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14. Vorlesung Simulation und Integration Pathway Prediction Pathways: Krankheiten und Medikamente Vorlesung WS 06/07Modellierung & SimulationÜberblick.

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1 14. Vorlesung Simulation und Integration Pathway Prediction Pathways: Krankheiten und Medikamente Vorlesung WS 06/07Modellierung & SimulationÜberblick

2 Diskrete Simulatoren Expertensystem / Brutlag Replikation und Reparatursystem von E. Coli als Expertensystem. Regelbasiertes System! METABOLIKA Regelsystem – Metabolische Regeln! METANET / Michal Kohen Graphentheorie! Vorlesung Modellierung & Simulation8. Informationssysteme

3 Informationsfluss in einem Expertensystem: Benutzer Dialogkomponente Erklärungskomponente Inferenzalgorithmus, Kontrollstrategie Wissensaquisition Wissenspflege Dynamisches Basismodell Externe Wissensbasis WissensingenieurExperte

4 Expertensystem Brutlag System – „erste“ KI-Anwendungen in der Molekularen Biologie. Arbeitsbereich: Replikation und Reparatur bei E. Coli Idee:Das Wissen der Arbeitsgruppe a) systematisch zusammentragen, b) durch Wissen aus der Literatur anreichern und c) durch Regeln formal erfassen. Vorlesung Modellierung & Simulation8. Informationssysteme

5 Expertensystem Brutlag System – „erste“ KI-Anwendungen in der Molekularen Biologie. Parameter:pH-Wert, Konzentrationen, Temperatur,... Regeln (If-then-else) operieren dann in diesen Wertebereichen. Brutlag, Galper, Millis: Knowledge based simulation of DNA-metabolism: prediction of enzyme action, CABIOS, 7, (1991). Vorlesung Modellierung & Simulation8. Informationssysteme

6 Die Simulation erlaubt die Aussage, ob - das Enzym eine Aktion vollzieht - und welche Pathways aktiviert werden? KI-Methoden: Das Produktionssystem besteht aus - einer Menge von Regeln, - einem Arbeitsspeicher und - einer Kontrollstrategie. Jede Regel ist durch eine IF-THEN-Form beschrieben. Vorlesung Modellierung & Simulation8. Informationssysteme

7 Repräsentation des Wissens: FRAMES Kontrollstrategie: Nächste anzuwendende Regel. Literatur:Breitensuche, Tiefensuche, etc. Biologie = dynamisches Wissen, somit - Komponente der Wissensrepräsentation / Schnittstelle - Konsistenz der Wissensbasis sichern. Benutzerschnittstelle – Idee: Sprache der Biochemiker (anlehnen). Die Erklärungskomponente wurde integriert. Vorlesung Modellierung & Simulation8. Informationssysteme

8 Der Brutlags Simulator unterstützt zwei verschiedene Modi: a)Vorhersage Der Benutzer gibt Fakten bezüglich eines experimentellen Systems ein. Das System wird eventuell weitere Fakten hinzufügen und Ergebnisse deduktiv erarbeiten. b)Ableitungen Ausgehend von einem Startzustand werden alle möglichen Pathways berechnet. Vorlesung Modellierung & Simulation8. Informationssysteme

9 Genotype Metabolic Pathways Phenotype Drugs Synthesis Regulation Influence Effect Food

10 Key enzymes in regulation of urea cycle in cells. CPS1: Carbamyl phosphate synthetase, EC ; OTC: Ornithine transcarbamylase, EC ; ASS: Argininosuccinate synthetase, EC ; ASL: Argininosuccinate lyase, EC ; ARG: Arginase, EC : Geburten ! Urea Cycle Systems Analysis

11 Ramedis : Rare Metabolic Diseases Database Web-basierte Datenbank und Publikationswerkzeug für seltene Stoffwechselerkrankungen - Eingebettet in das Deutsche Humangenomprojekt (DHGP). - Weltweite Sammlung seltener Stoffwechselerkrankungen. - Speicherung einzelner Fälle in standardisierter Struktur. - Zugriff über

12 Oracle-DBS Datenauswertung (Web-Browser) Dateneingabe (Java-Anwendung) Ramedis - Komponenten

13 CBR-Zyklus Dieser lässt sich abstrakt wie folgt beschreiben: 1.RETRIEVE: Finden des ähnlichsten Falles. 2.REUSE: Wiederverwenden der Information und des Wissens aus diesem Fall, um das Problem zu lösen. 3.RIVISE: Überprüfen und Überarbeiten der vorgeschlagenen Lösung. 4. RETAIN: Aufbewahren der Teile dieser Erfahrung, die wahrscheinlich für das Lösen späterer Probleme nützlich sein werden. Vorlesung Modellierung & Simulation8. Informationssysteme

14 Fallbasis Neuer Fall RETRIEVE Selektierter Fall REUSE Gelöster Fall REVISE Geprüfter Fall RETAIN Gelernter Fall Vorlesung Modellierung & Simulation8. Informationssysteme

15 Fall: Problembeschreibung Symptome mit Ausprägung und Laborwerte Problemlösung Diagnose oder Differentialdiagnose Zusatz Infos: Arzt und Krankengeschichte Vorlesung Modellierung & Simulation8. Informationssysteme

16 Suchanfrage: Ähnlichsten Fall ermitteln Eingabe (WEB Maske): Geschlecht, Symptome (5) und Laborwerte (5) sowie ethnische Herkunft Case Retrieval (Vorauswahl notwendig) Ramedis – Vorauswahl – partielle Gleichheit: Wenn nur ein Symptom oder ein Laborwert übereinstimmt, dann Aufnahme in die Vorauswahl vornehmen. Case Based Reasoning Vorlesung Modellierung & Simulation8. Informationssysteme

