Dualer Wirkmechanismus als neue Therapieoption. Die Bedeutung von Glutamat beim IPS Beteiligung nicht dopaminerger Neurotransmittersysteme an neurodegenerativen.

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1 Dualer Wirkmechanismus als neue Therapieoption

2 Die Bedeutung von Glutamat beim IPS Beteiligung nicht dopaminerger Neurotransmittersysteme an neurodegenerativen Krankheitsprozessen (Acetylcholin, Noradrenalin, Serotonin, Glutamat, Adenosin, u.a.) Beteiligung von Glutamat, Adenosin und Serotonin an Kontrolle motorischer Symptome; Vermittlung motorischer Komplikationen nach langfristiger Levodopa-Gabe Fox S.H., Drugs 2013

3 Chemische Struktur und Formulierung Monoaminoamid Neue chemische Entität mit dualem Wirkmechanismus Darreichungsform: Tablette zur einmal täglichen oralen Einnahme in einer der beiden folgenden Dosierungen: –50 mg –100 mg Wasserlöslich Safinamid Caccia C. et al., Neurology 2006, 67

4 Wirkorte von Safinamid bei der Behandlung von motorischen Parkinson-Symptomen Safinamid reguliert verschiedene pharmakologische Systeme: Dopaminerge Wirkorte - Monoaminooxidase B (MAO-B) Nicht dopaminerge Wirkorte - Natriumkanäle - Kalziumkanäle - Glutamatfreisetzung Safinamid ist eine einzigartige Option für die Modulation dopaminerger und nicht dopaminerger Systeme bei der Parkinson-Krankheit. SAFINAMID Dopaminerge Nervenendigung Glutamaterge Nervenendigung GABAerge MSN Na+ Kanäle SAFINAMID Ca++ Kanäle MAO B MSN = „Medium Spiny“ Neurone Caccia C. et al., Neurology 2006, 67

5 Safinamid: Wirkmechanismus Dopaminerge Mechanismen Safinamid ist ein MAO-B-Inhibitor mit einzigartigen Eigenschaften: Reversibel - MAO-B-Hemmung ausschließlich pharmakodynamisch, keine strukturellen Veränderungen am MAO-B-Molekül Hoch spezifisch – 1.000-fach höhere Affinität für MAO-B als für die Isoform MAO-A Potent (im nanomolaren Bereich) - vollständige Hemmung der thrombozytären MAO-B ohne Beeinträchtigung der MAO-A Safinamid erhöht die dopaminerge Stimulation Nicht dopaminerge Neurotransmitterysteme - Reduzierung der glutamatergen Überaktivität durch Hemmung der abnormen Glutamatfreisetzung - Anwendungsabhängige („use dependent“) Blockade von Natriumkanälen, starke inhibitorische Wirkung unter pathologischen Bedingungen, Funktionserhalt bei Ionen- kanälen unter physiologischen Bedingungen. - Reduzierung der neuronalen Erregbarkeit durch Kalziumkanal-Modulation Caccia C. et al., Neurology 2006, 67

6 Steady-State Pharmakokinetik Die Pharmakokinetik im Steady- State ist dosisabhängig mit geringer interindividueller Variabilität Die Zeit bis zum Erreichen maximaler Plasmaspiegel beträgt etwa 2,5 Stunden Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 24 Stunden, was eine einmal tägliche Dosierung morgens ermöglicht Safinamid: Dosisabhängige Plasmakonzentrationen im Zeitverlauf bei gesunden freiwilligen Probanden Marzo A, et al. Pharmacol Res. 2004;50(1):77-85.

7 Resorption und Verteilung Resorption 1,2 Schnelle und vollständige Resorption Hohe orale Bioverfügbarkeit (95%) Keine relevanten Wechselwirkungen mit Nahrungsmitteln Verteilung Das orale Verteilungsvolumen von Safinamid beträgt etwa 165 l –Das bedeutet eine gleichmäßige Verteilung der Substanz innerhalb der Organe und des Gewebes Zeitprofil der Plasmakonzentration von Safinamid 900 µg/kg bei gesunden männlichen Probanden im Nüchternzustand und nach einer fettreichen Mahlzeit 1 1. Marzo A, et al. Pharmacol Res 2004;50(1):77-85; 2. Seithel-Keuth A, et al. Clin Pharmacol Drug Dev. 2013;2(1):79-89; 3. Leuratti C, et al. Pharmacology. 2013;92(3-4):207-216 Nüchtern Fettreiches Frühstück

