Der MAPK-Signalweg.

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1 Der MAPK-Signalweg

2 Übersicht Der MAPK-Signalweg: Übersicht Signaltransduktion
Dysregulierter MAPK-Signalweg Bei Tumorkrankungen allgemein Beim Melanom BRAF-Inhibition beim Melanom mit BRAFV600-Mutation Resistenzmechanismen gegen die BRAF-Inhibition beim Melanom mit BRAFV600-Mutation Mechanismen der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs Resistenzmechanismen gegen BRAF-Inhibitoren unabhängig von der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs Paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs durch BRAF-Inhibitoren Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibitoren beim metastasierten Melanom Glossar

3 MAPK-Signalweg: Übersicht
Durch die MAPK-Signalkaskade werden extrazelluläre Signale an intrazelluläre Effektoren übermittelt1,2 Der ERK-Signalweg ist der bei Säugetieren der meist untersuchte MAPK-Signalweg und spielt insbesondere bei Tumorerkrankungen eine wichtige Rolle3,4 Die wichtigsten signalübermittelnden Komponenten des MAPK-Signalwegs sind RAS, RAF, MEK, ERK1-3 Bindung des Wachstumsfaktors RTK SOS Normale Zellen Extrazelluläre Wachstumsfaktoren aktivieren Rezeptortyrosinkinasen (RTKs)2–4 Grb2 Aktivierung des MAPK-Signalwegs über sequenzielle Aktivierung von RAS, RAF, MEK und ERK (vermittelt durch Phosphorylierung) 2–4 Wichtige Punkte Die Aktivierung des ERK-MAPK-Signalwegs ist bei normalen Zellen abhängig von der Bindung eines Liganden an eine RTK auf der Zelloberfläche Der ERK-MAPK-Signalweg reguliert wesentliche Zellfunktionen und ist bei Tumoren häufig verändert RAS, RAF, MEK und ERK sind die wesentlichen signalübermittelnden Komponenten dieses MAPK-Signalwegs Weitere Informationen Grb2 ist ein Adaptermolekül1,3 SOS ist ein Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor1,2 RAS aktiviert RAF1-3 MEK aktiviert ERK1-3 Die aktivierte ERK reguliert mehrere zytoplasmatische, zytoskelettale und nukleäre Zielstrukturen durch Phosphorylierung spezifischer Serin-/Threoninreste1,4 Literatur 1. Wolf I, Seger R. Isr Med Assoc J 2002;4(8):641–7; 2. Hwang D, Rhee SH. Am J Clin Nutr 1999;70(4):545–56; 3. Wellbrock C et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5(11):875–85; 4. Dhillon AS et al. Oncogene 2007;26(22):3279–90.  Überleben  Proliferation Das aktivierte ERK reguliert wesentliche Zellfunktionen, einschließlich:2–6 Wachstum, Proliferation und Migration von Zellen Zellzyklusprogression, Apoptose/Überleben oder Differenzierung 1. Robinson MJ, Cobb MH. Curr Opin Cell Biol 1997;9:180–6; 2. McCubrey JA, et al. Biochim Biophys Acta 2007;1773:1263–84; 3. Dhillon AS et al. Oncogene 2007;26(22):3279–90; 4. Zhang W, Liu HT. Cell Res  2002;12(1):9–18; 5. Yoon S, Seger R. Growth Factors 2006;24:21–44; 6. Wellbrock C et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5(11):875–85.

4 Der MAPK-Signalweg: Signaltransduktion
Initiiert durch verschiedene extrazelluläre Substanzen durch die Aktivierung von RTKs oder G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, führt zur Aktivierung von RAS-Kinasen1 (1) (2) (3) (4) Grb2 SOS RAF MEK ERK RAS Ligand: Wachstumsfaktoren Hormone Neurotransmitter1 RTK Durch die Bindung eines z.B. Wachstumsfaktors an RTK wird eine Phosphorylierung der intrazellulären Rezeptordomäne ausgelöst1,2 Dadurch entsteht eine Bindungsstelle für GRB2 und durch dessen Bindung an aktivierte Rezeptoren wird SOS zur Plasmamembran rekrutiert1,2 SOS bindet daraufhin membrangebundene RAS-Proteine, die an der inneren Oberfläche der Membran verankert sind, und stimuliert den Austausch von GDP gegen GTP > aktiver RAS-GTP-Komplex2,3 Aktives GTP-gebundenes RAS bewirkt Konformationsänderungen von RAF, die dessen Dimerisierung und Rekrutierung vom Zytosol zur Plasmamembran ermöglichen3,4 Wichtige Punkte Die Signaltransduktion über den ERK-MAPK-Weg wird normalerweise durch die Bindung von extrazellulären Substanzen wie Wachstumsfaktoren an eine RTK auf der Zelloberfläche initiiert Grb2- und SOS-Proteine verbinden die aktivierte membrangebundene RTK mit RAS, was zur Aktivierung von RAS führt Aktives RAS vermittelt durch Konformationsänderungen die Dimerisierung von RAF und dessen Rekrutierung zur Plasmamembran Weitere Informationen Signaltransduktion bezeichnet die intrazellulären biochemischen und biophysikalischen Prozesse, durch die extrazelluläre Signale von außerhalb der Zelle über die Plasmamembran zu den intrazellulären Zielorten, z. B. dem Zytoskelett und dem Zellkern, übertragen werden, so dass diese extrazellulären Signale durch molekulare Systeme innerhalb der Zelle erkannt werden und die Zelle, zum Beispiel durch phänotypische Änderungen wie Zellproliferation, -differenzierung und -tod, auf das initiierende extrazelluläre Ereignis reagieren kann.1 Das externe Signal ist in der Regel ein chemisches Molekül, z. B. ein Hormon, Wachstumsfaktor oder Neurotransmitter.2 Viele verschiedene extrazelluläre Substanzen wie Wachstumsfaktoren, Hormone und Neurotransmitter können die ERK-MAPK-Kaskade aktivieren, indem sie Rezeptortyrosinkinasen (RTK) oder G-Protein-gekoppelte Rezeptoren aktivieren, wobei beide Wege zur Aktivierung von RAS führen2 Das allgemeine Merkmal von rezeptorvermittelten Signaltransduktionswegen besteht darin, dass die Transmission und Amplifikation der Signale meist durch reversible Proteinphosphorylierung der Signaltransduktoren reguliert werden.3 Phosphoproteine wie mitogenaktivierte Proteinkinasen und Guanosintriphosphatasen (GTPasen) wie RAS sind zwei wichtige Klassen von Signalproteinen. Sie wirken als molekulare Schalter, indem sie eine oder mehr energiereiche Phosphatgruppen hinzufügen oder entfernen1 Die Phosphorylierung durch Kinasen an spezifischen Stellen reguliert die funktionale Aktivität, die Lokalisation oder die Bindungseigenschaften von Signalmolekülen3 Die durch die Phosphorylierung induzierten Änderungen können durch Entfernung der Phosphatgruppen durch Phosphatasen wieder rückgängig gemacht werden3 Beispiele für Liganden, die RAS aktivieren: Thrombozyten- Wachstumsfaktor („platelet-derived growth factor“, PDGF), epidermaler Wachstumsfaktor („epidermal growth factor“, EGF), Fibroblasten- Wachstumsfaktor („fibroblast growth factor“, FGF), Neuriten- Wachstumsfaktor („neurite growth factor“, NGF), Angiotensin II, Endothelin, Thrombin, Thromboxan A2, Norepinephrin.2 Literatur: 1. Li G, Quian H. Cell Biochem Biophys 2003;39(1):45–59; 2. Wolf I, Seger R. Isr Med Assoc J 2002;4(8):641–7; 3. Hwang D, Rhee SH. Am J Clin Nutr 1999;70(4):545–56. 1. Wolf I, Seger R. Isr Med Assoc J 2002;4(8):641–7; 2. Hwang D, Rhee SH. Am J Clin Nutr 1999;70(4):545–56; 3. Wellbrock C et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5(11):875–85; 4. Cantwell-Dorris ER et al. Mol Cancer Ther 2011;10:385–94.

