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Inhalt Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION.

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Präsentation zum Thema: "Inhalt Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION."—  Präsentation transkript:

1 Inhalt Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN RASILEZ zur Hypertoniebehandlung

2 RISK Hypertonie Hyperlipidämie Diabetes mellitus KHK MCI Remodeling: asymptomatische Herzinsuffizienz symptomatische Herzinsuffizienz Tod LVH

3 AT 1 -Rezeptor Das RAAS – ein selbstregulierendes System: Die Blockade führt zu einem kompensatorischen Anstieg der Reninfreisetzung Rückkopplung Renin Ang-I Angiotensinogen ACE Ang-II Aldosteron Direkter Renin Inhibitor Plasma- renin- aktivität ACEI ARB Azizi M et al. Circulation 2004; 109: 2492–2499. Plasma- Renin- Aktivität Der reaktive Anstieg der PRA unter ACE- Hemmer- und ARB-Therapie könnte die antihypertensive und protektive Effektivität dieser Substanzen beeinträchtigen ARB

4 Klasse ACEI ARB Direkter Renin Inhibitor (Aliskiren) PRAAng IAng II Aliskiren unterdrückt die Bildung von Ang I, Ang II und normalisiert die Plama-Renin-Aktivität (PRA) ACEI, Angiotensin-Converting-Enzyme-Inhibitor; Ang, Angiotensin; ARB, Angiotensinrezeptorblocker; PRA, Plasmareninaktivität. 1. Azizi M. Et al. J Hypertens 2006;24(2): Der angestrebte Zustand: niedrige PRA + niedriges Angiotensin I + niedriges Angiotensin II

5 1.Nach Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999;20: Dahlöf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S37-S44. 3.Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5):S19-S24. 4.Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3: Angiotensin II und Endorganschäden 5.Beers MH, Berkow R, eds. In: The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 1999: Anderson S. Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1): Glomerulärer Druck 6 Proteinurie 6 Aldosteron Ausschüttung 6 Glomerulosklerose 6 Atherosklerose 5 Vasokonstriktion 2 Vaskuläre Inflammation und Hypertrophie 2 Endotheliale Dysfunktion 2 LVH 4 Fibrose 3 Remodeling 2 Apoptose 4 Schlaganfall 5 Tod Bluthochdruck 1,2 Herzinsuffizienz 1 Myokardinfarkt 4 Nierenversagen 1,6 Hirn Gefäße Herz Niere Angiotensin II

6 Risikofaktoren Atherosklerose Koronare Herzkrankheit Ischämie Plaqueruptur + Thrombose Infarkt Verminderung der Kontraktilität Dilatation und Remodelling Herzinsuffizienz Terminale Herzinsuffizienz Ang II Das Problem: Angiotensin II hat viele unerwünschte Effekte Dzau und Braunwald, 1990 Plötzlicher Herztod NE

7 In verschiedenen Studien wurde ein Zusammenhang zwischen PRA und kardiovaskulären Ereignissen hergestellt KHK = koronare Herzerkrankung CV = kardiovaskulärer Francis et. al. Circulation 1993;87:VI40–8; Alderman et al. Am J Hypertens 1997;10:1–8; Latini et al. Eur Heart J 2004;25:292–9; Vergaro et al. Eur Heart J 2008;29(Suppl.): 393 [Abstract]; Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]; Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol.30(Abstract Supplement): Heute Francis, et al. – V-HeFT II: Patienten mit Herzinsuffizienz PRA assoziiert mit Gesamtmortalität 1993 Alderman MH, et al. – Hypertensive Patienten PRA assoziiert mit Myokardinfarkt 1997 Latini R, et al. – Val-HeFT: CHF patients PRA assoziiert mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität 2004 Vergaro G, et al. – CHF patients PRA assoziiert mit der Inzidenz von CV Ereignissen 2008 Bair TL, et al. – Intermountain Heart Registry: KHK Patienten PRA assoziiert mit der Inzidenz von CV Ereignissen 2009 Masson, et al. – Val-HeFT: Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz PRA assoziiert mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität

