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Orale Antikoagulation Management der Therapie

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Präsentation zum Thema: "Orale Antikoagulation Management der Therapie"—  Präsentation transkript:

1 Orale Antikoagulation Management der Therapie
Margot Egger

2 OAK- Therapie Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK Neue orale Antikoagulatien

3 Pathophysiologie 1. Phase Faktor X- Aktivator 2. Phase
Faktor II-Aktivator 3. Phase Fibrinbildung Reagenz: part. Thromboplastin – z.B. Kaolin Plättchenfakt. 3 (aPTT) (Faktor XII) Gewebsthromboplastin (=TF) Faktor XI Faktor IX Reagenz: Faktor VIII Faktor VII Thromboplastin Ca Ca 2+ (Quickwert, INR) Faktor X Faktor V Reagenz: Ca 2+ Thrombin (TZ) Prothrombin (II) Thrombin Fibrinogen (I) Fibrin Faktor XIII, Ca 2+ Josso- Loop Modifiziert nach Jaenecke J, 1996 3

4 Orale Antikoagulantien in Österreich
Handelsname Marcoumar Sintrom ____________________________________________________________________________________________________________ Hersteller Roche Novartis Generischer Name Phenprocoumon Acenocoumarol mg pro Tablette 3 mg 4 mg Einsetzen der Wirkung h h nach Einnahme Normalisierung der Gerin Tage 3-8 Tage nung nach Therapie-Ende Plasma Halbwertszeit 160 h 8 h Kontrolle INR/Quick INR/Quick

5 OAK Therapie Sekundärprophylaxe nach venösen Thromboembolien
Primärprophylaxe zur Prävention von cerebralen Embolien bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder chronischem Vorhofflimmern OAK in diesen Indikationen sehr effektiv, führen zu einer relativen Risikoreduktion um bis zu 75%. Allerdings haben OAK enge therapeutische Breite (Komplikationen wie Blutung, Embolie), deswegen regelmäßige Kontrollen und häufige Dosisanpassungen. 5

6 Indikationen für OAK Flimmerarrhythmie Z.n. Kunstklappenimplantation
Biologische Prothesen: Aortenpos. 6 Wo., Mitralpos. 12 Wo. Venöse Thromboembolien (PE, TVT, Hirnsinus, Mesenterialvenen) Intracardiale Thrombenbildung Dilatative Cardiomyopathie Paradoxe Embolien Re-Insult Geplante Kardioversion: INR 2-3 über 3 Wo., danach noch 4-6 Wo. Keine Indikationen: Erst-Insult, PAVK (Ausnahmefälle!), KHK, ACBP, PTCA

7 Therapeutische Bereich
INR 2.0 – 3.0 Flimmerarrhythmie VTE (TVT / PE) Rheumat. Klappenerkrankung Mechan. Aortenklappen Biologische Klappen Dilatative CMP Cardioversion Rezidivierende Insulte Paradoxe Embolien Antiphospholipid Syndrom INR 2.5 – 3.5 Mechan. Mitralklappen Mechan. Aortenklappen + VHF

8 Cumarine vs. Heparin - Wirkmechanismus
Vit K-Antagonisten (kompetitiv) Vit K-abhängig: II, VII, IX, X und Protein C+S HWZ: VII 2-6h, IX 18-30h, X h, II 48-72h Heparin-Cofaktor = Antithrombin 3 Komplexbindung Heparin + AT3 Inaktivierung von F IIa und F Xa Danach Lösung von Heparin aus dem Komplex, steht erneut zur Verfügung “Katalysatorwirkung“ Inaktiver F Aktiver F Carboxylase Vit K Vit K-epoxid Red Red. Vit K Hemmung durch Cumarin-Derivate Heparin Cumarine AT3 F IIa F Xa Phenprocoumon hemmt in der Leber die Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX und X), Protein C und S aus inaktiven ,,Precursor‘‘- Proteinen. Für diese Aktivierung ist Vitamin K notwendig, welches hierbei zum inaktiven Vitamin-K-2,3-Epoxid oxidiert und anschließend wieder zum nativen Vitamin K reduziert wird (Vitamin-K-Epoxid-Zyklus).Phenprocoumon unterbricht diesen Zyklus, indem es die enzymatische Reduktion des Epoxides zum Vitamin K hemmt. Hieraus resultiert eine verminderte Regeneration von biologisch wirksamem Vitamin K sowie die Zunahme der inaktiven Vorstufen der Gerinnungsproteine (protein induced by Vitamin K absence [PIVKA]) in Leber und Plasma AT3 AT3 F IIa F Xa NMH UFH Jaenecke J, 1996; Haas S, 1996 8