8 Metabolisierung und Ausscheidung Metabolisierung Die Metabolite sind inaktiv und gut charakterisiert 1 Biotransformation durch Dealkylierung; intermediäre Schritte umfassen alpha-Oxidation durch MAO oder Deamination durch zytosolische Amidasen 1 Geringe Beteiligung von Zytochrom (CY)P3A4, was auf ein niedriges Risiko für Arzneimittelinteraktionen hinweist 2 Ausscheidung Eine extensive Biotransformation führt zu einer geringen Ausscheidung der unveränderten Substanz (ca. 2% in den Faeces und 7% im Urin) 3 Metabolisierung von Safinamid 1. Leuratti C, et al. Pharmacology. 2013;92(3-4):207-216; 2. Krösser S, et al. Biopharm Drug Dispos. 2012;33(9):550-559; 3. Onofrj M, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(7):1115-1125.

9 Arzneimittelinteraktionen Geringe Hinweise auf CYP450-Interaktionen Die sog. „Cocktail“-Studie (Koffein und Midazolam beim Menschen) ergab keine klinisch relevanten Effekte (Induktion oder Inhibition) auf Substrate des Isoenzyms CYP1A2 1 Keine Effekte auf den Stoffwechsel von Safinamid durch Ketoconazol 2 CYP3A4 spielt nur eine untergeordnete Rolle bei der Biotransformation von Safinamid 2 Keine relevanten Interaktionen mit CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYD2E1 und CYP3A4 3 Studiendaten belegen, dass es keine Wechselwirkungen zwischen Safinamid und L-Dopa gibt 1 Weder Safinamid noch seine Metabolite haben eine Wirkung auf den Aufbau von Dopamin über die L-Dopa-Decarboxylase 1. Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014; 2. Krösser S, et al. Biopharm Drug Dispos. 2012;33(9):550-559; 3. Marzo A, et al. Pharmacol Res. 2004;50(1):77-85.

10 Renale und hepatische Effekte Safinamid wird nur zu einem geringen Anteil mit dem Urin ausgeschieden. 1 Daher haben milde und moderate Störungen der Nierenfunktion nur minimalen Einfluss auf die Clearance von Safinamid. Bei Patienten mit milden oder moderaten Nierenfunktionsstörungen sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Bei Patienten mit moderaten Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh B) kann Safinamid die Exposition um ~80% erhöhen 2 Patienten mit moderaten Einschränkungen der Leberfunktion benötigten eine niedrigere Dosierung (50 mg/Tag) Eine regelmäßige Kontrolle der Leberenzyme ist nicht erforderlich 1. Onofrj M, et al. Expert Opin Investig Drugs. 2008;17(7):1115-1125; 2. Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014.

11 Keine relevanten Potenzierungseffekte für Tyramin Keine Restriktionen bei tyraminhaltigen Nahrungsmitteln erforderlich: Safinamid hat keinen klinisch relevanten Einfluss auf den Tyraminabbau 1-3 100 mg/Tag Safinamid verstärkt die Kreislaufwirkungen von oralem Tyramin vs. Placebo um das 1,6-Fache. Eine supratherapeutische Dosis von 350 mg/Tag führte zu einer 1,8-fachen Potenzierun g 3 Geringere Potenzierungseffekte als Selegilin 10 mg/Tag (2,2-fach) und Phenelzin 30 mg/Tag (6-fach) Keine Hinweise auf klinisch relevante postprandiale Blutdruckveränderungen nach Verzehr tyraminhaltiger Nahrung unter Langzeittherapie mit Safinamid 4 1. Cattaneo C, et al. Clin Neuropharmacol. 2003;26(4):213-217; 2. Di Stefano AF, Rusca A. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2011;384(6):505- 515; 3. Marquet A, et al. Clin Pharmacol Ther. 2012;92(4):450-457; 4. Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014.

