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Metabolismus. Hepatische Metabolisierung von Methadon/Levomethadon über Cytochrom P450 System R- und S-Enantiomer unterliegen einem unterschiedlichen.

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1 Metabolismus

2 Hepatische Metabolisierung von Methadon/Levomethadon über Cytochrom P450 System R- und S-Enantiomer unterliegen einem unterschiedlichen stereoselektiven Metabolismus Beteiligung mehrerer CYP-Enzyme: CYP3A4 CYP2B6 CYP2C19 CYP2D6 CYP2C8 CYP1A2 CYP2C9 Potentielle Interaktion mit vielen Medikamenten Unterschiedliche Metaboliten mit zum Teil unklarer Wirkung (bisher 32 Metaboliten identifiziert) Methadon-Abbauweg: L-Polamidon ® Fachinformation, Totah et al. J Pharmacol Exp Ther 2007; 321: 389 – 99. Bruce et al. J Aquir Defic Syndr 2006; 41 (5): 563 – 72. Metabolismus Methadon/Levomethadon

3 Extensive Metabolisierung in Leber und Gastrointestinaltrakt Vorwiegend über CYP3A4 durch N-Dealkylierung zu Norbuprenorphin Bindung von Buprenorphin und Norbuprenorphin an Glukuronsäure Ausscheidung in ungebundener Form als auch als Glukuronsäuremetabolite Buprenorphin in vitro Inhibitor von CYP3A4 (und CYP2D6 ) Chiang et al. Drug Alcohol Dep. 2003; 70: 39 – 47. Elkader et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 661 – 80. Kobayshi et al. Drug Metab Dispos. 1998;26: Metabolismus Buprenorphin Hepatische Metabolisierung von SUBOXONE ® Buprenorphin-Abbauweg:

4 Chiang et al. Drug Alcohol Dep. 2003; 70:3 9 – 47. Metabolismus Buprenorphin

5 Hepatische Ausscheidung von Buprenorphin und glukuronidierter Metabolite nach biliärer Exkretion im entero-hepatischen Kreislauf hauptsächlich über die Faeces (zu 70%) Nur kleinerer Teil (ca. 30%) wird renal ausgeschieden Buprenorphin und Norbuprenorphin im Urin überwiegend als polare glukuronidierte Metabolite In Faeces sind Buprenorphin und Norbuprenorphin als freie Verbindungen nachweisbar Chiang et al. Drug Alcohol Dep. 2003; 70: 39 – 47. Elkader et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 661 – 80. Metabolismus Buprenorphin

6 Diffusion eines pharmakologisch vernachlässigbaren Teiles über Sublingualschleimhaut Hepatische Glukuronidierung zu unwirksamen Naloxon-3-Glukuroniden Unbedeutender Abbauweg: N-Dealkylierung und Reduktion der 6-Oxo- Gruppe Schnelle renale Eliminierung der dealkylierten und hydroxylierten Metabolite Ausscheidung von 24% bis 37% radioaktiv markierter Dosis innerhalb von 6 Stunden Nach 48 Stunden nur noch sehr wenig Radioaktivität messbar Metabolismus Naloxon Hepatische Metabolisierung von SUBOXONE ® Naloxon-Abbauweg: Chiang et al. Drug & Alcoh Dep 2003; 70: 39 – 4. van Dorp et al. Opin Drug Saf. 2007; 6:125 – 32. Fishman et al. J Pharmacol Exp Ther : 575 – 80.