9 Prothrombinzeit (PTZ, Quick, Thrombotest)
100 50 % sec Aufstellung der Bezugskurve: 100%-Wert = unverdünntes Citrat-Blut 50%-Wert = 1Teil Blut + 1 Teil NaCl 25%-Wert = 1Teil Blut + 3 Teile NaCl Alle später gefundenen Gerinnungszeiten können dann als Quick-Wert in % der Norm abgelesen werden Cave: Verwendung von Thromboplastinen unterschiedlicher Hersteller Hepatoquick 10-20% (Roche) Thrombotest 5-15% (Axis Shield) Prothrombinzeit 15-36% (Dade Behring) Normotest 12-30% (Axis Shield) Praktisch keine Vergleichbarkeit der ermittelten Quick-Werte in % 100%-5 sec 25%-48 sec 50%-11 sec 9

10 INR (International Normalized Ratio)
Die INR (International Normalized Ratio) ist die neue, weltweit empfohlene Einheit für die Thromboplastinzeit. Die INR erlaubt einen weitgehenden Vergleich der Gerinnungsmesswerte trotz unterschiedlicher Thromboplastine. Formel zur Berechnung der INR: Prothrombinratio ISI Aktuelle Gerinnungszeit des Patienten, gemessen in sec INR = Gerinnungszeit für den 100%-Wert, gemessen in sec

11 Wie verhält sich die INR zum Quick?
Zunehmende Therapeutischer Zunehmende Thrombosegefahr Bereich Blutungsgefahr Quick 100% 28% 9% INR

12 OAK-Therapie Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK Neue orale Antikoagulantien

13 Ziele bezüglich OAK-Therapie
Entsprechende Indikation Richtiger individueller therapeutischer Zielbereich Meßeinheit – INR Hohe TTR (time in therapeutic range) Maximale therapeutische Effektivität + Reduktion von Blutungskomplikationen Ansell J, Chest 2001

14 Gerinnungseinstellung mit OAK

15 Einleitung / Absetzten der OAK
1. TAG  3 Tabletten 2. TAG  2 Tabletten 3. TAG  1 Tablette – INR/Quickwert-Kontrolle (dann 2-3 mal pro Woche für etwa 1-2 Wochen, später alle 4-6 Wochen) cave: Alter (Bedarf von Marcoumar bzw. Sintrom vermindert) Heparin evtl. 3-4 Tage überlappend im therapeutischen Bereich (initial Quickveränderung durch Faktor VII Abfall) Absetzen abrupt (Ausschleichen nicht notwendig) Modifiziert nach Ansell J, Chest 2001

16 INR - Schwankungen Wechselwirkung mit anderen Medikamenten
Krankheiten (fieberhafte Erkrankungen, Leberschäden, Herzschwäche, Durchfall, Schilddrüsenüber- bzw. Unterfunktionen, Fettleibigkeit) – cave: antibiotische Behandlung Ernährung (Einfluss von Vitamin K in der Nahrung) Patientencompliance (unerwartet – nicht erklärbar) Ansell J, Chest 2001

