Akustische CR-Neuromodulation und Tinnitus Peter Tass Institut für Neurowissenschaften und Medizin – Neuromodulation, Forschungszentrum Jülich & Forschungsschwerpunkt.

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1 Akustische CR-Neuromodulation und Tinnitus Peter Tass Institut für Neurowissenschaften und Medizin – Neuromodulation, Forschungszentrum Jülich & Forschungsschwerpunkt Neuromodulation, Klinikum der Universität zu Köln Universität zu Köln

2 Agenda Desynchronisierung durch Coordinated Reset (CR)-Neuromodulation
Akustische CR-Neuromodulation für die Behandlung des chronischen Tinnitus

3 Verlernen pathologisch neuronaler Synchronität durch desynchronisierende Coordinated Reset (CR)-Neuromodulation Coordinated Reset (CR) – Innovation aus der Neurostimulation Abgeleitet aus der Entwicklung von Hirnschrittmachern Neuer therapeutischer Ansatz zur Behandlung von Erkrankungen des Gehirns mit pathologisch synchroner Überaktivität Parkinson (elektrische CR-Neuromodulation) Tinnitus (akustische CR-Neuromodulation)

4 Modell-gestützte Entwicklung des Coordinated Reset Ziele der Forschungsarbeit
Pathologischen Synchronisationsprozessen durch Desynchronisation gezielt entgegen zu wirken Tass: Phase Resetting in Medicine and Biology. Springer 1999 Verlernen pathologischer Konnektivität – lang anhaltende therapeutische Effekte Tass & Majtanik, Biol. Cybern. 2006; Tass & Hauptmann, Nonl. Phen. Compl. Sys. 2006; Hauptmann & Tass, Biosystems 2007; Tass & Hauptmann, Int. J. Psychophysiol. 2007; Maistrenko et al., Phys. Rev. E, 2007; Hauptmann & Tass, J. Neural. Eng. 2009; Tass & Hauptmann, Rest. Neurol. Neurosci. 2009 Mathematische Modelle betroffener Hirnareale Statistische Physik & nichtlineare Dynamik Selbstorganisation & Plastizität Stimulation mit Feedback (mit / ohne Zeitverzögerung) Popovych et al. Phys. Rev. Lett 2005; Hauptmann et al. Phys. Rev. E 2007; Pyragas et al. Europhys. Lett. 2007; Omelchenko et al. Phys. Rev. Lett. 2000; Popovych und Tass, Phys.Rev. E 2010 Coordinated Reset (CR) Neuromodulation Tass: Biol. Cybern. 2003; Phys. Rev. E 2003; Prog. Theor. Phys. Supp. 2003

5 Coordinated Reset (CR)-Hirnschrittmacher Schematische Übersicht
Quelle: Tass, Biol. Cybern (2003); Phys. Rev. E 2003; Prog. Theor. Phys. (2003) Synchroner Nervenzellverband Neuronale Aktivität wird durch gezielte Impulse moduliert (nicht unterdrückt) Ermöglicht therapeutische Langzeiteffekte Aufspaltung in Untergruppen Vollständige Desynchronisation

6 Massive Veränderung/Unter-drückung der neuronalen Aktivität
HF-Stimulation (Inhibition) vs. CR-Neuromodulation Grundlegende Unterschiede Massive Veränderung/Unter-drückung der neuronalen Aktivität Neuronale Aktivität Synchronisation Mittlere synaptische Stärke HF-Stimulation an HF aus Standard HF-Stimulation Coordinated Reset an CR aus CR -Neuromodulation Aktive Neuronen Quelle: Tass & Majtanik, Biol. Cybern (2006)

7 Agenda Desynchronisierung durch Coordinated Reset (CR)-Neuromodulation
Akustische CR-Neuromodulation für die Behandlung des chronischen Tinnitus

8 Elektrophysiologie des Tinnitus Kortikale Reorganisation und krankhafte Synchronisation
Kortikale (map) Reorganisation Robertson & Irvine, J Comp Neurol 1989; Mühlnickel et al, PNAS 1998 ? Pathologische Synchronisation Norena & Eggermont, Hear. Res. 2003; Llinás et al., PNAS 1999; Weisz et al., PLoS Med. 2005