7 Chiang et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 70: 39 – 47. van Dorp et al. Opin Drug Saf. 2007; 6: 125 – 32. Fishman et al. J Pharmacol Exp Ther : 575 – 80. Metabolismus Naloxon

8 Naloxon-Plasmaspiegel nicht nachweisbar bzw. im Bereich der Bestimmungsgrenze bei oraler/sublingualer Aufnahme 8 mg SUBOXONE ® (Bestimmungsgrenze < 0,1 ng/ml bei Flüssigkeitschromatographie mit Elektrospray-Ionisations-Tandem-Massenspektrometer) Bei i.v. Gabe rasche Verteilung (t 1/2 Distribution = 2 Minuten) Schnelle Abnahme der Plasmaspiegel Eliminationshalbwertzeit ca. 70 Minuten Strain et al. Drug Alcohol Depend 2004; 74: 37 – 43. Narcanti ® Fachinformation. Metabolismus Naloxon

9 Kuhlman et al. J Ana l Toxicol. 1996; 20, 369 – 378. Lange Wirkdauer von SUBOXONE ® aufgrund: Depoteffekt durch Verteilung im Gewebe (hohe Lipophilie) Ausscheidung mit entero-hepatischem Kreislauf ("self-tapering" Effekt) Elimination nach einer langen terminalen Eliminationsphase bi- oder tri-exponentiell (mittlere Eliminationshalbwertzeit: 32 h) Träge Rezeptorkinetik Metabolismus / Wirkdauer

10 Craving nach Opioiden unter Buprenorphin im Vergleich zu Placebo signifikant geringer (p < 0,001) Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58. Wirksamkeit

11 Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58. Wirksamkeit SUBOXONE ® reduziert den Opioidbeikonsum effektiv

12 Wirksamkeit Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58.

13 Sicherheit Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58.

14 Was ist Opiat-/Opioidmissbrauch?

15 Missbrauch Sucht = chronisch rezidivierende Erkrankung, die häufig mit Rezidiven in Form von Missbrauch bzw. Fehlanwendung einhergeht.

16 Substitutionstherapie ist keine Heilung, sondern führt zu einer Stabilisierung der chronischen Suchterkrankung Stabilisierung durch Substitution mit SUBOXONE ®

17 Verschriebene Substitutionsmittel, u.a. auch SUBUTEX ®, können nicht bestimmungsgemäß, d.h. zweckentfremdet eingesetzt werden (z.B. nasale oder intravenöse Anwendung) Injizierbare Substanzen sind: Heroin, Kokain, Methadon-Sirup, Buprenorphin, etc. – alles was sich auflösen lässt Missbrauchs-Verhalten wird ausgelöst durch das Verlangen einer sofortigen Bedürfnisbefriedigung (Suchtgier, Craving, Entzug) Del Giudice et al. Acta Derm Venereol. 2005; 85: 451 – 452. Vidal-Trecan et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 69: 175 – 81. Jenkinson et al. Addiction. 2005; 10: 197 – 205. Carrieri et al. Clin Inf Dis. 2006; 15; 43:197 – 21. Kintz et al Clin Biochem. 2002; 35: 513 – 6. etc. Missbrauch

18 Gründe: Müdigkeit durch Substitutionsmittel Linderung zusätzlicher psychiatrischer Störungen, wie Angst, innere Leere, Schlaflosigkeit, Depressionen, etc. Zu niedrig gewählte Erhaltungsdosis Wirkung des Substitutionsmittels soll gesteigert werden (Suchtbefriedigung mit Suche nach dem Kick) Del Giudice et al. Acta Derm Venereol. 2005; 85: 451 – 452. Vidal-Trecan et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 69: 175 – 81. Jenkinson et al. Addiction. 2005; 10: 197 – 205. Carrieri et al. Clin Inf Dis. 2006; 15; 43:197 – 21. Kintz et al Clin Biochem. 2002; 35: 513 – 6. etc. Missbrauch

19

20 Saubere Einstiegsdroge, v.a. in Raver-Techno-Szene, MSM-Szene, etc. Kick ohne Risiko positiver Urinkontrollen in der Substitution!!! Keine Atemdepression durch Buprenorphin allein Jedoch andere Folgen durch i.v.-Missbrauch von Buprenorphin möglich Missbrauch SUBUTEX ®