8 Moderate und hohe Baseline-PRA ist assoziiert mit einer Erhöhung der Mortalität/ Morbidität innerhalb von 3 Jahren Definiert durch recursive Partitionierung Aufteilung nach hoch/moderate vs. niedrige PRA beobachtet nach ~1 Monat Tage zur kardialen 3-Jahres Morbidität/Mortalität Ereignisfreies Überleben Log-rank p=0.005 Niedrige PRA ( 0.50 ng/mL/h) Moderate PRA (0.51–2.30 ng/mL/h) Hohe PRA (>2.30 ng/mL/h Bair et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:A383 [Abstract]

9 PRA als prädiktiver Faktor V-HeFT II: die Inzidenz der Mortalität bei Herzinsuffizienz-Patienten war signifikant erhöht in der Gruppe mit hohem Ausgangs-PRA-Wert (> 16 ng/mL/h) im Vergleich zu denen mit einem normalen Ausgangswert ( 16 ng/mL/h). Obwohl die ACE-Hemmer-Therapie die Mortalität in dieser Gruppe verringerte, blieb sie dennoch über der in der Gruppe mit normalem PRA (s. Abb.). Francis GS, Cohn JN, Johnson G et al. Circulation 1993;87:VI40–8.

10 PRA ist ein leistungsfähiger und prognostisch starker Marker für die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz ACE-Hemmer ja Kumulative Mortalität Zeit (Monate) Log-rank: p< ACE-Hemmer nein Kumulative Mortalität Zeit (Monate) Log-rank: p= Beta-Blocker ja Kumulative Mortalität Zeit (Monate) Log-rank: p= Beta-Blocker nein Kumulative Mortalität Zeit (Monate) Log-rank: p< T3 T1 T3 T1 T3 T1 Analyse der Val-HeFT-Studie (Valsartan Heart Failure Trial) bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer und/oder Beta- Blocker-Therapie: 93% unter ACE-Hemmer, 36% Betablocker. Patienten wurden nach Ausmaß der PRA zu Studienbeginn stratifiziert und die Korrelation der PRA zu Studienbeginn mit der Mortalität zum Studienende untersucht. Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol.30(Abstract Supplement):163 T: Tertile PRA Trotz Verbesserung des Therapieergebnisses durch ACE-Hemmer und Betablocker bei Patienten mit Herzinsuffizienz besteht ein starker Zusammenhang zwischen einer höheren PRA und der Mortalität. ACE-Hemmer reduzieren die Mortalität, das Restrisiko bleibt jedoch hoch!

11 PRA ist ein leistungsfähiger und prognostisch starker Marker für die Mortalität bei Patienten mit Herzinsuffizienz Niedrige PRA assoziiert eine niedrigere Rate von kardiovaskulärer Mortalität, unabhängig von einer ACE-Hemmer oder BB-Therapie. Hohe PRA ließ die Mortalität signifikant ansteigen, trotz eines modernen Behandlungsregimes mit ACE-Hemmern. Auch unter ACE-Hemmer Therapie bleibt die Restmortalität hoch! FAZIT: um die Mortalität zu senken, reicht es anscheinend nicht, Angiotensin II isoliert zu blockieren. Kontrolle des geschwindigkeitsbestimmenden Schrittes direkt am Ursprung des RAAS durch Direkte Renin Inhibitoren (DRI) Masson et al. European Heart Journal 2009;Vol30(Abstract Supplement):163

12 ASPIRE HIGHER: Grosses Studienprogramm mit mehr als Patienten zur Organprotektion mit Aliskiren Das laufende ASPIRE HIGHER Studienprogramm bietet das Potential zur verbesserten kardio- renalen Protektion, über das der ACE-Hemmer und Sartane hinaus ASPIRE HIGHER wird den Effekt von Aliskiren in 14 Studien mit > Patienten prüfen ASPIRE HIGHER umfasst auch drei laufende und eine geplante Morbiditäts-und Mortalitätsstudie: –ALTITUDE –ATMOSPHERE –ASTRONAUT –APOLLO