17 Neuer FallÄhnliche Fälle Fallbasiertes Suchen

18 Urea Cycle Systems Analysis Drawn by Ralf Kaurt

19 E p1p2 t1 SP ??? XML Format für metabolische Netzwerke. Ermöglicht den Datenaustausch zwischen Datenbanken, Simulatoren und Petri- Netzen. Realisierung: SBML (BioSpice, DBsolve, Gepasi, Jarnac, Ecell, StochSim, VirtualCell) PNML (CPN, RENEW, PNK2…) S===>P p3 E k·Sk·S k·Sk·S

20 In Silico Prediction of Metabolic Pathways

21 XMLs XSLT Other appl.literaturesCellMLWWW... Remote database layer Client layer XMLs Petri Net Modeling & SimulationOther bio-simulatorsOther purposes BioPNML MARG Bench XSLT

22 Urea Cycle Systems Analysis

23 PathAligner – um diese Probleme zu lösen. Problems 1.Gegeben sei ein rudimentärer Pathway (Gene, Sequenzen, Enzyme and Metabolite). Wie können wir vollständige metabolische Netzwerke vorhersagen? 2.Gegeben seien zwei oder mehr metabolische Neztwerke. Wie können wir die Ähnlichkeit (Homologie) berechnen? Vorlesung Modellierung & SimulationPathway Prediction PATHWAY PREDICTION

24 Petri net parser Petri net editor Petri net processor NAE/ODE’s solver Bifurcation analyzer Other functions Xml/BioPNML Hierarchical solver Other bio-simulators Petri net modeling & simulation Other applications Reaction Database Wet-Lab Data Proteome Database Genome Database Data modification Dynamic graph Simulation result Datafile storage... verification Disease Database Chem./Drug Database Internet Information Retrieval System Client

25 //apogonidae.techfak.uni-bielefeld.de/mchen/pathaligner/

26 Bi elefelder Bi oinformatic Serv er

27 Bi elefelder Bi oinformatic Serv er

28 Bi elefelder Bi oinformatic Serv er

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30 Alignment Betrachten wir eine Folge von Buchstaben: METBOLIWAY und TABOLIXYZ. Ein gutes Alginment könnte sein: MET-BOLIWAY | | || | TABOLI-XYZ Unser Ansatz: successive enzymatic reactions alignment Vorlesung Modellierung & SimulationPathway Prediction

31 Horowitz, 1945: Retrograde evolution, Sequential “disappearance” of key intermediary metabolites induces the recruitment of similar available substrates via new enzymes. Jensen, 1976: Substrate ambiguity, Enzyme recruitment from a pool of ancestral enzymes with basic functions and substrate ambiguity. Ordered regulated pathways envolved from these ancestral enzymes by gene duplication, followed by increased specialisation. Huynen, Dandekar and Bork (1999) –Citric acid cycle –Trends in Microbiology (1999) Dandekar, Schuster, Snel, Huynen and Bork (1999) –Glycolysis –Biochemical Journal (1999) Cordwell –Glycolysis, pentose phosphate pathway, tricarboxylic acid cycle –Archives in Microbiology (1999) Y. Tohsato et al. (2000) proposed a multiple (local) alignment algorithm utilizing information content that is extended to symbols having a hierarchical structure. Forst, C.V. (2001) combined sequence information of involved genes with information of corresponding network. Vorlesung Modellierung & SimulationPathway Prediction

32 Definition Sei  eine endliche Menge von EC Nummern.  * ist ein pathway (e 1 e 2..e n ) Länge von E is |E|. Empty string (EC Nummer) ist . Vorlesung Modellierung & SimulationPathway Prediction

33 Alignment Seien P 1 =p 1 p 2 …p m und P 2 =p 1 ’p 2 ’…p n ’ beliebige metabolic pathways. Ein Alignment von P 1 und P 2 ist eine Sequenz (  1  1,…,  h  h ) von Edit-Operationen, so dass P 1 ’=  1,…,  h und P 2 ’ =  1,…,  h.

34 Edit-Operation Die Edit-Operation ist ein geordnetes Paar ( ,  )  (   {  })  (   {  })\{( ,  )} Eine Edit-Operation ( ,  ) wird geschrieben als . Es gibt drei verschiedene Edit-Operationen:  deletion von   insertion von   replacement von  durch  Bemerkung:  ist nicht möglich.

35 Notation Das Alignment A = (  , ,  ,  ) der Pathways e e e und e e e kann wie folgt geschrieben werden: Vorlesung Modellierung & SimulationPathway Prediction

36 Similarity function   weist jeder Edit-Operation eine positive reelle Zahl zu.  ( ,  ) und  ( ,  ) der Edit-Operation ( ,  ) und ( ,  ) ist 0. Für alle edit operations ( ,  ) mit , , say,  = d 1.d 2.d 3.d 4 und  =d 1 ’.d 2 ’.d 3 ’.d 4 ’,  ( ,  ) : 0, if (d 1  d 1 ’); 0.25, if (d 1 =d 1 ’ and d 2  d 2 ’); 0.5, if (d 1 =d 1 ’ and d 2 =d 2 ’ and d 3  d 3 ’); 0.75, if (d 1 =d 1 ’ and d 2 =d 2 ’ and d 3 = d 3 ’ and d 4  d 4 ’); 1, if (d 1 =d 1 ’ and d 2 =d 2 ’ and d 3 = d 3 ’ and d 4 = d 4 ’ i.e.  =  ).  ( ,  )= Vorlesung Modellierung & SimulationPathway Prediction

37 Similarity  (A) von A=(  1  1,…,  h  h ) ist die Summe aller Werte der beteiligten Edit-Operationen:  (E 1,E 2 )=1/4( )=0.625

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