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Sicherheit. Günstiges Sicherheitsprofil bis zu 24 mg/Tag ohne Beigebrauch von z. B. Benzodiazepinen oder Alkohol (Ceiling-Effekt) Hoher first-pass Effekt,

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1 Sicherheit

2 Günstiges Sicherheitsprofil bis zu 24 mg/Tag ohne Beigebrauch von z. B. Benzodiazepinen oder Alkohol (Ceiling-Effekt) Hoher first-pass Effekt, geringes Intoxikationsrisiko Minimales kardiotoxisches Potential Antagonismus am -Rezeptor: Keine dysphorische und sedierende Wirkung, antidepressiver Effekt Keine Hepatotoxizität in therapeutischer Dosierung Geringeres Abhängigkeitspotential im Vergleich zu Vollagonisten Sicherheitsprofil von SUBOXONE ®

3 Minimale Auswirkungen auf Hypothalamus-Hypophysen-Gonadenachse Geringe Beeinträchtigung der kognitiven und psychomotorischen Fähigkeiten (Fahrtauglichkeit, etc.) Minimale Beeinflussung des Immunsystems Geringes Risiko für Histaminfreisetzung Vergleichsweise geringes Wechselwirkungspotential (z. B. bei HCV-Therapie, HAART, etc.)

4 Ceiling-Effekt SUBOXONE ® bietet Ihnen eine große therapeuthische Breite

5 Im Vergleich zu reinen Agonisten glockenförmiger Verlauf der Atemdepression mit ansteigender Dosierung im Tiermodell Doxey et al. Brit J Pharmacology 1982; 75: 118. Ceiling-Effekt

6 Nach Buprenorphingaben (bis 32 mg/Tag) keine klinisch relevante, interventionspflichtige Atemdepression bei Nicht-Opioidabhängigen Walsh et al. Clin Pharmacol Ther. 1994; 55 (5): 569 – 0. Ceiling-Effekt

7 Dahan et al. Br J Anaesth. 2005; 94 (6): 825 – 34. Geringe Atemdepression unter Buprenorphin [versus Fentanyl bei Opiat-naiven Probanden (Niedrigdosisbereich)] Ceiling-Effekt

8 Frankreich Buprenorphin kein Betäubungsmittel Substitution mit Methadon erfolgt im Gegensatz zur Substitution mit Buprenorphin nur im Rahmen eines strengen Therapiesettings Kumulierte opioid-bedingte Todesfälle während 5-jähriger Beobachtungsphase unter SUBUTEX ® 10-fach geringer als unter Methadon (Zeitraum von 1994 bis 1998) Auriacombe et al. JAMA. 2001; 285 (1): 45. Sicherheit geringes Mortalitätsrisiko unter Buprenorphin

9 Auriacombe et al. JAMA. 2001; 285 (1): 45. Sicherheit geringes Mortalitätsrisiko unter Buprenorphin

10 Dosisabhängige Verlängerung des QT-Intervalls und Auftreten von Synkopen bei µ-Opioidrezeptorvollagonisten, z.B. Levacetyl- methadol, Methadon oder Heroin Hohes Risiko für polymorphe ventrikuläre Tachykardien (Torsade de Pointes) QT-Verlängerungen sind Surrogat-Marker für erhöhtes Torsade de Pointes Risiko Potentielle Triggerung durch Substanzen, die QTc-Interval verlängern können Ehret et al. Expert Opin Drug Saf. 2007; 6 (3): 289 – 303. Kardiotoxizität Agonisten

11 Hauptmechanismus für Medikamenten-induzierte Torsade de Pointes: Blockade des kardialen K + -Stroms (Öffnung der Kanäle unter Buprenorphin) Erhöhtes Risiko einer QT-Verlängerung durch Methadon bei: Hohen Methadondosierungen CYP3A4-Inhibitoren Hypokaliämie Leberversagen Weitere Begleitmedikation mit Potential für QTc- Intervallverlängerung Vorbestehende Herzerkrankung Engmaschige Kontrolle der Therapie notwendig Ehret et al. Expert Opin Drug Saf. 2007; 6 (3): 289 – 303. Kardiotoxizität Agonisten

12 Torsade de Pointes bei 42 jährigem Mann mit langer Heroinabhängigkeit Substitution mit 450 mg/Tag Methadon mg/Tag Fluoxamin (CYP450-Inhibitor) mit stetiger Erhöhung der Methadondosis in vergangenen 12 Monaten Innerhalb 6 Tage Umstellung auf SUBOXONE ® bis 32 mg/Tag Keine klinisch auffällige QTc-Verlängerung im akuten Setting und Follow up Krantz et al. Pharmacotherapy 2005; 25 (4): 611 – 4. Kardiotoxizität Kasuistik

13 Fanoe et al. Heart 2007; 93 (9): 1051 – opioidabhängige Patienten unter Methadon- oder Buprenorphin-Substitution 1,2-fach höheres Risiko für Synkopen bei Methadondosen > 50 mg/Tag Unter Buprenorphin keine Verlängerung des QT-Intervalls Bei Ansteigen von QT und QTc auf > 0,500 s: Empfehlung der Autoren zum Abbruch der Methadon-Behandlung Kardiotoxizität Studie

