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Charakterisierung von Lyophilisaten Wahlpflichtfach SS07 Xenia Riegger Betreuer: Stefan Schneid.

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Präsentation zum Thema: "Charakterisierung von Lyophilisaten Wahlpflichtfach SS07 Xenia Riegger Betreuer: Stefan Schneid."—  Präsentation transkript:

1 Charakterisierung von Lyophilisaten Wahlpflichtfach SS07 Xenia Riegger Betreuer: Stefan Schneid

2 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Übersicht Herstellung von Lyophilisaten: Herstellung verschiedener Mannitolformulierungen Gefriertrocknung Analytik: Restwassergehalt mittels Karl Fischer Röntgendiffraktometrie (XRPD) Differential Scanning Calorimetry (DSC)

3 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Hintergrund des Themas Variabilität von Mannitol Problem für Produktion Untersuchung gebräuchlicher Hilfsstoffe Einfluss auf physikalischen Zustand von Mannitol

4 Herstellung von Lyophilisaten Herstellung verschiedener Mannitol- formulierungen Gefriertrocknung

5 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Hilfsstoffe Mannitol Füllstoff: kristallin, nicht stabilisierend Saccharose amorph, stabilisierend Trehalose amorph, stabilisierend Polysorbat Tensid: zur Benetzung des Wirkstoffes, zur Stabilisierung von Proteinen Citronensäure pH-Einstellung

6 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Mannitol sechswertiger Zuckeralkohol Schmelzpunkt °C Polymorphie: Alpha, Beta, Delta, Hydrat Verwendung: Füllmittel, Zuckeraustauschstoff, Trockenbindemittel in üblicher Konzentration eingesetzt (dreifache Menge der Summe der anderen gelösten Stoffe)

7 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Formulierungen Formulierung Mannitol (%) Saccharose (%)0.51 Trehalose (%)0.5 Polysorbat (%) Citronensäure (pH)454541%5% Natriumchlorid (%)4

8 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Gefriertrocknung Phasen: 1. Einfrieren Abkühlen bis zur vollständigen Verfestigung der Lösung 2. Primärtrocknung Entfernung des Eises durch Sublimation 3. Sekundärtrocknung Entfernung von stärker gebundenem Wasser bei erhöhter Temperatur 109 Vials mit je 3ml 11 Thermoelemente Dauer: 39h 24min

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10 Analytik Restwassergehalt mittels Karl Fischer Röntgendiffraktometrie (XRPD) Differential Scanning Calorimetry (DSC)

11 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Karl Fischer Bestimmung des Restwassergehalts je ein Center Vial aller Formulierungen

12 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Karl Fischer - Ergebnisse Restwasser des reinen Mannitol: 0.2% je höher amorpher Anteil, desto größer Wassergehalt höchster Wassergehalt: 2.4% Formulierung 3: Mannitol 4% + Saccharose 1% Niedrigster Wassergehalt: 0.03% Formulierung 5: Mannitol 4.95% + Polysorbat 0.05% Formulierungen mit Mannitol Hydrat: >1% Formulierungen ohne Mannitol Hydrat: <1%

13 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Röntgendiffraktometrie - allgemein XRPD = X-Ray Powder Diffractometry zur Strukturaufklärung in der Kristallographie Messung der Beugungseigenschaften von Feststoffen: Beugung verursacht durch Kristallgitter Abstände zwischen den Kristallebenen führen zu bestimmten Beugungsmustern

14 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Röntgendiffraktometer

15 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Röntgendiffraktometrie - Methode Methode: = 0.5° bis 40° 0.02° pro Sekunde je 1 Center- und 1 Edge-Vial aller Formulierungen Reinsubstanzen: Mannitol, Natriumchlorid und Citronensäure Untersuchung auf Kristallinität und Mannitol- Modifikation

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20 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Röntgendiffraktometrie - Ergebnisse Mannitol Ausgangssubstanz: v.a. Delta gefriergetrocknete Formulierungen mit Saccharose, Trehalose oder Polysorbat: v.a. Delta Kristallisation zu Delta durch Hilfsstoffe erleichtert gefriergetrocknete Formulierungen ohne Zusätze (höchstens Citronensäure) : v.a. Beta während Gefriertrocknung findet Kristallisation zu Beta statt

