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Wechselwirkungen. Pharmakodynamische WW verändern die pharmakologische Wirkung von Arzneimitteln auf folgende Arten: a) additiv: Gleicher Wirkmechanismus.

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Präsentation zum Thema: "Wechselwirkungen. Pharmakodynamische WW verändern die pharmakologische Wirkung von Arzneimitteln auf folgende Arten: a) additiv: Gleicher Wirkmechanismus."—  Präsentation transkript:

1 Wechselwirkungen

2 Pharmakodynamische WW verändern die pharmakologische Wirkung von Arzneimitteln auf folgende Arten: a) additiv: Gleicher Wirkmechanismus b) synergistisch: Unterschiedlicher Wirkmechanismus, aber gleiche Wirkung (z. B. ASS + Marcumar ® ) c) antagonistisch: Entgegengesetzte Wirkung (z. B. ß-2 Sympathomimetika + ß-Blocker) Nicht nur die Wirkung der Medikamente kann pharmakodynamisch verändert werden, sondern auch das Nebenwirkungsprofil Bei Kombination von Wirkstoffen mit ähnlichem Nebenwirkungs- profil steigt das Potential überlappender Toxizitäten Wechselwirkungen

3 SUBOXONE ® nicht zusammen mit Alkohol anwenden! Alkohol verstärkt pharmakodynamisch die sedative Wirkung von Buprenorphin Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Alkohol und Buprenorphin scheinen nicht klinisch relevant zu sein Kann Benommenheit, Schwindel oder Beeinträchtigung des Denkens verursachen, vor allem bei gleichzeitigem (Bei-)Gebrauch von Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen Clark et al. J Subst Abuse Treat 2006; 30: 191 – 196. Schmoldt Suchttherapie 2004; 5: 162 – 166. Wechselwirkungen Alkohol

4 Wechselwirkungen Benzodiazepine

5 Wechselwirkungen SUBOXONE ® + Benzodiazepine

6 Substanzen in Monotherapie lösen keine interventionspflichtigen Atemdepressionen aus In Kombination pharmakodynamisch additive Wirkung Risiko zu potentieller Auslösung signifikant lebensbedrohlicher Atemdepression bei unkontrolliertem Gebrauch Dahan et al. Br J Anaesth 2006; 96: Walsh et al. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 569 – 580. Lintzeris et al. J Clin Psychopharmacol 2006; 91: 187 – 194. Nielsen et al. Addiction 2007; 102: 616 – 622. Buprenorphin und Benzodiazepine/Neuroleptika/MAO-Hemmer, etc: Wechselwirkungen Benzodiazepine

7 Lintzeris et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91 (2 – 3): 187 – 94. Wechselwirkungen Buprenorphin, Methadon und hohe Dosen Diazepam *Prozentuale Abweichung *

8 SUBOXONE ® und Benzodiazepine jeweils als Monotherapie: Dosisproportionale Zunahme des pCO 2 -Partialdruckes in niedrigen bis mittleren Dosierungen Ceiling-Effekt von SUBOXONE ® : keine weitere Zunahme des pCO 2 -Partialdruckes bei höheren Dosierungen Keine klinisch interventionspflichtigen Atemdepressionen mit Buprenorphin Ohne Beigebrauch weiterer zentraldämpfender Substanzen (z. B. Alkohol und/oder Benzodiazepine) tödliche Überdosierung nahezu ausgeschlossen Atemdepression unter SUBOXONE ®

9 Wechselwirkungen Metabolismus von Arzneimitteln

10 CYP1A1CYP2A3CYP2B6CYP2C8CYP2D6CYP2E1 CYP2F1CYP3A3 CYP1A2 CYP2B7CYP2C9CYP2D7 CYP3A4 CYP2B8CYP2C10CYP2D8 CYP3A5 CYP2C19 CYP3A6 CYP3A7 Cytochrom P-450 Isoenzyme des Menschen: Wechselwirkungen Metabolismus von Arzneimitteln Quelle: Pratt and Taylor (Ed.). Principles of drug action. 3rd. edition, 1990, Churchill Livingstone Für menschlichen Organismus bedeutsame Familien: CYP1, CYP2, CYP3. Rot = Für Medikamenten-Metabolismus wichtige Enzyme