5 Der MAPK-Signalweg: Signaltransduktion
RAS aktiviert ein konserviertes dreistufiges Kinase-Signalmodul bestehend aus RAF, MEK und ERK, die durch sequenzielle aktivierende Phosphorylierungsereignisse das Signal übertragen2,3 Ligand: Wachstumsfaktoren Hormone Neurotransmitter1 (1) (2) (3) (4) RTK Grb2 SOS RAF MEK ERK (5) (6) P (7) (8) RAS Es gibt drei Isoformen von RAF: ARAF, BRAF und CRAF2,4,7 Die Isoformen von RAF haben unterschiedliche Funktionen und eine unterschiedliche zelluläre Verteilung6,10 BRAF ist der stärkste MEK-Aktivator aller drei Isoformen10 Die RAS-vermittelte Rekrutierung von RAF zur Membran begünstigt Phosphorylierungsänderungen bei RAF, die dessen Serin-/Threoninkinasedomäne aktivieren2 Aktiviertes RAF phosphoryliert und aktiviert MEK1 und MEK2 (dualspezifische Proteinkinasen)2–9 Aktiviertes MEK1 und MEK2 aktivieren ERK1 und ERK2 (Serin-/Threoninkinasen)2–9 ERK1 und ERK2 regulieren Wachstumsfaktor-responsive Zielmoleküle und Transkriptionsfaktoren,4,7–9 so dass letztlich eine Wachstumsfaktor-abhängige Regulation von Transkription, Metabolismus und zytoskelettalem Rearrangement erfolgen kann7 Wichtige Punkte Die Signaltransduktion ins Zellinnere erfolgt über sequenzielle aktivierende Phosphorylierungsereignisse: Die Aktivierung von RAF durch RAS-vermittelte Rekrutierung zur Membran ist verantwortlich für die Aktivierung von MEK1 und MEK2, die wiederum ERK1 und ERK2 aktivieren ERK 1 und ERK 2 kontrollieren wesentliche Zellfunktionen durch die Regulation zytoplasmatischer, zytoskelettaler und nukleärer Proteine BRAF ist der stärkste MEK-Aktivator aller drei Isoformen von RAF Weitere Informationen MEK1 und MEK2 sind die einzigen bekannten katalytischen Substrate von BRAF1 ERK1/2 sind MEK1/2 unmittelbar nachgeschaltet und sind deren einzige bekannte physiologische Substrate2 Aktiviertes ERK kann eine große Zahl von Substraten im Zytoplasma und im Zellkern phosphorylieren, einschließlich Kinasen, Phosphatasen, Transkriptionsfaktoren und zytoskelettale Proteine.3,4 Es kann die Genexpression regulieren, indem es Transkriptionsfaktoren wie Elk und Myc direkt phosphoryliert oder indirekt auf Substrate wie Kinasen der p90-RSK-Familie (ribosomale S6-Kinase) einwirkt, die Transkriptionsfaktoren und Histone modifizieren können.3,4 Die ERK-Signalübertragung kann in Abhängigkeit des jeweiligen Zelltyps unterschiedliche Prozesse regulieren, z. B. Proliferation, Differenzierung, Überleben, Migration, Angiogenese und Chromatin-Remodellierung, und sogar gegensätzliche physiologische Prozesse induzieren. 3–5 Die Signalspezifität dieser Kaskade scheint durch mehrere Mechanismen festgelegt zu sein, einschließlich zeitlicher Unterschiede in der Stärke und Lokalisation von ERK innerhalb der Zelle.6 So kann z. B. eine anhaltende, nicht jedoch eine vorübergehende ERK-Signalübertragung durch Phosphorylierung und Stabilisierung bestimmter Gene den Eintritt in den Zellzyklus begünstigen und die Expression von proliferationshemmenden Genen unterdrücken7 Literatur: 1. Roberts PJ, Der CJ. Oncogene 2007;26(22):3291–310; 2. Wortzel I, Seger R. Genes Cancer Mar;2(3):195–209; 3. Yoon S, Seger R. Growth Factors 2006;24:21–44; 4. Smalley KS. Int J Cancer 2003;104(5):527–32; 5. Davie JR, Spencer V A. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001;65:299–340; 6. Murphy LO, Blenis J.Trends Biochem Sci 2006;31: 268–275; 7. Yamamoto T et al. Curr Biol  2006;16: 1171–1182. Zytoplasmatische, zytoskelettale und nukleäre Zielstrukturen 1. Wolf I, Seger R. Isr Med Assoc J 2002;4(8):641–7; 2. Cantwell-Dorris ER et al. Mol Cancer Ther 2011;10:385–94; 3. Dhillon AS et al. Oncogene 2007 ;26(22):3279–90; 4. Michaloglou C et al. Oncogene 2008;27:877–95; 5. Sharma A et al. Cancer Res 2005;65:2412–21; 6. Cseh B et al. FEBS Lett 2014;588: ; 7. Wellbrock C et al. Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5(11):875–85; 8. Schulze A et al. Mol Biol Cell 2004;15:3450–63; 9. Roskoski R, Jr. Pharmacol Res 2012;66:105–43; 10. Jilaveanu LB et al. Clin Cancer Res 2009; 15(18):5704–13.