9 Elektrophysiologie des Tinnitus Kortikale Reorganisation und krankhafte Synchronisation
Kortikale Reorganisation ist ein langsamer Prozess (z.B. , Tage oder Wochen) (Robertson & Irvine, J Comp Neurol 1989 (guinea pig)) Kortikale Reorganisation korrelierte zwar in einer Studie mit der Tinnitus Lautheit, allerdings wurden von dieser Studie Patienten mit audiometrisch-nachweisbarem Hörverlust ausgeschlossen --> keine repräsentativen, typischen Tinnitus-Patienten (Mühlnickel et al, PNAS 1998 (human)) Kortikale Reorganisation korreliert nicht eindeutig mit Tinnitus-Lautheit (Weisz et al, Brain 2005 (human)) Kortikale (map) Reorganisation Robertson & Irvine, J Comp Neurol 1989; Mühlnickel et al, PNAS 1998 ? Pathologische Synchronisation Norena & Eggermont, Hear. Res. 2003; ; Llinás et al., PNAS 1999; Weisz et al., PLoS Med. 2005

10 Elektrophysiologie des Tinnitus Kortikale Reorganisation und krankhafte Synchronisation
Pathologische Synchronisation Neuronale Synchronisation entsteht sofort /innerhalb weniger Stunden nach akustischem Trauma in der Katze (Norena & Eggermont, Hear. Res ) und in Patienten mit akutem Tinnitus (Ortmann et al., EJN 2011 (human)) Erhöhte synchrone Delta + reduzierte Alpha-Aktivität in temporalen Arealen korreliert mit Tinnitus-Belastung bei chronischem Tinnitus (Weisz et al., PLoS Medicine 2005 (human)) (Problem: normal-hörende Kontrollgruppe: EEG-Muster könnten auf fehlenden sensorischen Input zurückgeführt werden (high-frequency hearing loss); ähnliche EEG Muster während slow-wave sleep (Benoit et al. Clin. Neurophysiol. 2000)) Akute Tinnitusreduktion durch Unterdrückung von synchroner Delta- und Anregung der Alphaband-Aktivität mittels Neurofeedback (EEG) (Dohrmann et al., RNN 2007 (human)) Während „residualer Inhibition“ signifikant erniedrigte synchrone Deltaband-Aktivität in temporalen Arealen (MEG) (Kahlbrock & Weisz, BMC Biol (human)) Direkte kortikale Ableitung der Hörrinde: erhöhte synchrone (langsame) Aktivität korreliert zur Tinnituslautheit (deRidder et al., J. Neurosurg (human)) Mit akustischer CR-Neuromodulation spezifisch der pathologischen neuronalen Synchronisation und Konnektivität entgegenwirken Kortikale (map) Reorganisation Robertson & Irvine, J Comp Neurol 1989; Mühlnickel et al, PNAS 1998 ? Pathologische Synchronisation Norena & Eggermont, Hear. Res. 2003; Llinás et al., PNAS 1999; Weisz et al., PLoS Med. 2005

11 Einfluss nicht-auditorischer Regionen auf Tinnitus Aktuelle Erkenntnisse
Limbische und paralimbische Strukturen im Bereich der Area subcallosa: Inhibition des Tinnitussignals auf thalamischer Ebene  Tinnituswahrnehmung durch Reduktion dieser Inhibition Rauschecker, Leaver & Mühlau: Neuron (2010) Tinnitusbelastung mit einer erhöhten Aktivität in der Amygdala, dem Zingulum und dem Parahippocampus assoziiert S. Vanneste et al., NeuroImage (2010) Signifikante Korrelation zwischen „inflow“ in die aud. Kortices von z.B. präfrontalem Kortex / posteriorem Zingulum und subjektiver Tinnituswahrnehmung W. Schlee et al., BMC Biology (2009) Interaktionen zwischen auditorischen und limbischen Regionen scheinen entscheidend für die Entstehung des chronischen Tinnitus Leaver et al., Neuron (2011)