11 Cytochrom-P-450 Häm-Monooxygenasen wichtigste Gruppe der Phase I Enzyme Im Bereich pharmakokinetischer Wechselwirkungen spielt das CYP450-Enzymsystem eine zentrale Rolle: P450 Isoenzym CYP3A4 größter Anteil am Medikamenten-Metabolismus (>50%) CYP2D6 (20%) CYP2C9 und CYP2C19 (zusammen 15%). Die restlichen Anteile fallen auf CYP2E1, CYP2A6 und CYP1A2 Wechselwirkungen Cytochrom P450

12 Isoenzyme, die einem Polymorphismus unterliegen: Wechselwirkungen Cytochrom P450 CYP2C9: 23% der Personen mit weißer Hautfarbe haben eine reduzierte Enzymaktivität CYP2C19:20% der Asiaten fehlt das Enzym CYP-2C19 CYP2D6: Bei dem Isoenzym CYP-2D6 gibt es langsame, gemäßigte, normale und ultraschnelle Metabolisierer. Bei 5 – 10% der Europäer fehlt das Enzym oder zeigt eine verminderte Aktivität.

13 Methadon R- und S-Enantiomer unterliegen einem unterschiedlichen komplexen stereoselektiven hepatischen Metabolismus Beteiligung zahlreicher CYP-Isoenzyme: CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 Polymorphismus der Isoenzyme CYP2B6 und CYP2D6 Identifizierung von bisher 32 Metaboliten von L-Polamidon (mit zum Teil unklarer Wirkung) Hohes Interaktionspotential Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41: 563 – 572. Totah et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321: 389 – 99. Wechselwirkungen Cytochrom P450

14 SUBOXONE ® Hepatischer Metabolismus von Buprenorphin überwiegend über CYP3A4 zu Norbuprenorphin Partielle Glukuronidierung von Buprenorphin und Norbuprenorphin Glukuronidierung von Naloxon Buprenorphin in vitro schwache Inhibitor von CYP3A4 (und CYP2D6) 96% an Plasmaglobuline ( - und -Globuline) gebunden Geringes Interaktionspotential Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41 (5): 563 – 572. Picard et al. Drug Metab Dispos May; 33 (5): 689 – 95. Umehara et al. Biol Pharm Bull. 2002; 25 (5): 682 – 5. Zhang et al. Drug Metab Dispos. 2003; 31 (6): 768 – 72. Übersichtliche Verstoffwechslung von Buprenorphin und Naloxon Wechselwirkungen Cytochrom P450

15 Infektionen

16 World Health Organization hepatitis C prevalence 2000 and United Nations global population Globale HIV-Infektionen (Mio) Nord-Amerika 0,92 Europa 0,9 Latein-Amerika 1,8 Afrika + Mittlerer Osten 26,0 Asien + Pazifik 6,8 Geschätzte HIV-Infektionen weltweit >36 Millionen Globale chron. HCV-Infektionen (Mio) Nord Amerika 4,0 Europa 7,0 Latein-Amerika 7,0 Afrika + Mittlerer Osten 72,0 Asien + Pazifik 80,0 Geschätzte HCV- Infektionen weltweit 170 Millionen Infektionen Globale Prävalenz von HIV- und HCV-Infektionen

17 Alter. J Hepatol. 2006; 44: 6 – 9. Sherman et al. Hepatol 2006; 45: 1566 – Infektionen Globale Prävalenz von HIV- und HCV-Infektionen

18 Ca HIV-Infizierte (Schätzung des RKI) Zahl der Neu-Infektionen steigt in Deutschland weiter an Zahl der HIV-Neuinfektionen in Deutschland** im Jahr Neue AIDS-Erkrankungen** im Jahr Todesfälle bei HIV-Infizierten** im Jahr Gesamtzahl der HIV-Infizierten seit Beginn der Epidemie Gesamtzahl der AIDS-Erkrankungen** seit Beginn der Epidemie Gesamtzahl der Todesfälle bei HIV-Infizierten** seit Beginn der Epidemie * Angepasst nach RKI, ** vom RKI geschätzt HIV-Infektionen Deutschland HIV/AIDS in Deutschland – Eckdaten* Menschen, die Ende 2006 mit HIV/AIDS leben Männer Frauen Kinder 400 Infektionsweg bzw. Risiko Homosexueller Sex Heterosexueller Sex Herkunft aus Ländern mit hoher HIV-Präsenz i. v. Drogenabhängige Hämophilie und Bluttransfusionsempfänger 550 Mutter-Kind Transmission 400