6 Dysregulierter MAPK-Signalweg bei Tumoren
Eine Fehlregulation der MAPK-Signalübertragung wird mit mehreren Tumorarten in Verbindung gebracht2,4,5 (1) (2) (3) (4) Grb2 SOS BRAF MEK ERK (5) (6) P (7) (8) RAS Ligand: Wachstumsfaktoren Hormone Neurotransmitter1 RTK Rezeptorveränderungen (z. B. Genamplifikation und darauf folgende Überexpression und aktivierende Mutationen)6,10–12 RAS-Mutation Pankreas-, Schilddrüsen-, Bronchial-, Leber-, Blasen-, Nieren- und Kolorektalkarzinom, AML, MDS und Melanom6–8 BRAF-Mutation Melanom, Schilddrüsen- und Kolorektalkarzinom6,9 Schätzungen zufolge ist der RAS/BRAF/MEK/ERK-Signalweg bei 30 % aller Tumorarten mutiert2 Mutationen des BRAF-Gens finden sich bei rund 8 % aller Tumorarten3 Eine fehlregulierte ERK-Aktivierung kann Proliferation, Migration, Überleben und Invasion von Zellen sowie Metastasen begünstigen4,5 Wichtige Punkte Eine Fehlregulation des MAPK-Signalwegs, verursacht durch RAS-, BRAF- oder MEK-Mutationen, sowie Rezeptorveränderungen spielen bei mehreren Krebsarten beim Menschen eine Rolle Eine Fehlregulation des MAPK-Signalwegs mit der Folge einer ERK-Aktivierung kann Proliferation, Migration, Überleben und Invasion von Zellen sowie Metastasen begünstigen Beim Melanom wurden RAS-, BRAF- und MEK-Mutationen festgestellt Weitere Informationen AML = akute myeloische Leukämie; MDS = myelodysplastische Syndrom MEK-Mutation Melanom13 Zytoplasmatische, zytoskelettale und nukleäre Zielstrukturen 1. Wolf I, Seger R. Isr Med Assoc J 2002;4(8):641–7; 2. Garnett M, Marais R. Cancer Cell 2004;6:313–9; 3. Holderfield M et al. Nat Rev Cancer 2014;14(7):455–67; 4. Smalley KS. Int J Cancer 2003;104(5):527–32; 5. .Inamdar GS et al. Biochem Pharmacol 2010;80(5):624–37; 6. Dhillon AS et al. Oncogene 2007;26:3279–90; 7. Pylayeva-Gupta Y, et al. Nature Rev Cancer 2011;11:761–72; 8. Prenen H et al. Clin Cancer Res 2010;16(11):2921–6; 9. Rahman MA, et al. Exp Mol Pathol 2013;95:336–42; 10. Peters S, Adjei AA. Nature Rev Clin Oncol 2012;9:314–26; 11. Christensen JG et al. Cancer Lett 2005;225(1):1–26; 12. Yewale C, et al. Biomaterials 2013;34:8690–707; 13. Emery CM et al. Proc Natl Acad Sco USA 2009;106:20411–6.

7 Fehlregulierter MAPK-Signalweg beim Melanom: BRAF-Mutationen
BRAF-Mutationen finden sich in ~40–67 % aller Melanome1–5; diese Zahl ist höher als bei anderen Tumorarten1 Dies könnte mit der Rolle von BRAF in Melanozyten zusammenhängen1 Das Vorliegen von BRAF-Mutationen ist mit einer schlechten Prognose assoziiert6,7 Bei Melanomen mit BRAF-Mutation ist die häufigste Mutation die Substitution eines einzelnen Nukleotids, bei der Valin (V) in Codon 600 durch Glutaminsäure (E) ersetzt wird (V600E). Dies wird in 92 % der Fälle beobachtet1 V600K-, V600R- oder V600D-Substitutionen treten an dieser Stelle deutlich seltener auf8 BRAFV600-Mutationen verleihen BRAF eine unabhängige, konstitutive Kinaseaktivität, ohne dass es durch GTP-gebundenes RAS zur Plasmamembran rekrutiert werden muss1,9–11 Wichtige Punkte BRAF-Mutationen liegen bei bis zu 67 % der Melanome vor und sind mit einer schlechten Prognose assoziiert Die häufigste BRAF-Mutation ist eine einzelne Nukleotidsubstitution, bei der Valin (V) in Codon 600 (V600E) durch Glutaminsäure (E) ersetzt wird BRAF-Mutationen in Codon 600 verleihen dem BRAF-Protein eine von RAS unabhängige konstitutive Kinaseaktivität Substitution von Valin durch: Konservierte Regionen („conserved regions“, CR) Ras-bindende Domäne („RAS-binding domain“, RBD) Zystein-reiche Domäne („cysteine-rich domain“, CRD) N-Region ATP-bindende Domäne Aktivierungssegment Glutaminsäure Asparaginsäure Lysin Arginin 1. Davies H et al. Nature 2002;417:949–54; 2. Shinozaki M et al.Clin Cancer Res 2004;10:1753–57; 3. Libra M et al. Cell Cycle 2005;4:1382–84; 4. Omholt K et al. Clin Cancer Res 2003;9:6483–88; 5. Maldonado JL et al. J Natl Cancer Inst 2003;95:1878–90; 6. Long GV et al. J Clin Oncol. 2011;29(10):1239–46; 7. Mann GJ et al. J Invest Dermatol  2013;133(2):509–17; 8. Heinzerling L et al. Br J Cancer 2013;108(10):2164–71; 9. Cantwell-Dorris ER et al. Mol Cancer Ther 2011;10:385–94; 10. Wan PT et al. Cell 2004;116:855–67; 11. Mercer KE, Pritchard CA. Biochim Biophys Acta 2003;1653:25–40.

