Schwitzen Hypersalivation, Tränenfluss Hyperreflexie Mydriasis Tremor

Ecstasy, MDMA (Methylendioxymetamphetamin) Zentral: stimulierende and psychedelische Effekte allgemeines Wohlbefinden, Appetitreduktion, Unterdrückung der Müdigkeit nach hohen Dosen visuelle Halluzinationen und Panikattacken Peripher: Blutdruckanstieg Tachykardie Hyperthermie Mundtrockenheit Erhöhter Muskeltonus Muskelschmerzen

Phencyclidin (PCP) "angel dust" als Ketamin-ähnliches i.v. Kurznarkotikum in den 50er Jahren des letzten Jhdt. eingeführt, wegen unangenehmer Halluzina-tionen vom Markt genommen. Effekte: Blockade von NMDA-Rezeptoren; "dissoziatives" Anästhetikum (Pat. bleibt bei Bewusstsein, starrer Blick, Delirien und Halluzinationen), Rigor, Rhabdomyolyse, katatone Posen wie bei Schizophrenie, Reizbarkeit, Aggression, ev. Psychose Therapie: Diazepam, Haloperidol

Cannabis Hanf, Marijuana, Haschisch seit Jahrhunderten kultiviert. Der Rauch von Cannabis enthält eine Vielzahl von Cannabinoiden, die meisten Wirkungen hat Δ-9-Tetrahydrocannabinol..

Cannabinoidwirkungen Tachykardie, Orthostase, Erweiterung der Konjunktivalgefäße, Muskelrelaxation, Reduktion des intraokulären Druckes Hunger, Appetitzunahme, antiemetische Wirkung (im Rahmen der Krebstherapie ausgenützt), Mundtrockenheit, Heiserkeit, Husten. Analgesie, Anxiolyse, Apathie, Wohlbefinden, Konzentrationsunfähigkeit, gestörtes Zeit- und Raumempfinden, Intensivierung von akustischen und optischen Wahrnehmungen, nach hohen Dosen zentrale Erregung, rasche Toleranzentwick- lung chronisch: amotivationales Syndrom

Therapie der Drogenabhängigkeit: unbefriedigend, Rückfallsquote: 50 % innerhalb eines Jahres Ziel: dauerhafte Abstinenz "warmer" Entzug (medikamentös gestützt) "kalter" Entzug (ohne Medikamente)