19 Engmaschige Therapiekontrolle bei HAART und Begleitmedikation notwendig Verhinderung von Komplikationen und Resistenzbildungen durch nicht vorhandene/uneffiziente therapeutische Wirkspiegel der antiretroviralen Substanzen Geringes Wechselwirkungspotential von SUBOXONE® mit antiretroviraler Therapie Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 41 (5): 563 – 72. HIV-Infektionen Antiretrovirale Therapie

20 Metabolisierung der Protease-Inhibitoren primär über CYP3A4 Verstärkung der Buprenorphinwirkung möglich Ritonavir, Indinavir und Saquinavir potente Hemmer der N-Demethylierung von Buprenorphin Ritonavir zeigte stärkste inhibitorische Wirkung auf Metabolismus von Buprenorphin: Ritonavir > Indinavir > Saquinavir Kein Effekt durch Buprenorphin auf AUC von Nelfinavir, Ritonavir und Kombination Lopinavir/Ritonavir Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 41 (5): 563 – 72. Iribarne et al. Drug Metab Dispos. 1998; 26 (3): 257 – 60. McCance-Katz et al. Clin Infect Dis. 2006; 43 Suppl 4: S235 – 46. Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren

21 Atazanavir und Atazanavir/Ritonavir: Erhöhte Plasmakonzentration von Buprenorphin, Norbuprenorphin, Buprenorphin-Glukuronid und Norbuprenorphin-Glukuronid Wechselwirkung über CYP3A4 und über UDP-Glukuronosyltransferase Atazanavir inhibiert signifikant Glukuronidierung von Bilirubin über UDP-Glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) Glukuronidierung von Buprenorphin und Norbuprenorphin wird über UGT1A1, neben UGT2B7 und 1A3, katalysiert. Höhere Sedierung bei Patienten möglich McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78. Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren

22 McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78. Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren (Atazanavir)

23 McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78. Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren (Atazanavir/Ritonavir)

24 Bisher keine Interaktionen mit Nukleosiden bekannt "Pro-Drugs", d. h. werden von Zelle unverändert aufgenommen und erst durch intrazelluläre Phosphorylierung wirksam NRTIs scheinen keine Induktoren oder Inhibitoren des Cytochrom P450-Systems und p-Glykoprotein zu sein Ausscheidung der Nukleosidanaloga überwiegend renal Daher keine Interaktionen mit Substanzen, die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden. Schmoldt Suchtmedizin 2004; 5: 162 – Antiretrovirale Therapie Nukleoside (NRTIs)

25 Delaviridin, Nevirapin, Efavirenz, etc. Inhibitoren von CYP3A4 Interaktionen von Buprenorphin mit NNRTIs möglich Unter Methadon-Substitution Beobachtung einer Inhibition zu Therapiebeginn mit verstärkter Wirksamkeit, danach CYP3A4 Induktoren mit Reduktion der Wirksamkeit Schmoldt Suchtmedizin 2004; 5: 162 – 165. Antiretrovirale Therapie NNRTIs

26 Abnahme der AUC 0-24 von Buprenorphin um 49% und des Metaboliten Norbuprenorphin um 71% durch Efavirenz McCance-Katz et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 224 – 234. Antiretrovirale Therapie NNRTIs

27 Anstieg der Buprenorphin-AUC 0-24 um 325% unter Delaviridin Abnahme der AUC 0-24 von Norbuprenorphin um 61% Pharmakodynamisch und klinisch nicht signifikant McCance-Katz et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 224 – 234. Antiretrovirale Therapie NNRTIs