12 Akustische CR-Neuromodulation wirkt spezifisch der Tinnitus-assoziierten pathologischen Synchronisation entgegen Pathologische Synchronisation im auditorischen Kortex Quelle: Eggermont, Auris Nasus Larynx 2003, Seki & Eggermont, Hearing Research 2003 , Weisz et al., PLOS Med 2005, Weisz et al., J. Neurosci. 2007

13 Akustische CR-Neuromodulation wirkt spezifisch der Tinnitus-assoziierten pathologischen Synchronisation entgegen Pathologische Synchronisation im auditorischen Kortex Quelle: Eggermont, Auris Nasus Larynx 2003, Seki & Eggermont, Hearing Research 2003 , Weisz et al., PLOS Med 2005, Weisz et al., J. Neurosci. 2007

14 Akustische CR-Neuromodulation wirkt spezifisch der Tinnitus-assoziierten pathologischen Synchronisation entgegen Akustisches CR-Stimulationssignal Amplitude Nicht-invasive akustische Coordinated Reset Stimulation Zeit (sec) Pathologische Synchronisation im auditorischen Kortex Quelle: Eggermont, Auris Nasus Larynx 2003, Seki & Eggermont, Hearing Research 2003 , Weisz et al., PLOS Med 2005, Weisz et al., J. Neurosci. 2007

15 Akustische CR-Neuromodulation wirkt spezifisch der Tinnitus-assoziierten pathologischen Synchronisation entgegen 3 Zyklen ON Stimulation, 2 Zyklen OFF Stimulation OFF Zyklen optimieren gemäß Berechnungsstudien den desynchronisierenden Effekt Quelle: Tass, Biol. Cybern. 2003; Hauptmann & Tass, J. Neural Eng. 2009; Lysyansky et al., J. Neural Eng. 2011

16 40 Wochen (+24 wk), n = 58 (freiwillige Nachbehandlung)
Daten: RESET-Studie Überblick Studiendesign Randomisiert n = 63 (chronisch, tonal, subjektiv) 1 drop-out nach 8 Wochen 12 Wochen, n = 63 (verblindet) Stimulationsgruppe 1 4 Töne / 4-6 Std. / Tag, n = 22 Stimulationsgruppe Töne / 4-6 Std. / Tag n = 11 Stimulationsgruppe 3 4 Töne / 4-6 Std. / Tag, EEG kontrolliert n = 12 Stimulationsgruppe 4 4 Töne / 1 Std. / Tag, n = 12 Placebo n = 5 4 Wochen, n = 62 (verblindet) Keine Stimulation Keine Stimulation Keine Stimulation Keine Stimulation Keine Stimulation 40 Wochen (+24 wk), n = 58 (freiwillige Nachbehandlung) 6 drop-outs Alle Patienten wurden mit Stimulationsmuster 1 behandelt: 4 Töne / 4-6 Std. / Tag* * Nach Bedarf haben einige Patienten auch nur 1-4 Std. / Tag stimuliert Quelle: Tass et al., submitted,

17 Verbesserung in Prozent
Veränderung der Tinnitus-Lautheit und Belastung nach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation Rückgang der wahrgenommenen Lautheit und Belastung in der VAS# in Prozent nach 12-wöchiger Behandlung relativ zum Ausgangswert ohne bzw. mit Applikation akuter CR-Stimulationssignale Lautheit Belastung Verbesserung in Prozent Mit akuter CR-Stimulation Ohne akute CR-Stimulation * CR- Stimulationsgruppe 1, n = 22 30,7 52,6 Baseline TQ: G1 = 42, G3 = 37, G5 = 33 27,1 49,2 # VAS – Visuelle Analogskala * Signifikant vs. Ausgangswert zu Therapiebeginn, p < 0,05 Quelle: Tass et al., submitted