14 HIV-positive Patienten sind häufig Gegebenheiten ausgesetzt, die mit erhöhtem Risiko für QT-Verlängerungen einhergehen: HIV-assoziierte dilatative Kardiomyopathie Koronare arterielle Erkrankungen als Folge der HAART Nicht korrigierte Elektrolytstörungen Timmermann et al. MMW Kardiotoxizität HIV-Therapie

15 Baker et al. Ann Pharmacother 2006; 40 (3): 392 – 6. Keine QTc-Verlängerung bei HIV-negativen Patienten unter SUBOXONE ® (16 bis 20 mg/Tag) ohne HAART Mit SUBOXONE ® und HAART (Efavirenz, Nelfinavir, Delaviridin, Ritonavir, Lopinavir/Ritonavir) statistische, jedoch nicht klinisch signifikante Steigerung im QT-Intervall (p = 0,005) Größte QT-Veränderungen unter SUBOXONE ® in Kombination mit Delaviridin (NNRTI) oder Ritonavir (PI) Kardiotoxizität HIV-Therapie Prospektive, open-label Studie

16 Emrich et al. Ann NY Acad Sci 1982; 398: 108 – 112. Bodkin et al. J Clinical Psychopharmacology 1994; 15: 49 – 57. Bentele. Suchtmed 2002; 4(3): 222 – 223. Law et al. Acta Neuropsychiatrica 2004; 16: 246 – 74. Keine Auslösung einer Sedierung oder Dysphorie durch Buprenorphin am -Rezeptor Minimale euphorisierende Wirkung (Erhöhung Serotonin- und Dopamin-Konzentration) antidepressiver Effekt fehlende Dysphorie fehlende Sedierung klarer Kopf / Normalität -Antagonismus

17 SUBUTEX ® - und SUBOXONE ® -Patienten zeichnen sich aufgrund der fehlenden sedierenden Wirkung von Buprenorphin durch eine bessere Vigilanz aus, was sich in Aussagen von Patienten äußert wie: nicht mehr zugedröhnt im Kopf geht es mir besser, etc. Bentele. Suchtmedizin. 2002; 4 (3): 222 – 223. Brack. Suchtmedizin. 2004; 6: 241 – 8. Pirastu et al. Drug Alcohol Depend Jun 28; 83 (2): 163 – 8. -Antagonismus

18 Untersuchung an 40 Opioidabhängigen Erhebung der depressiven Symptomatik mittels (BDI) und Short Depression Scale (SDS) Rückgang der depressiven Symptomatik unter Buprenorphin (p < 0,05 und p < 0,03) Reduktion des SDS-Scores im Mittel um 3,5 Punkte Kosten et al. J Subst Abuse Treat. 1990; 7 (1): 51 – 4. Antidepressive Wirkung Studie :

19 Antidepressive Wirkung Kosten et al. J Subst Abuse Treat. 1990; 7 (1): 51 – 4.

20 In der Substitutionstherapie Opioidabhängiger ist Buprenorphin alleine genauso antidepressiv wirksam wie Methadon plus trizyklische Antidepressiva Antidepressive Wirkung Kosten et al. J Subst Abuse Treat. 1990; 7 (1): 51 – 4.

21 Bodkin et al. J Clin Psychopharmacol. 1995; 15 (1): 49 – 57. Studie: Untersuchung an 10 Patienten mit therapierefraktärer, unipolarer, nicht-psychotischer Major Depression Nonresponder auf mindestens 2 unterschiedliche klassische Antidepressiva (trizyklische AD, MAO-Inhibitoren, SSRI, etc.) Rückgang der Symptome der therapierefraktären Depression ermittelt durch Hamilton-Skala (HAM-D, Hamilton Rating Scale for Depression) Patienten zeigten nach der Behandlung mit Buprenorphin sowohl in subjektiven als auch objektiven Messungen klinische Verbesserungen der Depression Antidepressive Wirkung Studie

22 Schneller und effektiver antidepressiver Effekt von Buprenorphin Therapieoption für depressive Patienten unter Methadon/ Levomethadon-Substitution Besserung der depressiven Symptomatik kann folgende Auswirkungen zeigen: direkter Einfluss auf psychosoziale Einstellung des Patienten Einfluss auf das Suizid-Risiko Einfluss auf den Beigebrauch weiterer psychoaktiver Substanzen Antidepressive Wirkung

23 Toleranzentwicklung

24 Wirkung der Opioide verstärkter Kalium-Ausstrom, verminderter Calcium-Einstrom Hyperpolarisation des Neurons verminderte Impulsbildung Beeinflussung der Neurotransmitterausschüttung Negus and Woods 1995 Wiley-Liss, Inc. Nutt et al. Res Clin Forums 1997; 19: 9 – 15. Zaki et al. J Pharmacol Experiment Therapeut 2000; 292 (3): 1127 – 34. Freye. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003; 39: 527 – 37. Toleranzentwicklung