8 Fehlregulierter MAPK-Signalweg beim Melanom: BRAF-Mutationen
RTK BRAF MEK ERK RAS BRAFV600-Mutationen sind ein maßgeblicher Onkogenitätsfaktor beim Melanom1,10 Eine hohe Frequenz von BRAF-Mutationen wurde bei benignen Nävi, primären Melanomen und Metastasen identifiziert, was darauf schließen lässt, dass diese Veränderungen zur Tumorprogression beitragen2–6 Die Onkogenität von BRAFV600E wurde in zahlreichen Mausmodellen für verschiedene Krebsarten bestätigt7 Eine Signalübertragung durch onkogenes BRAFV600E war assoziiert mit erhöhter und unkontrollierter Zellproliferation und Apoptoseresistenz in Melanomzelllinien und humanen Melanozyten, vermittelt durch die Regulation des Transkriptionsfaktors MITF8 Die BRAFV600-Mutation spielt bei verschiedenen der Tumorgenese des Melanoms zugrunde liegenden Mechanismen eine Rolle.9–11 Die meisten hiervon sind mit der fehlregulierten, von vorgeschalteten Ereignissen des MAPK-Signalwegs unabhängigen Aktivierung von MEK1 und MEK2 verbunden9,12,13 Bei aktivierenden BRAF-Mutationen ist keine Wachstumsfaktor-aktivierung erforderlich10 Wichtige Punkte BRAFV600-Mutationen verleihen dem BRAF-Protein eine konstitutive Kinaseaktivität. Diese führt dazu, dass die dem BRAF-Protein nachgeschalteten Signalkomponenten des MAPK-Signalwegs aktiviert werden, ohne dass die Bindung eines Liganden an einen Rezeptor an der Zelloberfläche erforderlich ist Zahlreiche Daten sprechen dafür, dass BRAFV600-Mutationen einen maßgeblichen Onkogenitätsfaktor beim Melanom darstellen 1. Wang AX, Qi XY. Life. 2013;65:748–58; 2. Shinozaki M et al.Clin Cancer Res 2004;10:1753–57; 3. Libra M et al. Cell Cycle 2005;4:1382–84; 4. Pollock PM et al. Nat Genet 2003;33:19–20; 5. Uribe P et al. Am J Dermatopathol 2003;25:365–70; 6. Kumar R et al. J Invest Dermatol 2004;122:342–48; 7. Holderfield M et al. Nat Rev Cancer.  2014 ;14(7):455–67; 8. Wellbrock C et al. PLoSOne 2008;3(7):e2734; 9. Cantwell-Dorris ER et al. Mol Cancer Ther 2011;10:385–94; 10. Davies H et al. Nature 2002;417:949–54; 11. Gray-Schopfer VC et al. Cancer Metastasis Rev 2005;24:165–83; 12. Michaloglou C et al. Oncogene 2008;27:877–95; 13. Sharma A et al. Cancer Res 2005;65:2412–21.

9 Neben BRAF-Mutationen führen auch Rezeptorveränderungen zu einer Fehlregulation der MAPK-Signalübertragung beim Melanom Der MAPK-Signalweg wird primär durch Mutationen der BRAF- und RAS-Gene aktiviert. Bei Melanomen, die diese Mutationen nicht aufweisen,1 können Melanomwachstum, -invasion und/oder -metastasen auf folgendes zurückzuführen sein: Überexpression,2,3 chromosomale Zugewinne4 und aktivierende Mutationen von cMET, einem Rezeptor für den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (HGF)5 Überexpression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR), verbunden mit chromosomalen Zugewinnen6 Expressionsänderungen, Mutation und Aktivierung mehrerer anderer RTKs7,8 Wichtige Punkte Melanomwachstum, -invasion und/oder -metastasierung können auch infolge einer fehlregulierten Aktivierung des MAPK-Signalwegs auftreten, die auf Überexpression, chromosomale Zugewinne und aktivierende Mutationen verschiedener Zelloberflächenrezeptoren zurückzuführen ist 1. Inamdar GS et al. Biochem Pharmacol 2010;80(5):624–37; 2. Natali PG et al. Br J Cancer 1993;68:746–50; 3. Cruz J et al. Oncology 2003;65:72–82; 4. VanBrocklin et al. Pigment Cell Melanoma Res 2009;22(4):454–60; 5. Puri N et al. Clin Cancer Res 2007;13:2246–53; 6. Bastian BC et al. Cancer Res 1998;58:2170–75; 7. Easty DJ et al. Pigment Cell Melanoma Res 2011;24(3):446–61; 8. Schlegel J et al. J Clin Invest 2013;123(5):2257–67.

10 Neben BRAF-Mutationen führen auch MEK-Mutationen zu einer Fehlregulation der MAPK-Signalübertragung beim Melanom MEK-Mutationen sind bei humanen Tumorarten selten1 Die Inzidenz somatischer MEK-Mutationen beim humanen Melanom ist niedrig (3–8 %)2,3 Einige MEK-Mutationen bewirken eine konstitutive Phosphorylierung von ERK3 und können zur Resistenz gegen die BRAF-Inhibition führen4,5 MEK-Inhibitoren haben sich bei Melanompatienten mit BRAFV600-Mutation als wirksame Therapiestrategie erwiesen6,7 Allerdings können Mutationen von MEK14,5,8 und MEK23 auch mit einer Resistenz gegen die MEK-Inhibition verbunden sein Wichtige Punkte MEK-Mutationen können zur konstitutiven Aktivierung von ERK führen und zur Resistenz gegen die BRAF-Inhibition sowie die MEK-Inhibition führen. Diese Mutationen treten jedoch bei humanen Krebsarten, auch beim Melanom, selten auf 1. Wangari-Talbot J, Chen S. Front Genet. 2013;3:330; 2. Murugan AK et al. Cell Cycle ; 8(13):2122–4; 3. Nikolaev SI et al. Nat Genet 2011; 44(2):133–9; 4. Wagle N et al. J Clin Oncol 2011;29:3085–96; 5. Emery CM et al. Proc Natl Acad Sci U S A 2009;106:20411–16; 6. Gilmartin AG, et al. Clin Cancer Res. 2011; 17(5):989–1000; 7. Kim K. Et al J Clin Oncol 2013;31(4): Trunzer K et al. J Clin Oncol 2013;31(14):1767–74.