17 Medikamenteninteraktion - steigende INR
Analgetika – z.B. Ambene®, Rheumesser®, Parkemed®, sowie COX-2 Hemmer (Celebrex®, Vioxx®) Blutfettsenkende Medikamente – z.B. Sortis®, Pravachol®, Zocord®, Bezafibrat®, Fenolip® Schilddrüsenhormone – z.B. Euthyrox®, L-Thyroxin®, Thyrex® Harnsäuresenkende Medikamente – z.B. Urosin®, Zyloric®, Purinol®, Gichtex® Amiodaron / Propafenon – z.B. Sedacoron®, Rytmonorma® Testosteron / Anabolika – z.B. Andriol®, Testoviron® Chemotherapeutika / Antibiotika – Sulfamethoxazol (Bactrim®), Metronidazol (Anaerobex®), Markolidantibiotika (Klacid®)

18 Medikamenteninteraktion – sinkende INR
Orale Antidiabetika – z.B. Glucophage®, Orabet® Metformin® Antiepileptika – Carbamazepin wie z.B. Tegretol® und Neurotop®, Phenytoin wie z.B. Epanutin® und Epilan D®, Barbiturate wie z.B. Maliasin® und Mysoline® Östrogene Bestimmte blutfettsenkende Medikamente – z.B. Quantalan® Chemotherapeutika / Antibiotika – z.B. Rifampicin (Rifoldin®, Eremfat®), Griseofulvin (Grisovin®)

19 Cave: Thrombozytenaggregationshemmer
Plättchenhemmer (ASS, NSAR) erhöhen bei unveränderter INR die Blutungsneigung! Folgende Schmerzmittel sind zu empfehlen: Tonopan®, Tramal®, Novalgin®, Mexalen® Alle anderen Schmerzmittel sind nicht zu empfehlen: Aspirin®, Aspro®, Alka-Seltzer®, Dolomo®, Grippinon®, Thomapyrin®, Voltaren®

20 Management nicht therapeutischer INR-Werte
INR 3.0 – 5.0, ohne signifikante Blutung Dosis reduzieren, oder Dosis 1 x weglassen wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis wenn INR nur minimal erhöht, kann Dosis auch gleichbleiben Level of evidence: (Grad 1C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

21 Management nicht therapeutischer INR-Werte
INR 5.0 – 9.0, ohne signifikante Blutung Dosis 1-2 x weglassen INR nachfolgend öfters bestimmen wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis (Grad 1C) evtl. Vit. K mg oral (besonders bei hohem Blutungsrisiko)  Effekt nach 8-12 Stunden (Grad 2A) 1 Ampulle Konakion = 10mg !!! 1 Baby Ampulle = 2mg Halbwertszeit: ca 14h 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

22 Management nicht therapeutischer INR-Werte
INR > 9.0, ohne signifikante Blutung Dosis mehrmals weglassen Vit. K mg oral  Effekt nach 8-12 Stunden INR nachfolgend öfters bestimmen, wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis (Grad 1B) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

23 Management nicht therapeutischer INR-Werte
INR > therapeut. Bereich, mit (lebensbedrohlicher) Blutung Marcoumar / Sintrom weglassen Vit. K 10 mg langsam i.v. (1-5 mg/min) bei laufender NaCl-Infusion  Effekt nach 3-4 Stunden (cave: anaphylaktische Reaktion) Gabe von Prothrombinkomplex (z.B. Beriplex®) oder FFP Optimierte Laborkontrollen INR auf ~ 2.0 absenken (Grad 1C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

24 OAK-Therapie Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK Neue orale Antikoagulantien

25 Problematik perioperativ
Beibehaltung der OAK  u.U. erhöhtes Risiko einer Blutungs-Komplikation Absetzen der OAK  erhöhtes Risiko eines thomboembolischen Ereignisses Antithrombotischer Effekt der Cumarine  verzögertes Nachlassen und Wiedereinsetzen