25 geringe euphorisierende Wirkung keine Down-Regulation der Rezeptoren sondern Up-Regulation weniger Einfluss auf das Neurotransmittersystem einfachere Entgiftung Vorteile der niedrigen intrinsischen Aktivität von Buprenorphin Toleranzentwicklung

26 Abnahme der Anzahl und Dichte von Opioidrezeptoren (Down-Regulation) Toleranzentwicklung Abnahme der Wirkung Zunahme der Anzahl und Dichte von Opioidrezeptoren (Up-Regulation) Höhere Sensibilität auf Opioide durch die Zunahme an Rezeptoren Keine Toleranzentwicklung Toleranzentwicklung Heroin/Methadon/Levomethadon SUBOXONE ®

27 Dosissteigerung im Laufe der Zeit evtl. notwendig, um gleichbleibende Wirkung zu erhalten Schwierigere Entgiftung durch stärkere Entzugssymptome Keine Dosissteigerung notwendig Angenehmere Entgiftung durch mildere Entzugssymptome Keine Toleranzentwicklung Zaki et al. J Pharmacol Experiment Therapeut 2000; 292 (3): 1127 – 34. Toleranzentwicklung Heroin/Methadon/Levomethadon SUBOXONE ®

28 SUBOXONE ® Toleranzentwicklung Vorteil der geringen intrinsischen Aktivität: geringe euphorisierende Wirkung keine Down-Regulation geringer Einfluss auf das Neurotransmittersystem Mod. nach Tretter, Suchtmedizin, Schattauer 2000.

29 Neurochemisches Gleichgewicht

30 Das neurochemische Mobile unter akutem Einfluss von Opioiden. Hemmung des noradrenergen Systems; stärkeres funktionelles Gewicht des dopaminergen Systems. Unter chronischem Einfluss von Opioiden. Anpassung des neurochemischen Mobiles mit Entstehung eines pathologischen Gleichgewichtes. Das noradrenerge und GABA-erge System werden kompensatorisch stärker aktiv. Stärkere Beeinträchtigung durch Methadon versus Buprenorphin. Neurochemisches Gleichgewicht Mod. nach Tretter, Suchtmedizin, Schattauer 2000.

31 Höhere Sensibilität der Opioidrezeptoren unter der Behandlung mit Buprenorphin Möglicher Zusammenhang mit Zunahme der Rezeptorendichte unter Buprenorphin nach Langzeitgabe von Opioiden FDA und U.S. Drug Enforcement Administration (DEA) erfassten Buprenorphin in Substanzkategorie Schedule III mit niedrigerem psychischen und physischen Abhängigkeitsrisiko als die Opioide Morphin, Oxycodon, Fentanyl oder Methadon (Schedule II) mit größerem Risiko für eine Abhängigkeit. Zaki et al. J Pharmacol Experiment Therapeut 2000; 292 (3): 1127 – 34. Freye. Anästhesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther. 2003; 39: 527 – 37. Anhängigkeitspotential

32 Kosten et al. N Engl J Med 2003; 348 (18): 1786 – 95. Entzugssymptomatik nach abruptem Absetzen

33 Steinmann et al. Psychiatrische Praxis. 2007; 34: 103 – 5. Entzugssymptomatik Unterschiede im Clinical Opioide Withdrawal Scale am Tag 1; Unruhe [p = 0,003], erweiterte Pupillen [p = 0,11]

34 Reed et al. J Clin Psychopharmacol. 2007; 27 (2): 188 – 92. Entzugssymptomatik Messung des Opioidentzugssyndroms während der Detoxifikation von Buprenorphin oder Methadon. Das Opioidentzugssyndrom wurde täglich mittels dem SOWS-Score (Short Opioide Withdrawal Scale) gemessen. Gezeigt sind die täglichen SOWS-Scores für die letzten beiden Tage in der Stabilisierung und 21 Tage nach dem Start der Detoxifikation.

35 Entgiftung/Detoxifikation mit Buprenorphin Prof. David Nutt, Psychopharmacology Unit, University of Bristol, Vortrag Hamburg

36 Milder ausgeprägte Entzugssymptome im Vergleich zu Methadon oder Heroin Nach abruptem Absetzen von Buprenorphin tritt ein mildes bis moderates Entzugssyndrom auf Start der subjektiven Entzugssymptome: innerhalb 3 Tage erreichen nach 3 bis 5 Tagen den Höhepunkt verschwinden nach ca. 10 bis 14 Tagen Kosten et al. N Engl J Med 2003; 348 (18): 1786 – 95. Johnson et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 70: 59 – 77. Kosten et al. Research Monograph 1992; 121: 101 – 119. Fudala et al. Clin Pharmacol Ther. 1990; 47 (4): 525 – 34. Entgiftung/Detoxifikation mit Buprenorphin

37 Law et al. Acta Neuropsychiatrica 2004; 16: 246 – 274. Walsh et al. Clin Pharmacol Ther May ;55 (5): 569 – 80. Eliminationshalbwertzeit von Buprenorphin Depoteffekt durch hohe Gewebeverteilung, Ausscheidung mit entero-hepatischem Kreislauf ("self-tapering" Effekt) und träger Rezeptorkinetik


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