21 Folgen (auch letale) stehen in Verbindung mit nicht-sterilen Injektionsbedingungen sowie mit Beimengung von Hilfsstoffen: Abszesse und Nekrosen Arterielles Pseudoaneurysma, Venenthrombus, arterieller Spasmus, Sympathikusdystrophie Vaskuläre Komplikationen Diffuse zystische Leukoenzephalopathie Rhabdomolyse und Ischiadicus Neuropathie Myofasciitis und Polyneuritis Bakterielle, virale + mykotische Infektionen Myokardinfarkt Transaminasenerhöhungen Pankreatitis Missbrauch

22 Del Giudice et al. Acta Derm Venereol. 2005; 85: 451 – 452. a) Multiple Stellen einer Gruppe A β-hämolytische Streptokokken A nekrotisierende Cellulitis (nach einer operativen Exzision des nekrotisierenden Gewebes) sowie Narben nach Injektionen und Abszesse b) Nekrotisches Geschwür nach Injektion von Morphinsulfat-Tabletten Missbrauch

23 Loo et al. Ann Acad Med Singapore 2005; 34 (9): 575 – 578. Missbrauch SUBUTEX ® a) 2 Wochen nach Injektion von SUBUTEX ® in die radiale Arterie. Trockenes Gangrän der Daumenspitze oder Zeigefinger-, Mittelfinger- und Ringfingerspitzen b) 2 Monate nach Injektion von SUBUTEX ® in die Arteria brachialis: ein nasses Gangrän aller Finger mit Bläschenbildung und Verfärbung der Haut der Hand und des Unterarms

24 Ethische Verantwortung des Herstellers Durch Kombination mit Naloxon eröffnen sich neue suchttherapeutische Möglichkeiten Therapie erhält ein neues Maß an Sicherheit. Bei Einstellung auf adäquate Dosis Reduktion der Rezidiv-Gefahr. SUBOXONE ® bietet eine pharmakologische Rezidiv-Prävention! Missbrauch

25 Vergleich der Wirkung bei intramuskulärer (i.m.) und sublingualer (s. l.) Anwendung von SUBOXONE ® (1/0,25; 2/0,5; 4/1; 8/2; 16/4) bei 8 freiwilligen Opiatabhängigen Dosisabhängige antagonistische Wirkungen bei i.m. Applikation Auslösung eines Entzugssyndroms Antagonistische Wirkung von kurzer Dauer Nach Abklingen der antagonistischen Naloxonwirkung keine euphorische Opioidwirkung durch Buprenorphin Bei s. l.-Anwendung gute Verträglichkeit und kein Entzugssyndrom, etc. Stoller et al. Psychopharmacology. 2001; 154 (3): 230 – 42. Missbrauch Studie :

26 Missbrauch Stoller et al. Psychopharmacology. 2001; 154 (3): 230 – 42.

27 Relative Bioverfügbarkeit von Buprenorphin (ca. 70%) < 10% absolute Bioverfügbarkeit von Naloxon Naloxon wird hauptsächlich mit Speichel geschluckt, vernachlässigbarer Teil diffundiert über Sublingualschleimhaut. Naloxon unterliegt extensivem first-pass Metabolismus bei oraler Aufnahme (unwirksame Glukuronid-Metabolite) Aufbau therapeutischer Wirkspiegel nicht möglich Nicht nachweisbare Plasmaspiegel von Naloxon Wirkung nur von Buprenorphin! Sublinguale Anwendung

28 Wirkung von Naloxon! Naloxon bindet zuerst an µ-Rezeptor aufgrund schnellerer Rezeptorkinetik und vergleichbarer Affinitätskonstante Kompetitive Verdrängung durch Anflutung hoher Konzentration von Naloxon (8/2 mg bzw. 2/0,5 mg) Daher antagonistische Wirkung von Naloxon am µ-Rezeptor Auslösung eines akuten, jedoch nicht lebensbedrohlichen Entzugssyndroms Entzugssyndrom von kurzer Dauer: ca. 15 Minuten bis maximal 90 Minuten Intravenöse oder nasale Anwendung Missbrauch

29 Alho et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 88 (1): 75 – 88. Missbrauch Schwarzmarkt


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