13 Mortalitäts-/Morbiditätsstudien mit Aliskiren Primärprävention bei Älteren (> 65 J. + Risikofaktor o. > 70 J.) Ergebnisse 2017 CHI Ergebnisse 2013 Kardiorenale EP Ergebnisse 2012 CHI nach akuter Dekompensation Ergebnisse 2012

14 Globale Mortalität im Jahr 2000 Adapted from Ezzati et al. Lancet 2002;360:1347–60 Anteilige Mortalität (in Millionen [Total: 55,861,000]) Entwicklungsländer Industrienationen Hypertonie Rauchen Hypercholesterinämie Unsafe Sex Hoher BMI Körperliche Inaktivität Alkohol Untergewicht

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16 Aliskiren wirkt signifikant stärker als Ramipril Andersen et al (Woche 12) Uresin et al (Woche 8) Aliskiren 150 oder 300 mg Ramipril 5 oder 10 mg n=414 n=418 –11.3 –14.0 p= Aliskiren 300 mg Ramipril 10 mg p<0.05 n=278 –12.0 n=282 –14.7 n=444 –11.6 n=457 – Durchschnittliche Reduktion von Baseline des syst. BD (mmHg) p=0.02 Duprez et al (Woche 12) 1 Andersen K, et al. J Hypertens 2008;26:589–99 2 Uresin Y, et al. JRAAS 2007;8:190–8; 3 Duprez DA et al. J Hum Hypertens Sep;24(9) Patienten mit Hypertonie Patients mit Hypertonie und Diabetes Ältere Patienten mit systolischer Hypertonie

17 Aliskiren wirkt signifikant stärker als 25 mg HCT Aliskiren 300 mg *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs. HCT; msSBP = mittlerer systolischer Blutdruck im Sitzen msDBP = mittlerer diastolischer Blutdruck im Sitzen HCT 25 mg Wochen26 Wochen msSBP * 20,3 18,6 17,4 14,7 *** ** 14,2 13,0 12 Wochen26 Wochen msDBP 12,2 10,3 *** Mittlere BD-Senkung im Sitzen vs. Ausgangswert (mmHg) Schmieder RE et al. Circulation. 2009;119: Aliskiren/Amlodipin 300/10 mg HCT/Amlodipin 25/10 mg

18 Starke Wirkung in der Kombinationstherapie In Kombination mit Sartanen o signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber Valsartan 1 In Kombination mit Diuretika o signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber HCT (6,25/12,5/25 mg) 2 In Kombination mit ACE-Hemmern o signifikante zusätzliche Reduktion des Blutdrucks gegenüber Ramipril (5/10 mg); zusätzlich geringere Inzidenz von Husten 3 In Kombination mit Kalziumantagonisten o signifikante Blutdrucksenkung im Vergleich zu Amlodipin (5mg) mit geringerer Inzidenz für Ödeme 4 In Kombination mit β-Blocker o signifikante zusätzliche Reduktion des systolischen Blutdrucks gegenüber den Monotherapien 5 1 Yarows et al. 2008, 2 Villamil et al. 2007, 3 Uresin et al Drummond W et al. 2007, 5 R. Dietz et al. 2008

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20 ALiskiren Left Ventricular Assessment of HypertrophY Screening & Washout Phase 2 oder 12 Wochen Aliskiren 150 mg 34 Wochen 2 Wochen Losartan 50 mg Losartan 100 mg Aliskiren 300 mg Randomization doppelblind Ohne ACEI/ARB Behandlung: 2 Wochen Vorbehandlung mit ACEI/ARB 12 Wochen + Zusätzlich Diuretika, CCB, -Blocker und/oder Vasodilatatoren, um Zielwert zu erreichen* Aliskiren/losartan 150/50 mg Aliskiren/Losartan 300/100 mg Solomon, S., Circulation 2009; 119, *Zielwert BP <140/90 mmHg (<130/80 mmHg bei Pat. mit Diabetes)