26 Umgehung der Problematik
(derzeit keine Studien mit entsprechender Qualität  Empfehlungen) Absetzen OAK Wiederbeginn OAK OP Je nach Risikogruppe TE – Prophylaxe mit LMWH od. UFH INR < therapeut. Bereich INR  therapeut. Bereich Kearon C, Semin Thromb Hemost 1998

27 Heparine Heparin anti-Xa Akt. Molek. Gew. Handelsn.
Certoparin IU/mg Sandoparin® Dalteparin IU/mg Fragmin® Enoxaparin IU/mg Lovenox® Nadroparin IU/mg Fraxiparin® Reviparin IU/mg Ø 3900 Clivarin® Tinzaparin IU/mg Innohep® Anti-Xa:Anti-II a = 2:1-4:1 UFH Ø Heparin - Anti-Xa:Anti-II a = 1:1 “Immuno“® Breddin HK, Semin Thromb Hemost 1999

28 Perioperative Riskostratifzierung
Risiko Mechanische Herzklappen VHF VTE Hoch Mitralklappenersatz CHADS2 score 5 od. 6 VTE <3 Monate ältere Aortenklappenmodelle Stroke/TIA < 3 Mo. schwere Thrombophilie Insult/TIA < 6 Monate Rheumat. KlappenEK Mittel Aortenklappe + VHF od. CHADS2 score 3 od.4 VTE vor 3-6 Monaten Z.n Insult/TIA od. Hypertonie milde Thrombophilie od. DM od. Herzinsuff. od. >75 J. Tumorleiden, rezid. VTE Niedrig Aortenklappe ohne CHADS2 score 0-2 einmalige VTE > 12 Mo Risikofaktoren ohne RF 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

29 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008
Patienten mit niedrigem Risiko Patienten: mechan. AKE ohne RF, VHF (CHADS2 Score 0-2), einmalige VTE >12 Monate, Herzwandaneurisma, PAVK+Bypass Vitamin K Antagonist (VKA) Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, keine besondere präoperative Prophylaxe (wenn Bridging Therapie dann low dose), postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

30 OAK und OP, niedriges Risiko
(Doppelflügelklappe in Aortenposition ohne Risikofaktor) Absetzen Marcoumar Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.) Wiederbeginn Marcoumar -6 -5 -4 -3 -2 -1 OP +1 +2 +3 +4 +5 +6 INR<2.0 INR<1.5 INR>2.0 Thrombose – Prophylaxe mit LMWH (od. UFH) Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001

31 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008
Patienten mit mittlerem Risiko Patienten: mechan. AKE mit einem RF, VHF (CHADS2 Score 3 oder 4), einmalige VTE vor 3-12 Monaten (leichte Thrombophilie), VTE rec., Tumorleiden VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C) Letzte Dosis nur 50% der Vollen Dosis LMWH, UFH 4h vor Eingriff stoppen; 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

32 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008
Patienten mit hohem Risiko Patienten: mechan. MKE, alte Klappenmodelle, mechan. Klappenersatz und rezenter Insult (<6 Monaten), VHF (CHADS2 Score 5 oder 6), rezente VTE <3 Monate, VTE und schwere Thrombophilie (APS, Protein C oder S Mangel, kombinierte), art. Embolie <1 Monat VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 1C) Letzte Dosis nur 50% der Vollen Dosis LMWH, UFH 4h vor Eingriff stoppen; 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

33 OAK und OP, mittleres und hohes Risiko
(Doppelflügelklappe mit Risikofaktor, rezente VTE <3Mo, rec. VTE) Absetzen Marcoumar Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.) Wiederbeginn Marcoumar -6 -5 -4 -3 -2 -1 OP +1 +2 +3 +4 +5 +6 INR<2.5 INR<1.5 INR>2.0 Therapeutisch LMWH (od. UFH) Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001

