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Pathophysiologie der Sepsis Sylvia Knapp Klinik f. Innere Medizin 1 - Intensivstation 13i2 - Med. Univ. Wien.

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Präsentation zum Thema: "Pathophysiologie der Sepsis Sylvia Knapp Klinik f. Innere Medizin 1 - Intensivstation 13i2 - Med. Univ. Wien."—  Präsentation transkript:

1 Pathophysiologie der Sepsis Sylvia Knapp Klinik f. Innere Medizin 1 - Intensivstation 13i2 - Med. Univ. Wien

2 Infektion, Sepsis & SIRS

3 Pathophysiologie der Sepsis Riedemann et al. Nature Medicine 2003;9:517

4 Wheeler, N Engl J Med 1999 Ausgangspunkt- primäre Infektion & Sepsis

5 Lokalisierte Infektion Lokale Entzündung unterstützt host defense Fulminante Sepsis Systemische Entzündung erhöht die Mortalität Kompensatorische Mechanismen Anti-inflammatorische Zytokine (anti-TNF) Gestörte bakterielle Clearance Reduktion der systemischen Toxizität Entzündungsmodulation bei Sepsis Immunparalyse Mangelhafte Entzündung prädisponiert für nosokomiale Infektionen Schädlich

6 Potentielle, pathopysiologische Anatzpunkte zur Beeinflussung der Sepsis Coagulation system Septic Shock Complement (e.g.C5a) Bacteria Early inflammatory Mediators (e.g. TNF, IL-1) Late inflammatory Mediators (e.g. HMGB-1) Innate immune cells PRR (e.g. TLRs)

7 Wie beginnt die Immunantwort / Entzündung?

8 TLR4 TLR2 CD14 TLR5 TLR9 TLR6 MyD88 IRAK TRAF6 LPS NFkB Proinflammatorische Zytokine Gram - BakterienGram + BakterienViren TLR1 TLR7 TLR3 TLR8 TLR10 Flagellin dsRNA CpG Imiquimod ??? LTA PGN Lipopeptid LAM Zymosan Toll-like Rezeptoren

9 Lipoprotein Toll-like Rezeptor 2 (TLR2) Zellwand Gram-positiver Bakterien Peptidoglykan – Teichonsäure Lipoteichonsäure

10 TLR2-blocking Antikörper reduziert die Entzündungsantwort gegen Gram + Bakterien control LPS Pam3CSK4 Bacillus subtilis NF-B/p65 nuclear translocation Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113:1473 LPS: Lipopolysaccharide LTA: Lipoteichoic Acid Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132

11 Anti-TLR2 verbessert Überleben bei Gram + septischem Schock Meng et al. J. Clin. Invest. 2004; 113: – 1mg T h T2.5 +1h: T mg T2.5 Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132 Wild type TLR2-/-

12 S. pneumoniae Pneumonie in TLR2 -/- : Kein Einfluss auf Überleben Knapp et al. J. Immunol 2004; 172:3132 Lunge: Bakterien 6h 48h Überleben

13 Acinetobacter Pneumonie: TLR2 hemmt bakterielle Clearance via reduziertem PMN Einstrom Knapp et al. AJRCCM 2006 Wt TLR2-/-

14 Lokalisierte Infektion Lokale Entzündung unterstützt host defense Fulminante Sepsis Systemische Entzündung erhöht die Mortalität Kompensatorische Mechanismen Anti-TLR2 Kein Einfluss auf bakterielle Clearance Reduktion der systemischen Toxizität Entzündungsmodulation via TLR2 Immunparalyse Mangelhafte Entzündung prädisponiert für nosokomiale Infektionen Kein Einfluss

15 Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) und Sepsis Levi. NEJM 1999; 341:586

16 Konsequenz der DIC Levi M. NEJM 1999; 341:586

17 Tissue factor/VIIa VIIIa IXa Va Xa Thrombin Fibrin Hemmt die Gerinnung APC TAFI PAI-1 Profibrinolytisch Angriffspunkte von aktiviertem Protein C Inhibiert rolling Inhibition der TNF Produktion APC

18 Long-term survival – APACHE II score Angus DL et al. Crit Care Med 2004, 32: % 45.6% P=.001 n.s. 52.1% 41.3% P=.002 n.s. Significantly improved hospital survival No difference in long-term survival Significantly improved long-term survival when APACHEII >25 at baseline Treatment effect depends on severity of illness

19 Rh APC improves outcome in Severe Community Acquired Pneumonia (CAP) Laterre et al. Crit Care Med, 2005; 33:952 35,6% mit severe CAP 68.2% 61.2% 80% 67.1% % survival

20 Thrombomodulin (und damit aPC) hat keinen Einfluss auf Pneumokokken- oder Klebsiellen-Pneumonie Rijneveld, A. W. et al. Blood 2004;103:1702 S. pneumoniaeKlebsiella Thrombomodulin (TM): membrane protein that forms complexes with thrombin Thrombin-TM complex converts Protein C to activated Protein C (facilitated by EPCR) TM and EPCR

21 Verschiedene Erreger …. Sepsis

22 Feezor et al. Clin Inf Dis 2005, 41: S427 Genexpression bei Gram + bzw. Gram - Infektion

23 Zytokin-Dynamik bei Endotoxämie 4ng/kg LPS i.v.

24 Calvano SE et al. Nature 2005; 437:1032 Genexpressionsprofil in Leukozyten bei Endotoxämie

25 Calvano SE et al. Nature 2005; 437:1032

26 Pseudomonas (nosokomial) S. aureus Pseudomonas (CF) E. coli Pro-inflammatorische Mediatoren Anti-inflammatorische Mediatoren

27 Zukunft: Individualisierte, Patienten-bezogene Diagnose & Therapie 1. Bedside tests –Infektion oder SIRS? –Phase: Hyper- or Hypoinflammation? –Erreger? –Grunderkrankung? 2. Anti- or pro-inflammatorische Therapie?


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