11 Neben BRAF-Mutationen führen auch RAS-Mutationen zu einer Fehlregulation der MAPK-Signalübertragung beim Melanom Bestimmte Isoformen von RAS sind bei bestimmten Tumorarten besonders häufig mutiert1 Die meisten RAS-Mutationen bei Melanomen sind NRAS-Mutationen2,3 – konstitutiv aktivierende Mutationen bei NRAS finden sich bei 15–25 % der metastasierten Melanome4 KRAS-und HRAS-Mutationen werden nur selten festgestellt und haben in der Regel nur eine schwache onkogene Wirkung beim Melanom2 Onkogene RAS-Mutationen führen zur Stabilisierung der GTP-Bindung und zur konstitutiven Aktivierung von RAS und den nachgeschalteten Kinasen5 Der NRAS-Mutationsstatus hat sich als unabhängiger Prädiktor für ein kürzeres Überleben nach Diagnose eines Melanoms im Stadium IV erwiesen6 Alle Versuche, Moleküle zu entwickeln, die auf die biologische Aktivität von mutiertem RAS einwirken, waren bislang erfolglos7 Sequenzidentität der Isoformen Funktionelle Domänen Häufige Mutationen Wichtige Punkte Das RAS-Protein tritt in 3 Isoformen auf RAS-Mutationen können zur konstitutiven Aktivierung des RAS-Proteins führen und eine fehlregulierte Aktivierung der nachgeschalteten Komponenten des MAPK-Signalwegs beim Melanom bewirken Konstitutiv aktivierende Mutationen des NRAS-Gens (bei 15–25 % der metastasierenden Melanome) stellen den größten Anteil der RAS-Mutationen beim Melanom Es sind keine RAS-Inhibitoren verfügbar Mg2+/Nukleotidbindung Effektorbindung Membranbindung/-trafficking Schematische Darstellung der Isoformen des RAS-Proteins und häufiger Mutationen. Die wichtigsten onkogenen Mutationen befinden sich in der Region, die bei den 3 Isoformen identisch ist. Nahezu alle der 44 Punktmutationen, die bei den Isoformen von RAS beschrieben wurden, treten in den Codons 12, 13 und 61 auf.8 1. Castellano E, Santos E. Genes Cancer 2011;2(3):216–31; 2. Platz A et al. Mol Oncol 2008;1(4):395–405; 3. Tsao H et al. Genes Dev 2012;26(11):1131–55; 4. Thumar J et al. Mol Cancer 2014;13:45; 5. Samatar AA, Poulikakos PI. Nat Rev Drug Discov 2014;13(12):928–42; 6. Jakob JA et al. Cancer 2012;118(16):4014–23; 7. Gysin S et al. Genes Cancer 2011;2(3):359–72; 8. Prior IA et al. Cancer Res  2012;72(10):2457–67. 

12 BRAF-Inhibition beim Melanom mit BRAFV600-Mutation
Tumoranalysen bei Patienten mit metastasiertem Melanom, die im Rahmen einer klinischen Phase-I- Studie mit einem BRAF-Inhibitor (BRAFi) behandelt wurden, haben gezeigt, dass Melanome mit BRAFV600-Mutation sehr stark von der Aktivierung des MAPK-Signalwegs abhängig sind Eine Inhibition von mehr als 80 % der ERK- Phosphorylierung/Kinaseaktivität korrelierte mit einem klinischen Ansprechen1 In klinischen Phase-III-Studien zeigte eine Behandlung mit einer BRAFi-Monotherapie im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie bei zuvor unbehandelten Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600-Mutation:2,3 Eine feststellbare Antitumoraktivität2,3 Einen verbesserten klinischen Nutzen bezüglich RR, PFS2,3 und OS2 BRAFi hat nur bei Melanompatienten mit BRAFV600- Mutation einen klinischen Nutzen4,5 RTK BRAF MEK ERK RAS Blockierung des Signalwegs mit einem BRAFi Bei aktivierenden BRAF-Mutationen ist keine Wachstumsfaktor-aktivierung erforderlich Wichtige Punkte In klinischen Phase-III-Studien reduzierte eine Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor die Tumoraktivität und verbesserte die Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben von zuvor unbehandelten Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600-Mutation Die Anwendung eines BRAF-Inhibitors bringt nur denjenigen Patienten einen klinischen Nutzen, die ein Melanom mit BRAFV600-Mutation haben Weitere Informationen Präklinische In-vitro-Daten lassen darauf schließen, dass eine BRAFi das Wachstum von Melanomen reduzieren würde1 Literatur: Yang H et al. Cancer Res 2010;70:5518–27) 1. Bollag G et al. Nature 2010;467(7315):596–9; 2. Chapman PB et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16; 3. Hauschild A et al. Lancet 2012;380:358–65; 4. Joseph EW et al. Proc Natl Acad Sci US A 2010;107(33):14903–8; 5. Flaherty KT et al. N Engl J Med 2010;363(9):809–19.

13 Resistenzmechanismen gegen BRAFi beim Melanom mit BRAFV600-Mutation
Resistenz gegen BRAFi Resistenzmechanismen gegen BRAFi beim Melanom mit BRAFV600-Mutation Eine Reaktivierung des MAPK-Signalwegs wird in 70 % der BRAFV600-Melanome beobachtet, die eine Resistenz gegen BRAFi entwickeln6 Resistenz gegen BRAFi durch Reaktivierung über CRAF oder Aktivierung des PI3K-AKT-Signalwegs4-6 Letztendlich entwickelt sich bei Melanompatienten mit BRAFV600-Mutation eine Resistenz, die zur Krankheitsprogression führt1–3 Resistenzmechanismen4–6 Reaktivierung des MAPK-Signalwegs Erhöhte Signalübertragung durch den PI3K/AKT-Signalweg RTK RAS BRAF CRAF Mechanismen bei progressiven Melanomen6 Wichtige Punkte Melanompatienten mit BRAFV600-Mutation entwickeln mit der Zeit eine Resistenz gegen Monotherapien mit einem BRAF-Inhibitor Bei 70 % der Melanome mit BRAFV600-Mutation, die eine Resistenz gegen die BRAF-Inhibition entwickeln, wird diese durch eine Reaktivierung des MAPK-Signalwegs ausgelöst. Dies kann mit einer Signalübertragung durch CRAF verbunden sein Die erhöhte Signalübertragung über den PI3K/AKT-Signalweg ist ein weiterer Resistenzmechanismus gegen die BRAF-Inhibition, der zu einer Krankheitsprogression führen kann PI3K-AKT-Signalweg MEK ERK 1. Chapman PB et al. N Engl J Med 2011;364:2507–16; 2. Hauschild A et al. Lancet 2012;380:358–65; 3. Roche. Zelboraf Summary of product characteristics. 2012; 4. Nazarian R et al. Nature 2010;468:973–7; 5. Paraiso KH et al. Cancer Res 2011;71:2750–60; 6. Shi H et al. Cancer Discov 2014;4:80–93.