34 Thrombembolie und Risikoreduktion
TE ohne OAK RR mit OAK VTE - Monat % / Monat % VTE - Monat % / 2 Monate % VTE - > 3 Monate % / Jahr % VHF % / Jahr % VHF + Z.n. Embolie % / Jahr % Mech. Klappenersatz % / Jahr % Art. Embolie - Monat % / Monat % Kearon C, NEJM 1997 34

35 Ergebnisse / 10000 Patienten bei i.v. Heparin
TE Blutung Tod/Beh. VTE - Monat VTE - Monat VTE - > 3 Monate VHF VHF + Z.n. Embolie Mech. Klappenersatz Art. Embolie - Monat Kearon C, NEJM 1997 35

36 Heparine in der Prophylaxe („low dose“)
UFH s.c. ‘low dose‘ 2-3 x tägl IU LMWH s.c. Niedrigdosis-Prophylaxe: <3400 anti-Xa Units bei allgem.-chirurg. oder gynäkologischen OP verwendet s.c. Hochdosis-Prophylaxe: > 3400 anti-Xa Units in orthopädischer Chirurgie verwendet Dalteparin (Fragmin) oder 5000 IU; Enoxaparin (Lovenox) 40mg = 4000 IE, Dalteparin Anti-Xa prohylaktisch zw Anti-Xa therapeutisch zw (theoretisch bis 1.1) ab 0.8 jedoch erhöhtes Blutungsrisiko. Mismetti P, Br J Surg 2001

37 Heparine in der Therapie („therapeutic dose“)
UFH i.v IU in 24 h  IU/h (aPTT > 1,5 x Kontr.) s.c IU alle 12 h LMWH s.c. Dalteparin (Fragmin®) 200 anti-Xa IU/kg KG alle 24 h, Einzeldosis < IU s.c. Enoxaparin (Lovenox®) 1.0 mg/kg KG alle 12 h, oder 1.5 mg/kg KG alle 24 h, Einzeldosis < 180 mg Hyers TM, Chest 2001

38 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008
Kein Absetzen der OAK Zahnärztl. Eingriffe Spülen mit Tranexamsäure (Cyklokapron®) Dermatol. OP Katarakt-OP Wahl MJ, Arch Intern Med 1998 Alcalay, Dermatol Surg 2001 Morris A, Clin Experiment Ophthalmol 2000 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

39 Inhalte/Themen Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK Neue orale Antikoagulantien

40 Formen des Therapiemanagements
UC (usual care) – Betreuung des Patienten von niedergelassenen Ärzten, dominiert z.B. in den USA ACS (anticoagulation service) – Betreuung des Patienten durch spezialisierte Einrichtungen (z.B. Spezialambulanz), bevorzugt in Großbritannien oder Niederlanden PSM (patient self monitoring) – weitere Möglichkeit zur Kontrolle der Therapie mit OAK: Patient kontrolliert selbst seinen INR-Wert und führt gegebenenfalls eine Anpassung der Dosis selbst durch

41 Selbstmanagement der OAK
Wöchentliche INR-Kontrollen (bei Bedarf auch öfters) Notwendige Dosisanpassungen werden vom Patienten selbst durchgeführt Mehrstündige Schulung muss absolviert werden 3 - 4 monatlich routinemäßiger Arztbesuch (incl. RR-Messung) Aufsuchen des behandelnden Arztes alle 3-4 Monate routinemäßig (Kontrolle der INR-Wert Aufzeichnungen, Korrektheit durchgeführter Dosisanpassungen, Monitoring von evtl. Komplikationen, Blutdruckkontrolle) und vor geplanten Eingriffen.