28 Eine antiretrovirale Therapie kann Auswirkungen auf die Substitution mit SUBOXONE ® aufweisen. Untersuchungen mit SUBOXONE ® zeigten bisher keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die HAART HIV-Infektion Antiretrovirale Therapie und SUBOXONE ® Fazit

29 HIV-Infektion HCV-Prävalenz in verschiedenen Patientengruppen HCV-Prävalenz in verschiedenen Gruppen

30 Substitutionstherapie ist keine Kontraindikation für Hepatitis C-Therapie Empfehlungen zur HCV-Therapie nach DGS-Leitlinien 2006 mit Schwerpunkt von suchtmedizinischen und psychiatrischen Besonderheiten Backmund. Suchtmedizin 2006; 8: 129 – 133. Hepatitis C-Therapie + Substitution

31 Erhöhung der Enzymaktivitäten von CYP2D6 und CYP2C8/9 durch PegIntron ® Keine Veränderung bei CYP1A2, CYP3A4 oder N-Acetyltransferase durch PegIntron ® Kein Cytochrom P450 vermittelter Metabolismus von Ribavirin (REBETOL ® ) Keine Inhibierung und Induktion der Cytochrom P450-Enzyme durch Ribavirin (REBETOL ® ) Hepatitis C-Therapie PegIntron ® + REBETOL ® Wechselwirkungen?

32 Pharmakokinetische Interaktionen möglich mit PegIntron ® und Substanzen, die über CYP2D6 und CYP2C8/9 metabolisiert werden Kein Wechselwirkungspotential vorhanden zwischen SUBOXONE ® und der Kombinationstherapie PegIntron ® plus REBETOL ® Hepatitis C-Therapie PegIntron ® + REBETOL ® Wechselwirkungen?

33 HCV-Behandlung mit PegIntron ® + REBETOL ® bei HCV/HIV-Patienten unter Methadon-Erhaltungstherapie (Methadondosis 40 mg/Tag bis 200 mg/Tag) Keine signifikanten Veränderungen der C max, T max, C min, AUC und CL/F von Methadon im Vergleich zur Baseline Berk et al. Clin Ther. 2007; 29: 131 – 8. Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron ® + REBETOL ® Studie

34 Berk et al. Clin Ther. 2007; 29 (1): 131 – 8. Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron ® + REBETOL ®

35 Fachinformation PegIntron ® Nach 4 Wochen Gabe von 1,5 µg/kg/Woche PegIntron ® ca. 15% Anstieg der AUC R-Methadon Klinische Signifikanz nicht bekannt Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines verstärkten sedativen Effekts und Atemdepression überwacht werden Besonders bei Patienten mit hohen Methadondosen sollte zudem das Risiko einer QTc-Verlängerung bedacht werden Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron ® + REBETOL ®

36 Ähnlichkeit der frühen grippeähnlichen Nebenwirkungen der HCV Therapie mit Entzugserscheinungen, wie z. B. Fieber, Zittern, Muskelkrämpfe, Unruhe, Schlaflosigkeit, etc. Behandlung der grippeähnlichen Nebenwirkungen mit z. B. Paracetamol Keine Dosiserhöhungen des Substitutionsmittel notwendig, da keine Entzugssymptomatik aufgrund von Wechselwirkungen!!! WICHTIG: Aufklärung der Patienten Schäfer. Suchttherapie 2002; 3: 72 – 77. CAVE Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron ® + REBETOL ®

37 Backmund. Suchtmedizin 2006; 8: 129 – 133. Krook et al. Eur Addict Res 2007; 13: 216 – 221. Mauss et al. AASLD Bedenken bezüglich einer schlechteren Compliance bei drogenabhängigen Patienten haben sich nicht bestätigt 100%ige Compliance in norwegischer Untersuchung Gleiches Ansprechen bei Buprenorphin- oder Methadon substituierten Patienten auf antivirale HCV-Behandlung wie bei nicht-substituierten Patienten SVR: 64% versus 59% Hepatitis C-Therapie Compliance bei Substitutionspatienten

38 Mauss et al. AASLD Hepatitis C-Therapie Therapieansprechen auf PegIntron ® und REBTOL ®


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