21 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Röntgendiffraktometrie - Ergebnisse Formulierungen mit Citronensäure: keine charakteristischen Übereinstimmungen mit der Referenz Citronensäure ist während Gefriertrocknung amorph geblieben oder nur in sehr geringen Mengen kristallisiert; evtl. Menge zu gering zur Detektion Mannitol Hydrat nur in Formulierungen mit Saccharose

22 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Röntgendiffraktometrie - Ergebnisse alle Formulierungen besaßen einen ziemlich hohen kristallinen Anteil Formulierungen Mannitol + Saccharose oder Mannitol + Trehalose waren recht amorph Center- und Edge-Vials einer Formulierung zeigten kaum Unterschiede wenig Heterogenität im Prozess, Ergebnisse der verschiedenen Formulierungen vergleichbar

23 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 DSC - allgemein Differential Scanning Calorimetry Thermoanalytisches Verfahren zur Beobachtung endothermer und exothermer Phasentransformationen Probentiegel und leerer Referenztiegel Messung der Wärmestromdifferenzen beim Durchlaufen eines Temperaturprofils

24 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 DSC - Phasentransformationen Beispiele: Endotherm: Schmelzpunkt, Glasübergang Exotherm: Kristallisation

25 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 DSC - Methoden Methode 1: je 1 Center- und 1 Edge-Vial aller Formulierungen Starttemperatur 25°C Abkühlen auf 0°C mit 10°C/Min 2 Min auf 0°C halten Erwärmen auf 180°C mit 10°C/Min Methode 2/3: zusätzlich, nur für komplexere Formulierungen Starttemperatur 25°C Erwärmen auf 40/50°C mit 10°C/Min 2 Min auf 40/50°C halten Erwärmen auf 180°C mit 2.5°C/Min

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28 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 DSC - Ergebnisse Mannitol-Schmelzpunkte (nach Burger et al.): Alpha 166°C Beta 166.5°C Delta °C endothermer Peak zwischen 130 und 140°C: nur wenn Delta vorhanden ist meist Saccharose oder Trehalose enthalten evtl. durch Schmelzen des Hydrats darauf folgend Umkristallisation zu Alpha oder Beta

29 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 DSC - Ergebnisse Schmelzpunkterniedrigung bei Formulierungen mit Alpha und Beta Modifikation : nur wenn Saccharose enthalten ist aber nicht in allen Formulierungen mit Saccharose Bildung eines Eutektikums mit Saccharose, die während der Messung kristallisiert Diverse Kristallisationen und Glasübergänge Überlagerung von Kristallisationen und Glasübergängen durch unterschiedliche Bestandteile keine sichere Zuordnung möglich würde modulierte Messungen erfordern

30 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Fazit gefriergetrocknete Mannitolformulierungen werden beeinflusst in: Kristallstruktur Restwassergehalt Schmelzverhalten Hilfsstoffe, die die Eigenschaften von Mannitol wesentlich verändern: Saccharose Trehalose

31 Vielen Dank für die Aufmerksamkeit! Besonderer Dank gilt meinem Betreuer Stefan Schneid!

32 Xenia Riegger, Charakterisierung von Lyophilisaten, Wahlpflichtfach SS07 Quellen Yu, Milton, Groleau, Mishra, Vansickle: Existence of a Mannitol Hydrate during Freeze-Drying and Practical Implications Liao, Krishnamurthy, Suryanarayanan: Influence of Processing Conditions on the Physical State of Mannitol – Implications in Freeze-Drying Pikal: Freeze Drying Liu: Physikal Characterization of Pharmaceutical Formulations in Frozen and Freeze-Dried Solid States: Techniques and Applications in Freeze- Drying Development Burger, Henck, Hetz, Rollinger, Weissnicht, Stöttner: Energy/Temperature Diagram and Compression Behavior of the Polymers of D-Mannitol Bauer, Frömming, Führer: Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie meyweb.physik.uni-giessen.de www3.sckcen.be


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