42 Monatlich vs. wöchentliche INR Kontrolle

43 Selbstmanagement der OAK
führt zu einer besseren Therapiequalität (Steigerung der INR-Werte im therapeutischen Zielbereich) sowie zu einer Reduktion von Thromboembolien und der Mortalität (Garcia-Alamino et al, Cochrane Database Syst Rev 2010 und Bloomfield et al., Ann Intern Med 2011) Allen Patienten, die physisch und kognitiv in der Lage dazu sind, das Selbstmanagement durchzuführen, sollte daher das Selbstmanagement der OAK angeboten werden (ACCP Guideline, Chest 2008 und ESC Guideline, Eur Heart J 2010). 2 große Metaanalysen

44 Ö A http://www.oeasa.at/ ÖSTERREICHISCHE ARBEITSGRUPPE
ZUR SELBSTKONTROLLE DER ORALEN ANTIKOAGULATION

45 OAK – Management der Therapie
Marcoumar länger HWZ im Vergleich zu Sintrom (stabilere Einstellung) Indikation Therapeutische Bereiche (niedrige bzw. mittlere ) Neueinstellung (3, 2, 1,Tablette; Kontrolle nach 3 Tagen; cave – Alter) Monitoring (Risikoreduktion, time in therapeutic range, INR-Schwankungen) Thrombozytenaggregationshemmer – cave! Management nicht therapeutischer INR Werte (INR <9 ohne Blutung bzw. geringem Blutungsrisiko - kein Konakion) Unterbrechung der OAK bei Eingriffen Selbstmanagement der OAK führt zur Verringerung von klinischen Ereignissen

46 Inhalte/Themen Einleitung (Indikationen, Messprinzipien)
Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK Neue orale Antikoagulantien

47 Charakteristika der oralen direkten Inhibitoren Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban
Dabigatran (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban Arzneistoffcharakteristika Molekülmasse 627,7 bzw. 471,5 436,0 459,5 Prodrug Wirkform Doppeltes Prodrug Nein Wirkprinzip Direkte, selektive Thrombinhemmung Ki 4,5 nM Direkte, selektive FXa-Hemmung Ki 0,4 nM Ki 0,08 nM Pharmakokinetik Orale Bioverfügbarkeit 6,5% PPI: ↓ ca. 30% 80–100%a PPI: kein Einfluss Ca. 50% t(max) Ca. 2 h 2–4 h Ca. 3 h Terminale Halbwertszeit 14–17 h 7–11 h 8–14 h Plasmaproteinbindung 34–35% 92–95% Ca. 87% CYP450-Metabolisierung Ca. 32% (CYP3A4, CYP2J2) ?% (CYP3A4) Rate der Metabolisierung Ca. 20% Vor allem aktive Glucuroniden Ca. 66% (Leber) Keine aktiven Metaboliten Ausscheidung Fäzesb ca. 6% Urinb ca. 85% (Aktiv) Fäzes ca. 33% Urin ca. 66% (Ca. 33% aktiv) Fäzesc ca. 56 % Urinc ca. 25% (Ca. 22% aktiv) Gute Medikamente – allerdings bisherigen Daten nur unter Studienbedingungen erhoben Parenterale DTI = Lepirudin (Refludan), Desirudin (Revasc), Bivalirudin (Angiox), Argatroban (Argatra), Abixaban für Prophylaxe nach Hüft und Knie Ersatz April 2010 beantragt. Interindividuelle Variablitiät = 30-40% bei Rivaroxaban und 80% bei Dabigatran. 47

48 Besonderheiten der Anwendung u
Besonderheiten der Anwendung u. relevante Interaktionen von Dabigatran u. Rivaroxaban Dabigatran (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) Nierenfunktionsstörungen KrCl ↓ → HWZ ↑↑↑, daher: KrCl 30–50 ml/min/Alter >75 Jahre: Dosisreduktion KrCl <30 ml/min: Kontraindikation KrCl ↓ → HWZ ↑, daher: KrCl <15 ml/min: Anwendung nicht empfohlen Leberfunktionsstörungen (LFSt) Leberenyzme >2-mal ULN: Schwere Lebererkrankung: Mittelschwere LFSt: Anwendung mit Vorsicht Pharmakokinetische Interaktionen Chinidin (Starker P-gp-Inhibitor) Amiodaron Verapamila (Starke P-gp-Inhibitoren): Dosisreduktion Andere starke P-gp-Inhibitoren: Andere starke P-gp-Induktoren: Azolantimykotikab HIV-Proteasehemmer (Starke CYP3A4- und zugleich Starke P-gp-Inhibitoren) Starke CYP3A4-Induktoren