14 Mechanismen der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs – NRAS-Aktivierung
Resistenz gegen BRAFi Mechanismen der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs – NRAS-Aktivierung RTK BRAF MEK ERK NRASQ61 Durch aktivierende NRAS-Mutationen kann die Notwendigkeit einer BRAF-Aktivierung umgangen werden1 CRAF Blockierung des Signalwegs mit einem BRAFi Wichtige Punkte – Folie 16 bis 20 Eine Reaktivierung des MAPK-Signalwegs bei Melanompatienten mit BRAFV600-Mutation, die mit einem BRAF-Inhibitor behandelt werden, kann durch eine Reihe von Mechanismen ausgelöst werden. Hierzu zählen aktivierende NRAS-Mutationen, die Expression von BRAF-Splice-Varianten mit Beibehaltung der Kinaseaktivität, die Entwicklung einer Resistenz gegen BRAFi aufgrund einer Amplifikation des mutierten BRAF-Gens, aktivierende MEK-Mutationen und die durch eine COT(TPL2)-Hochregulation vermittelte ERK-Aktivierung 1. Lito P et al. Nat Med 2013;19:1401–9. 

15 Erhöhte MAPK-Signalübertragung
Resistenz gegen BRAFi Mechanismen der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs – BRAF-Splice-Varianten RTK p61 MEK ERK RAS Erhöhte MAPK-Signalübertragung Blockierung des Signalwegs mit einem BRAFi Eine Expression von BRAF-Splice-Varianten wie p61, die keine RAS-bindende Domäne aufweist, aber die Kinaseaktivität beibehält, kann zur MAPK-Aktivierung führen1 1. Lito P et al. Nat Med 2013;19:1401–9. 

16 Erhöhte MAPK-Signalübertragung
Resistenz gegen BRAFi Mechanismen der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs – Amplifikation des mutierten BRAF-Gens RTK BRAFV600 MEK ERK RAS Erhöhte MAPK-Signalübertragung Blockierung des Signalwegs mit einem BRAFi Eine Amplifikation des mutierten BRAF-Gens kann eine Resistenz gegen BRAFi zur Folge haben. Dem kann jedoch durch Erhöhung der BRAFi-Dosis entgegengewirkt werden1 1. Shi H et al. Nat Commun 2012;3:724.

17 Mechanismen der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs – MEK-Aktivierung
Resistenz gegen BRAFi Mechanismen der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs – MEK-Aktivierung RTK BRAF mut MEK ERK RAS Erhöhte MAPK-Signalübertragung Blockierung des Signalwegs mit einem BRAFi Eine MEK-Mutation kann zur Aktivierung des MAPK-Signalwegs führen, ohne dass eine BRAF-Aktivierung erforderlich ist1 1. Lito P et al. Nat Med 2013;19:1401–9. 

18 Erhöhte MAPK-Signalübertragung
Resistenz gegen BRAFi Mechanismen der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs – COT (TPL2)-Hochregulation RTK BRAF MEK ERK RAS Erhöhte MAPK-Signalübertragung Blockierung des Signalwegs mit einem BRAFi COT/TPL2 COT-Hochregulation Das „Cancer-Osaka-Thyroid-Onkogen“ (COT) aktiviert ERK primär durch MEK-abhängige Mechanismen, die keine RAF-Signalübertragung erfordern1 Die COT-Expression ist auch mit einer erworbenen Resistenz in Melanomzellen und Geweben assoziiert, die aus rezidivierten Tumoren nach Behandlung mit MEK- oder RAF-Inhibitoren gewonnen werden1 Weitere Informationen COT (Cancer-Osaka-Thyroid-Onkogen), auch bekannt als MAP3K8/TPL2 (mitogenaktivierte Proteinkinase 8 /Tumorprogressionsort 2), ist eine Serin-/Threoninproteinkinase,1 die die Resistenzentwicklung gegen die BRAF-Inhibition vorantreiben kann, indem sie eine Aktivierung von ERK bewirkt, und zwar primär durch MEK-abhängige Mechanismen, die keine RAF-Signalübertragung erfordern2 Literatur 1. Mielke LA et al. J Immunol 2009;183(12):7984–93; 2. Johannessen CM et al. Nature 2010;468:968–972. 1. Johannessen CM et al. Nature 2010;468:968–72.

19 Erneutes Tumorwachstum
Resistenz gegen BRAFi Resistenz gegen BRAFi ist unabhängig von der Reaktivierung des MAPK-Signalwegs In der frühen Phase einer auf den MAPK-Signalweg ausgerichteten Therapie bei Melanomen kann es zu einer adaptiven Hochregulation des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs kommen,. Durch diese Regulation wird die Inhibition des MAPK-Signalwegs kompensiert 1 Solche genetischen Veränderungen treten bei rund 20 % der Melanome mit BRAF-Mutation auf1 Hochregulation von RTKs Die Hochregulation von RTKs wie IGF-1R2 oder PDGFR3 kann eine Resistenz gegen BRAFi zur Folge haben RTK RAS BRAF PTEN-Deletion PTEN ist ein negativer Regulator der PI3K/AKT/mTOR-Aktivität1 PTEN-Deletionen führen zur Hochregulation des PI3K/AKT-Signalwegs1 Bei > 10 % der Melanome mit BRAF-Mutation wird ein Verlust der PTEN-Expression beobachtet1 PI3K Wichtige Punkte Rund 20 % der Melanome mit BRAF-Mutation entwickeln aufgrund einer erhöhten Signalübertragung durch den PI3K/AKT-Signalweg eine MAPK-unabhängige Resistenz gegen die BRAF-Inhibition, was das Tumorwachstum begünstigen kann Eine erhöhte Signalübertragung durch den PI3K/AKT-Signalweg kann mit der Hochregulation bestimmter RTKs, einem Verlust der Expression des Tumorsuppressors PTEN und einer aktivierenden Mutation von AKT einhergehen MEK AKT AKT-Mutation Mutationen des AKT-Gens führen zur Hochregulation des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs1 ERK mTOR Erneutes Tumorwachstum S6K 1. Shi H et al. Cancer Discov. 2014;4: 69–79; 2. Villanueva J et al. Cancer Cell 2010;18:683–95; 3. Nazarian R et al. Nature 2010;468:973–77.