18 Signifikante Veränderung der Hirnstromaktivität nach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation
3D mapping der Behandlungs-induzierten Veränderungen der oszillatorischen Aktivität im EEG (Baseline vs. 12 Wochen, off-stimulation) Um das Signal-Rauschverhältnis zu optimieren, wurden Patienten mit bilateralem Tinnitus gemäß des reliable-change-index (RCI) (Jacobson & Truax 1991) in Bezug auf Verbesserungen im TF selektiert (n = 12) sLORETA Analyse (Pascual-Marqui 1999; Pascual-Marqui et al. 1994) begrenzt auf kortikalen gray matter gemäß des digitalisierten Probability Atlas (Brain Imaging Center, Montreal Neurological Institute) mit einer rämlichen Auflsöung von 5 mm (6239 voxels). Statistische Analyse der sLORETA Mappen gemäß des “statistical non-parametric mapping” (SnPM) (Nichols and Holmes, 2002) Delta 1-4 Hz Theta 4-8 Hz Alpha Hz Beta 12-30 Hz Gamma low 30-48 Hz Gamma high 52-90Hz blau = signifikante Abnahme, p < 0.05 rot = signifikante Zunahme, p < 0.05 Quelle: Tass et al., submitted, I. Adamchic et al. , TRI Conference 2011, Buffalo/USA

19 Auswirkungen der Akustischen CR-Neuromodulation auf die Interaktion im Netzwerk Tinnitus-relevanter Hirnareale Analyse der effektiven Konnektivitäten in verschiedenen Frequenzbändern nach 12-wöchiger CR- Behandlung in Patienten mit bilateralem Tinnitus und Verbesserungen im TF (Goebel & Hiller) (gemäß RCI, Jacobson & Truax 1991) Signifikante Reduktion der Interaktionsstärke* Signifikante Erhöhung der Interaktionsstärke* Gamma band (45 − 60 Hz) Alpha band (8 − 13 Hz) Delta band (1 − 3 Hz) Konnektivitäts-Matrizen Oberflächen-EEG wurde mittels „source montage model“ (BESA) in allen gemäß Literatur bekannten Tinnitus-assoziierten Hirnarealen in Hirnströme (brain source activity) transformiert Analyse der funktionellen Konnektivität: empirical mode decomposition + partial directed coherence (Silchenko et al., J. Neurosci. Meth. 2010)  Konnektivitätsmatrix Statistische Gruppenanalyse (ANOVA) A1L primary auditory cortex, left A1R primary auditory cortex, right A2L secondary auditory cortex, left A2R secondary auditory cortex, right AC anterior cingulum PC posterior cingulum OFR orbito-frontal cortex, right OFL orbito-frontal cortex, left DPFL dorsolateral-prefrontal cortex, left DPFR dorsolateral-prefrontal cortex, right PACL parietal cortex, left PACR parietal cortex, right * Signifikant vs. Ausgangswert p < 0, EEG-Messungen erfolgten jeweils ohne akute CR-Stimulation Quelle: A. Silchenko et al. , TRI Conference 2011, Buffalo/USA

20 Auswirkungen der Akustischen CR-Neuromodulation auf die Interaktion im Netzwerk Tinnitus-relevanter Hirnareale Analyse der effektiven Konnektivitäten in verschiedenen Frequenzbändern nach 12-wöchiger CR- Behandlung in Patienten mit bilateralem Tinnitus und Verbesserungen im TF (Goebel & Hiller) (gemäß RCI, Jacobson & Truax 1991) Signifikante Reduktion der Interaktionsstärke* Signifikante Erhöhung der Interaktionsstärke* Gamma band (45 − 60 Hz) Alpha band (8 − 13 Hz) Delta band (1 − 3 Hz) Dynamic causal modelling (Moran et al. Neuroimage 2009): Reduktion der bi- direktionalen, exzita- torischen Interaktion zwischen A1 und dem posterioren Zingulum im Delta- und Gammaband Zunahme einer bi- direktionalen, inhibi- torischen Verbindung zwischen A1 und dem DPFC im Alphaband A1L primary auditory cortex, left A1R primary auditory cortex, right A2L secondary auditory cortex, left A2R secondary auditory cortex, right AC anterior cingulum PC posterior cingulum OFR orbito-frontal cortex, right OFL orbito-frontal cortex, left DPFL dorsolateral-prefrontal cortex, left DPFR dorsolateral-prefrontal cortex, right PACL parietal cortex, left PACR parietal cortex, right * Signifikant vs. Ausgangswert p < 0, EEG-Messungen erfolgten jeweils ohne akute CR-Stimulation Quelle: A. Silchenko et al. , TRI Conference 2011, Buffalo/USA