21 Der Blutdruck war über die gesamte Dauer der Studie in der Kombination niedriger als in der jeweiligen Monotherapie Baseline Diastolisch Systolisch Woche Durchschnittlicher BP im Sitzen (mmHg) Aliskiren Losartan Aliskiren/Losartan 90 Solomon, S., Circulation 2009; 119, n=456

22 Die Aliskiren/Losartan-Kombination verringert den LVMI um ca. 35% verglichen mit der Losartan-Monotherapie Between-treatment analyses based on least-squares mean data: *p< vs Baseline p< für non-inferiority vs Losartan 100 mg; p=0.52 vs Losartan 100 mg Durchschnittliche Veränderung des LVMI versus Baseline nach 36 Wochen(%) –1 –2 –3 –4 –5 –6 0 –7 Aliskiren 300 mg Losartan 100 mg Aliskiren/Losartan 300/100 mg n=132 n=123 n=136 – 4.7 * – 5.4 * * – 6.4 Solomon S., Circulation 2009

23 ASPIRE HIGHER: AVOID Die AVOID-Studie, Proof-of-Concept bei diabetischer Nephropathie

24 Jahre Überlebensrate (Mortalität aller Ursachen) 1,0 0,9 0,8 0,70,7 0,6 0, Normoalbuminurie (n=191) Mikroalbuminurie (n=86) Makroalbuminurie (n=51) P<0,01 Normoalbuminurie vs. Mikroalbuminurie P<0,001 Normoalbuminurie vs. Makroalbuminurie P<0,05 Mikroalbuminurie vs. Makroalbuminurie Proteinurie als Risikofaktor für die Mortalität bei Typ-2-Diabetes Gall MA, et al. Diabetes. 1995;44:

25 Optimale Therapie + Aliskiren 300 mg Mittlere Änderung des UACR in Woche 24 gegenüber den Ausgangswerten (%) * Optimale Therapie + Placebo Aliskiren erzielt eine signifikant stärkere Reduktion des Albumin/Kreatinin-Verhältnisses im Urin (UACR) als Placebo n=289 n= * p=0,001 vs. Placebo Parving H-H et al. N Engl J Med 2008; 358 (23):

26 ASPIRE HIGHER: ALOFT Die ALOFT-Studie, eine Proof-of-Concept Studie bei Herzinsuffizienzpatienten

27 ALOFT ALiskiren Observation of Heart Failure Treatment 12 Wochen Doppelblindtherapie 2 Wochen Vorlaufphase Placebo Aliskiren 150 mg Die Herzinsuffizienz-Standardtherapie wurde während der Studie bei allen Patienten fortgesetzt + Primärer Endpunkt: Sicherheit und Verträglichkeit von Aliskiren bei zusätzlicher Gabe zur Standardtherapie bei Herzinsuffizienz (HI) Weitere Messungen: NT-proBNP und BNP, Aldosteron, NA, hs-CRP, hsIL-6, TNFα, MMP-9, PIIINP, Renin, PRA, Aldosteron und Protein im 24-Stunden-Urin, Herz-Ultraschall, 24-Stunden-Holter- Monitoring zur Messung der Herzfrequenzvariabilität (HRV), Marker des Glukosemetabolismus (NPG, Insulin, HbA 1c und HOMA IR) sowie Lebensqualität (KCCQ) n = 302 Patienten mit stabiler HI/HTN, BNP >100 pg/ml Stratifiziert in Bezug auf systolische Dysfunktion bzw. erhaltener systolischer Funktion McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24

28 ALOFT Aliskiren reduziert BNP signifikant vs. Placebo Optimale Herzinsuffizienz-Therapie + Aliskiren 150 mg Optimale Herzinsuffizienz-Therapie + Placebo 60 n=146n=156 61,0 12,2 p= Mittlere Differenz vs. Ausgangswert (Woche 12) (pg/mL) McMurray JJV et al. Circ Heart Fail 2008; 1: 17-24