20 Paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs durch BRAFi
Aktivierung von RAF-Kinasen durch BRAFi Paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs durch BRAFi BRAF-Wildtyp-Zellen mit aktiviertem RAS zeigen bei Behandlung mit einem BRAFi eine paradoxe Aktivierung der ERK-Signalübertragung1–4 RTK mut BRAF-Dimer MEK ERK RAS Die existierenden BRAFi hemmen die ERK-Signalübertragung nur in Tumoren mit BRAF-Mutationen1 RTK mut RAS CRAF-Dimer WT BRAF-CRAF-Dimer Blockierung des Signalwegs mit einem BRAFi MEK-Inhibitoren (MEKi) blockieren unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus die ERK-Signalübertragung5 MEK Wichtige Punkte BRAF-Inhibitoren, die bei Melanomen mit BRAFV600-Mutation die Aktivierung des MAPK-Signalwegs blockieren sollen, können paradoxerweise in BRAF-Wildtyp-Zellen mit mutiertem RAS/aktiviertem RAS eine Aktivierung dieses Signalwegs bewirken Diese paradoxe Aktivierung wird durch einen Prozess verursacht, bei dem die Bindung des BRAF-Inhibitors eine Konformationsänderung von BRAF oder CRAF bewirkt, was die Homo- und Hetero-Dimerisierung des BRAF-Proteins ermöglicht und eine Aktivierung des nicht arzneimittelgebundenen RAF-Moleküls und schließlich eine nachgeschaltete Aktivierung von MEK und ERK zur Folge hat Infolge der erhöhten ERK-Signalübertragung, die durch die paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs durch einen BRAF-Inhibitor induziert wird, können sich Hautläsionen und Epithelzellkarzinome entwickeln. Dies könnte jedoch durch die Anwendung eines MEK-Inhibitors blockiert werden ERK In Tumorzellen, die BRAFV600E aufweisen, ist die RAS–GTP-Aktivierung gering ausgeprägt und die ERK-Signalübertragung wird vorwiegend durch Dimere der mutierten BRAF-Kinase aktiviert, die durch BRAFi gehemmt werden können6 In BRAF-Wildtyp-Zellen mit mutiertem RAS/aktiviertem RAS werden durch die Bindung eines BRAFi Konformationsänderungen bei BRAF und CRAF induziert.4,7 In einem nicht inhibierten CRAF-Molekül, das mit einem inhibitorgebundenen BRAF- oder CRAF-Molekül dimerisiert ist, führen diese Änderungen zur allosterischen Aktivierung des nicht arzneimittelgebundenen RAF-Moleküls und einer erhöhten ERK-Signalübertragung.4,7 Diese übermäßige Signalübertragung erklärt die Bildung von Hautläsionen und Plattenepithelkarzinomen, die bei Patienten mit Melanom beobachtet werden6 1. Poulikakos PI et al. Nature 2010;464:427–30; 2. Heidorn SJ et al. Cell 2010;140:209–21; 3. Hatzivassiliou G et al. Nature 2010;464:431–5; 4. Gibney GT et al. Nat Rev Clin Oncol  2013;10(7):390–9; 5. Solit DB et al. Nature 2006;439:358–62; 6. Cichowski K, Jänne PA. Nature 2010;464(7287):358–9; 7. Lito P et al. Nat Med 2013;19(11):1401–9. 7.

21 Kombination aus BRAFi und MEKi beim metastasierten Melanom
RTK BRAF MEK ERK NRASQ61 Erhöhte MAPK-Signalübertragung CRAF Blockierung des Signalwegs mit einem BRAFi Blockierung des Signalwegs mit einem MEKi Die Inhibition des MAPK-Signalwegs an mehreren Stellen kann die Resistenzentwicklung verhindern/verzögern und einen größeren klinischen Nutzen bewirken1 Mit der Kombination aus BRAFi und MEKi soll folgendes vermieden werden: Resistenz gegen BRAFi durch die Reaktivierung des MAPK-Signalwegs1 BRAFi-induzierte Hauttoxizität aufgrund der paradoxen Aktivierung des MAPK-Signalwegs bei nicht-melanomatösen BRAF-Wildtyp-Zellen1 Wichtige Punkte Mit der Inhibition der Signalübertragung an zwei verschiedenen Stellen des MAPK-Signalwegs durch Anwendung einer Kombination aus einem BRAF- und einem MEK-Inhibitor kann Folgendes verhindert/verzögert werden: die Entwicklung einer durch die Reaktivierung des MAPK-Signalwegs induzierten Resistenz sowie die Entwicklung von Hautläsionen und Plattenepithelkarzinomen in Zusammenhang mit der paradoxen Aktivierung des MAPK-Signalwegs bei BRAF-Wildtyp-Zellen mit mutiertem RAS/aktiviertem RAS unter Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor 1. Luke JJ, Ott PA. Drug Healthc Patient Saf 2014;6:77–88.

22 Kombination aus BRAFi und MEKi beim metastasierten Melanom
RTK BRAF MEK ERK NRASQ61 Erhöhte MAPK-Signalübertragung CRAF Blockierung des Signalwegs mit einem BRAFi Blockierung des Signalwegs mit einem MEKi Die Inhibition des MAPK-Signalwegs an mehreren Stellen kann die Entwicklung einer Resistenz verhindern bzw verzögern und einen größeren klinischen Nutzen bewirken1,2 Bei nicht vorbehandelten Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600-Mutation wurde nachgewiesen, dass die Kombination aus einem BRAFi und einem MEKi folgendes bewirkt: Verbesserung der PFS- und OS-Rate1,2 Reduktion des Auftretens hyperproliferierender Hautläsionen1,2 Wichtige Punkte Die Daten einer klinischen Phase-III-Studie bestätigten, dass die Kombination aus einem BRAF-Inhibitor und einem MEK-Inhibitor bei nicht vorbehandelten Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom mit BRAFV600-Mutation die Rate des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens verbessert und die Inzidenz hyperproliferierender Hautläsionen reduziert Verbesserung hyperproliferierender Hautläsionen bei Zugabe eines MEK-Inhibitors zur Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor3 1. Larkin J et al. N Engl J Med 2014;371(20):1867–76 ; 2. Long GV et al. N Eng J Med 2014;371(20):1877– Ribas A. Oral presentation at the European Society for Medical Oncology, September 26–30, 2014, Madrid, Spain.