49 Verhammer et al. , Acta Cardiol 2007
Wirkungsmechanismus Heparin (long chain gylcosaminaminoglycans) LMWH Pentasaccharides (indirect Xa inhibitors) Direct Xa inhibitors Direct thrombin inhibitors (bind to active catalytic site) Heparine, LMWH und Pentasacharide wirken über Affinitätssteigerung von AT III auf Thrombin!!!! Anti-Xa:Anti-II a = 2:1-4:1 NMH Anti-Xa:Anti-II a = 1:1 UFH Pentasaccharide: Arixtra Rivaroxaban: Xarelto Pradaxa: Dabigadran Verhammer et al. , Acta Cardiol 2007

50 Ganetsky M, J Med Toxicol 2011
Wirkungsmechanismus von Dabigatran Heparine wirken nur auf freies Thrombin!! Fibringebundenes Thrombin hat keine Binsungsstellen (Exosites) frei!!!! Ganetsky M, J Med Toxicol 2011

51 Dabigatran und Gerinnungsbefunde
Parameter (Nachweisart/Hersteller) Veränderung (dosisabhängig) Einheit PTZ (Quick) ↓↓ % INR ↑↑ Ratio aPTT s Thrombinzeit ↑↑↑ bis Unmessbarkeit Fibrinogen (Clauss) mg/dl oder g/l Faktoren VIII, IX, XI, XII (über aPTT) Faktoren II, V, VII, X (über PTZ) Faktor XIII (Fa. Siemens) ↓↓↓ APC-Resistenz (klassisch über aPTT) ↑↑↑bis Unmessbarkeit / Ratio ↓ s / Ratio APC-Resistenz (Prothrombinaktivierung) ↑↑↑ bis Unmessbarkeit / Ratio ↓ Protein C Aktivität (chromogen) Protein S Aktivität (clotting) Antithrombin-III (chromogen über IIa) Antithrombin-III (chromogen über Xa) Plasminogen Aktivität (chromogen) Von Wilebrand Faktor Aktivität/ VWF:RCo Von Wilebrand Faktor Antigen Lupusantikoagulanz (dRVVT) ↑↑↑ bis Unmessbarkeit / Ratio ↑ Die neuen oralen Antikoagulanzien (Dabigatran, Rivaroxaban) beeinflussen massiv die globalen Gerinnungstests

52 Rivaroxaban und Gerinnungsbefunde
Parameter (Nachweisart/Hersteller) Veränderung (dosisabhängig) Einheit PTZ ↓↓ % INR ↑↑ Ratio aPTT s Thrombinzeit Fibrinogen (Clauss) mg/dl oder g/l Faktoren VIII, IX, XI, XII (über aPTT) Faktoren II, V, VII, X (über PTZ) Faktor XIII (Fa. Siemens) APC-Resistenz (klassisch über aPTT) ↑ bis Unmessbarkeit / Ratio ↔ bis ↑ s / Ratio APC-Resistenz (Prothrombinaktivierung) Protein C Aktivität (chromogen) Protein S Aktivität (clotting) Antithrombin-III (chromogen über IIa) Antithrombin-III (chromogen über Xa) Plasminogen Aktivität (chromogen) Von Wilebrand Faktor Aktivität/ VWF:RCo Von Wilebrand Faktor Antigen Lupusantikoagulanz (dRVVT) ↑↑↑↑ Gerinnungszeit / Ratio ↑ anti-Xa Aktivität zum Nachweis von Rivaroxaban

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