21 Akustische CR-Neuromodulation bei chron. Tinnitus Zusammenfassung
Signifikante Abnahme der vom Patienten wahrgenommenen Tinnitus-Lautheit und Belastung durch den Tinnitus (VAS) Nach 3 Monaten: 73 % der Patienten um mind. einen TF-Schweregrad (gemäß Tinnitusfragebogen nach Goebel & Hiller, max. 84 Pkt.) verbessert Nach 9 aktiver CR-Behandlung Monaten: 75 % der Patienten entweder “Winner” (Abnahme um mind. 15 Pkt. im TF) oder “Responder” (Abnahme von 6-14 Pkt. im TF) Signifikante elektrophysiologische Veränderungen: anhaltende Desynchronisation im Delta-, Theta- und Gammaband mit gleichzeitiger Wiederzunahme der reduzierten Alphabandstärke Signifikante Veränderungen der Interaktionen zwischen auditorischen und nicht-auditorischen Hirnregionen: z.B. Reduktion der bi-direktionalen, exzitatorischen Interaktion zwischen A1 und dem posterioren Zingulum im Delta- und Gammaband

22 Ausblick EEG-Kalibration der CR-Töne in Patienten mit tonalem und nicht-tonalen Tinnitus (Studienstart Anfang 2012)

23 Danksagung Institute for Neuroscience and Medicine – Neuromodulation, Research Center Juelich: C. Hauptmann, I. Adamchic, A. Silchenko, O. Popovych, S. Al-Qadhi, J.Buhlmann, J. Coenen, M. Ebert, B. Lysyansky, N. Pawelcyzk Reset study group: T.v.Stackelberg , H. Hermes, W. Schütz, J. Alberty

24 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!
Universität zu Köln

25 Treatment groups: Stimulation group 1: CR stimulation for 4-6 hs/day, 4 tones/cycle Stimulation group 2: noisy CR stimulation for 4-6 hs/day, 4 tones randomly selected out of 12 narrowly spaced tones/cycle Stimulation group 3: CR stimulation for 4-6 hs/day, 4 tones/cycle with a repetition rate adapted to the EEG measurement Stimulation group 4: CR stimulation for 1 h/day, 4 tones/cycle Stimulation group 5: stimulation with 4 placebo-tones/cycle 77 % ft 140 % ft 300 Hz 600 Hz

26 Signifikante Veränderung der Hirnstromaktivität nach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation
Abnahme der pathologisch erhöhten Aktivität im Delta-Band und Zunahme des pathologisch reduzierten Alpha-Rhythmus nach 12-wöchiger CR-Therapie Keine signifikanten EEG-Änderungen in der Kontrollgruppe CR- Stimulationsgruppe 1 (n = 22) Placebo (n = 5) Ausgangswert Relative band power Relative band power Nach 12 Wochen Behandlung * * * Signifikant vs. Ausgangswert p < 0, EEG-Messungen erfolgten jeweils ohne akute CR-Stimulation Quelle: Tass et al., submitted

27 Veränderung der Tinnitus-Lautheit und Belastung nach 12-wöchiger Akustischer CR-Neuromodulation und wash-out Total VAS score (in Punkten) Lautheit Stimulationsgruppe 1 (n = 22) Belastung Stimulationsgruppe 1 (n = 22) Ohne akute CR-Stimulation Mit akuter CR-Stimulation Startwert = vor Behandlung / ohne CR-Stimulation Nach wash-out: moderate Zunahme VAS, aber immer noch signifikant unter Baseline Nach wash-out: moderate Zunahme VAS, aber immer noch signifikant unter Baseline „Anhaltender CR-Effekt“ „Anhaltender CR-Effekt“ Akuteffekt nach „Anschalten“ ** ** ** ** Akuteffekt nach „Anschalten“ „Akuter CR-Effekt“ „Akuter CR-Effekt“ ** ** ** ** Behandlungspause Behandlungspause Signifikant vs. Ausgangswert p* < 0,05, p** < 0,01 Quelle: Tass et al., submitted