23 Glossar Begriff Beschreibung Apoptose
Eine Art des Zelltods, der durch eine Reihe molekularer Schritte in der betreffenden Zelle ausgelöst wird. Dies ist der normale Weg des Körpers, nicht benötigte oder abnorme Zellen zu beseitigen. Der Prozess der Apoptose kann in Tumorzellen blockiert sein. Wird auch als programmierter Zelltod bezeichnet. National Cancer Institute. Krebs-Wörterbuch. Aufgerufen am 28. Juli 2014. BRAF BRAF gehört zur RAF-Familie der Serin-/Threoninkinasen und bildet einen wesentlichen Bestandteil des MAPK-Signalwegs. ERK Die Extracellular-Signal-Regulated-Kinase (durch extrazelluläre Signale regulierte Kinase, ERK) ist eine Proteinkinase, die einen Bestandteil des Ras-Raf-Signalwegs bildet. Die ERK ist ein Typ der MAPK. Die Aktivierung von ERK führt zur Aktivierung von Transkriptionsfaktoren, die die Expression von Genen bewirken. Diese Gene regulieren die Proliferation und das Überleben von Zellen. Glutaminsäure (E), Valin (V), Asparaginsäure (D), Lysin (K), Arginin (R) Proteinogene Aminosäuren, also Aminosäuren, die Vorläufer von Proteinen sind und während der Translation in Proteine eingebaut werden. GDP Guanosindiphosphat (GDP) ist ein Nukleosiddiphosphat, das bei der Dephosphorylierung von GTP durch GTPasen entsteht, z. B. die an der Signaltransduktion beteiligten G-Proteine; GDP wird mithilfe von Pyruvatkinase und Phosphoenolpyruvat in GTP umgewandelt. GTP Guanosin-5'-triphosphat (GTP) ist ein Purin-Nukleosidtriphosphat. GTP ist essentiell für die Signaltransduktion, insbesondere bei Beteiligung von G-Proteinen an Second-Messender-Kaskaden, wobei es durch GTPasen in GDP umgewandelt wird MAPK Mitogenaktivierte Proteinkinasen (MAPKs) sind Enzyme mit Serin-/Threoninkinaseaktivität (z. B. ERK). MAPKs regulieren über nachgeschaltete regulierende zelluläre Zielmoleküle infolge extrazellulärer Stimuli verschiedene zelluläre Prozesse wie Zellproliferation und -differenzierung.

24 Glossar Begriff Beschreibung Melanozyt
Melanozyten sind Zellen in der Basalschicht der Epidermis1. Sie produzieren das Pigment Melanin,1–4 vorwiegend in einer als Melanosom bezeichneten zytoplasmatischen Organelle.1,3 Melanin wird infolge von UVR-Einstrahlung in Keratinozyten transportiert4 und über die „sonnenexponierte“ Seite der Zellkerne verteilt, um die Haut vor Strahlenschäden zu schützen3 MEK MEK ist eine Proteinkinase, die einen Bestandteil der MAPK-Signalkaskade bildet. Diese reguliert die Expression einer großen Zahl von Proteinen, die an der Kontrolle der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zellen beteiligt sind. MITF Der Mikrophthalmie-assoziierte Transkriptionsfaktor (MITF) ist an der Regulation der zelllinienspezifischen Signalwege vieler Zelltypen einschließlich der Melanozyten beteiligt PFS Progressionsfreies Überleben (PFS) – gibt in einer klinischen Studie die Länge des Zeitraums an, in dem der Krebs oder Tumor nicht fortschreitet; ist in vielen klinischen Studien ein primärer Endpunkt. RAF Raf ist eine Proteinkinasefamilie, die bei verschiedenen für die Tumorgenese relevanten zellulären Reaktionen, einschließlich Zellproliferation, Invasion, Überleben und Angiogenese, eine Rolle spielt. Die Raf-Familie besteht aus den drei Mitgliedern ARAF, BRAF und CRAF, die alle eine unterschiedliche Funktion haben und auf verschiedenen Ebenen unterschiedlich reguliert werden. RAS Ras ist ein GTP-bindendes Protein, das infolge der Bindung von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Hormonen an Rezeptoren auf der Zelloberfläche aktiviert wird. Die GTP-gebundenen Formen von Ras gehen eine direkte Bindung mit Raf ein und rekrutieren es zur Plasmamembran. RR Ansprechrate („response rate“) – der prozentuale Anteil der Patienten, deren Tumoren nach der Behandlung kleiner werden (partielles Ansprechen) oder ganz verschwinden (komplettes Ansprechen). 1. Cichorek M et al. Postepy Dermatol Alergol. 2013;30(1):30–4; 2. Yaar M, Gilchrest BA. Clin Exp Dermatol. 2001;26(7):583–91; 3. Lin JY, Fisher DE. Nature  2007;445(7130):843–50; 4. Tarafder AK et al J Invest Dermatol 2014;134(4):1056–66. 

25 Glossar Begriff Beschreibung RTKs
Rezeptortyrosinkinasen sind membrandurchspannende Proteine an der Zelloberfläche, die eine extrazelluläre Ligandenbindungsdomäne am N-Terminus und eine intrazelluläre Tyrosinkinasedomäne am C-Terminus aufweisen. McKay MM, Morrison DK. Integration von Signalen von den RTKs zu ERK/MAPK. Oncogene. 2007;26: OS Gesamtüberleben („overall survival“) – der prozentuale Anteil der Patienten einer Studie, die nach einer bestimmten Zeit im Anschluss an die Studie noch immer am Leben sind.

26 Weiterführende Literatur
In den folgenden Artikeln erhalten Sie weitere Informationen über den MAPK-Signalweg und seine Rolle beim Melanom Holderfield M, Deuker MM, McCormick F, McMahon M. Targeting RAF kinases for cancer therapy: BRAF-mutated melanoma and beyond. Nat Rev Cancer Jul;14(7):455–467. Pritchard AL, Hayward NK. Molecular pathways: mitogen-activated protein kinase pathway mutations and drug resistance. Clin Cancer Res. 2013 May 1;19(9):2301–9. Epub 2013 Feb 13 Spagnolo F, Ghiorzo P, Flaherty KT. Overcoming resistance to BRAF inhibition in BRAF-mutated metastatic melanoma. Oncotarget. 2014;5(21):10206–10221. Sullivan RJ1, Flaherty K. MAP kinase signalling and inhibition in melanoma. Oncogene. 2013 May 9;32(19):2373–9. Epub 2012 Sep 3 Lito P et al. Tumour adaptation and resistance to RAF inhibitors. Nat Med 2013;19:1401–9.

27 Literatur Bastian BC et al. Cancer Res 1998;58:2170–75
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