29 10 ALOFT Perspektive Placebo Aliskiren Valsartan Spironolacton BNP-Veränderungen vs.Ausgangswert (pg/ml) 20 0 ALOFT (3 Monate, Therapie 2008) Val-HeFT (4 Monate, Therapie 2001) RALES (3 Monate, Therapie 90er Jahre) n=51n= p=0,02 1. RALES: Pitt B et al. N Engl J Med 1999; 341: Val-HeFT: Cohn JN et al. N Engl J Med 2001; 345: ALOFT: McMurray JJY et al. Circ Heart Fail 2008; 1: n=1890 p<0, ,2 61 p=0, n=156 n=1850 n=146 34

30 Klinisches Profil zeigt Aliskiren als kommenden Goldstandard Sehr gute Blutdrucksenkung in der Monotherapie, stärker als Ramipril und HCT Starke zusätzliche Blutdrucksenkung in der Kombination mit anderen Antihypertensiva, insbesondere mit ACE-Hemmern, Sartanen und HCT Nachhaltige 24-Stunden-Blutdruckkontrolle - Trough-to-Peak-Ratio von 98% (300 mg) Sicherheit und Verträglichkeit auf Placeboniveau Einziger RAAS-Blocker, der PRA senkt – hypothesengenerierend! Die Direkte Renin Inhibition könnte der Schlüssel zur verbesserten Organprotektion sein Gutes organprotektives Potential für Herz und Niere auch über ACE-Hemmer und Sartane hinaus wurde in POC-Studien gezeigt. Die Ergebnisse der dazu korrespondierenden Endpunktstudien werden ab 2012 erwartet (ALTITUDE, ATMOSPHERE, ASTRONAUT, APOLLO)

31 Konklusion: Bedeutung erhöhter PRA bei kardiovaskuären Erkrankungen zur Hypothesenbildung der Wirksamkeit der Reninhibition FÜR MICH GESICHERT ASPIRE HIGHER Prgramm zur ORGANPROTEKTION mit ALISKIREN HOFFNUNGSVOLL, ABWARTEN RASILEZ zur Hypertoniebehandlung IN ÖSTERREICH ZUGELASSEN

32 ASPIRE HIGHER: Endpunktstudien zur Kardioprotektion Das ASPIRE HIGHER Studienprogramm beinhaltet 2 Endpunktstudien, welche die Wirksamkeit von Aliskiren bei Herzinsuffizienz-Patienten untersucht: ATMOSPHERE und ASTRONAUT laufen seit 2009.

33 ASPIRE HIGHER: Primärprevention Die APOLLO-Studie wird die Wirksamkeit von Aliskiren in der Prävention von kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität bei älteren Patienten 65 ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren und mit oder ohne vorherige kardiovaskulären Ereignissen untersuchen. Geplant sind ca Patienten Älter 65 Jahre mit zusätzlichen Risikofaktoren oder Älter >70 Jahre Das endgültige Design dieser Studie ist noch nicht entwickelt

34 ASPIRE HIGHER: Endpunktstudie zur Nephroprotektion Die ALTITUDE-Studie läuft seit Oktober Prüfung, ob Aliskiren bei Zugabe zu einer konventionellen Behandlung bei Typ-2-Diabetikern mit hohem Risiko für kardiovaskuläre und renale Ereignisse das Auftreten eines kombinierten primären Endpunktes aus kardiovaskulären und renalen Komplikationen verzögert

35 Risikofaktoren Atherosklerose Koronare Herzkrankheit Ischämie Plaqueruptur + Thrombose Infarkt Verminderung der Kontraktilität Dilatation und Remodelling Herzinsuffizienz Terminale Herzinsuffizienz Plötzlicher Herztod Dzau und Braunwald, 1990


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