28 Reduction in VAS loudness and annoyance after 4, 12 and 16 weeks (4-week wash-out)
Total VAS score (in points) CR 4-6 hs/day On-stimulation condition Off-stimulation condition Noisy CR 4-6 hs/day CR 4-6 hs/day with EEG adapted repetition rate CR 1h/day Placebo stim. 1h/day stars indicate significant end-of-treatment results as compared to baseline (Wilcoxon matched pairs) ∗p < 0.05, ∗∗p < 0.01 Source: RESET Study, 2010

29 Change in Tinnitus Severity (as per TQ
Change in Tinnitus Severity (as per TQ*) After 12 and 16 Weeks (4-week wash-out) Number of patients / severity TQ# Tinnitus related distress level based on the tinnitus questionnaire (TQ #, ranging from 0 to 84 points) CR 4-6 hs/day Noisy CR 4-6 hs/day Light (0-30) Moderate (31-46) Severe (47-59) Very severe (60-84) CR 4-6 hs/day with EEG adapted repetition rate 2 4 4 4 2 CR 1h/day Baseline TQ: G1 = 42, G3 = 37, G5 = 33 1 Placebo stim. 1h/day stars indicate significant end-of-treatment results as compared to baseline (Sign test) ∗p < 0.05, ∗∗p < 0.01 # According to Goebel / Hiller Source: RESET Study, 2010

30 Kumulative Effekte der CR-Stimulation Dynamischer Prozess der Neuromodulation
Überblick Potentiallandschaft Patho- logisch Physio- logisch Energie 1. Stimulationsepoche 2. Stimulationsepoche Patho- logisch Physio- logisch Energie Relaxation Patho- logisch Physio- logisch Energie Neuronale Aktivität Synchronisation Mittlere synaptische Stärke Quelle: Hauptmann, Tass, J. Neural. Eng. (2009)

31 lokomotorischen Aktivität
CR-Neuromodulation im MPTP-Affenmodell Überblick Studiendesign Stim OFF CR Stim OFF 10 Tage Messung der lokomotorischen Aktivität im MPTP-Affen 35(+) Tage Messung der lokomotorischen Aktivität 5 Tage 2 h CR/Tag Lokomotorische Aktivität (90 min, Messung im Lichtschranken-Käfig) Video scores Quelle: Tass, Qin, Hauptmann, Dovero, Bezard, Boraud, Meissner (submitted)

32 Rate der lokomotorischen Aktivität
CR-Neuromodulation im MPTP-Affenmodell Lokomotorische Aktivität anhaltend und signifikant verbessert Baseline Mittelwert über alle 90 min Messungen und Affen CR Post-CR Akute Verbesserung mit Standard-Hochfrequenz-DBS um ca. 50 %; keine Nacheffekte mehr nach 30 min Rate der lokomotorischen Aktivität Akuter post CR-Effekt: die lokomotorische Aktivität um ca. 150% erhöht Anhaltender CR-Effekt: lokomotorische Aktivität um % erhöht bis zu 35 Tage nach Behandlung Jeder Balken entspricht einem Mittelwert über 5 Tage *p<0.05 vs. Baseline und post-CR (Tag 36-40) #p<0.05 vs. baseline Quelle: Tass, Qin, Hauptmann, Dovero, Bezard, Boraud, Meissner (submitted)

33 Langanhaltende & kumulative CR-Effekte in Patienten mit Morbus Parkinson (PD)
7 PD Patienten (akinetisch oder equivalence type) unter konstanter Medikation Average normalized individual beta band STN activity Average normalized Motor scores Quelle: Institute of Neuroscience and Medicine & Dept. of Stereotactic and Functional Neurosurgery, Univ. Cologne