12 Kardiale Sicherheit: Keine Verlängerung des QT-Intervalls Safinamid hat keinen Einfluss auf das QT-Intervall Geringes Risiko für ein substanzbedingtes Torsades-de-pointes-Syndrome und somit günstiges kardiales Sicherheitsprofil In therapeutischen (100 mg/Tag) und supratherapeutischen (350 mg/Tag) Dosierungen kann Safinamid zu einer geringen dosisabhängigen Verkürzung des QT-Intervals führen (~5 ms) Dieser Effekt hat keine klinische Relevanz QTcF-Werte unter Safinamid gegenüber Placebo im Verlauf von 24 Stunden Data on file. Bresso, Italy: Zambon SpA; 2014. Tag 6:

13 Safinamid: klinisches Studienprogramm Offene Studie mit ~1250 Patienten Dopaminagonist Add-on 1120 Patienten Studie NW 015 (269 Patienten) Studie 27918 (679 Patienten) MOTION Studie NW 017 Studie NW 009 (172 Patienten) DB Extension Studie NW 016 (669 Patienten) 1218 Patienten L-Dopa Add-on SETTLE DB Extension Studie NW 018 Studie 27919 (549 Patienten) Studie 27938

14 Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2 Studie 016: Vollpublikation

15 Studie 016: Design (doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre) 669 Patienten 6 Monate Studie 016 Primärer Endpunkt ON Studie 018 Primärer Endpunkt Dyskinesia Rating Scale (DRS) Safinamid 100 mg/d 224196 ON-Zeit 18 Monate 544 Patienten Optimierung der Levodopa- Dosierung; Fortsetzung der anderen Parkinson-Medikationen Placebo 197 Placebo 222197 Safinamid 50 mg/d 201 223 Placebo 175142 Safinamid 50 mg/d 189148 Safinamid 100 mg/d 180150 L-Dopa Stabilisations phase (4 Wochen) Offene Verlängerungsphase Behandlung mit L-Dopa Screening (10 Tage) Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

16 Studie 016: Wichtigste Ein- und Ausschlusskriterien Männliche und weibliche Patienten Alter: 30 bis 80 Jahre Mittleres bis spätes Parkinson-Stadium Vorbehandlung mit L-Dopa und anderen Dopaminergika 52 Studienzentren in Indien (35), Rumänien (10) und Italien (7) Idiopathisches Parkinson-Syndrom seit ≥ 3 Jahren Hoehn &Yahr-Stadium I-IV während der OFF-Phasen Motorische Fluktuationen (>1,5 Stunden/Tag im OFF) Fähigkeit zum akkuraten Führen eines Tagebuchs Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

17 Studie 016: Primärer Wirksamkeitsendpunkt (mittlere Veränderung der täglichen ON*-Zeit) *ON-Zeit = ON-Zeit ohne Dyskinesie + ON-Zeit mit geringer Dyskinesie Safinamid 50 mg Safinamid 100 mg LS Mittelwert (LS = Least Square) 1,231,28 LS Differenz vs. Placebo0,510,55 95% CI der LS Differenz( 0,07, 0,94)( 0,12, 0,99) p-Wert (vs. Placebo)0,02230,0130 * EOS = End of Study (Studienende) Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

18 Studie 016: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (mittlere Veränderung der täglichen OFF-Zeit) Safinamid 50 mgSafinamid 100 mg LS Mittelwert-1,3 LS Differenz vs. Placebo-0,6 95% CI der LS Differenz( -0,9, -0,2)( -1,0, -0,.2) p-Wert (vs. Placebo)0,00430,0034 * EOS = End of Study (Studienende) Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

19 Studie 016: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (mittlere Veränderung des UPDRS-III-Werts) Safinamid 50 mgSafinamid 100 mg LS Mittelwert-6,1-6,9 LS Differenz vs. Placebo-1,8-2,6 95% CI der LS Differenz( -3,3, -0,4)( -4,1, -1,1) p-Wert (vs. Placebo)0,01380,0006 * EOS = End of Study (Studienende) Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

20 Studie 016: Andere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte Safinamid 50mg/Tag n= 223 Safinamid 100mg/Tag n= 224 Behandlungsdifferenz vs. Placebo CGI-S -0,2-0,1 p-Wert0,0060,0448 UPDRS I 0,0 p-WertNS UPDRS II -0,5 p-WertNS0.006 UPDRS IV -0,3-0,6 p-WertNS0,0005 PDQ-39-Gesamtwert -4,6-16,5 p-WertNS0.036 Borgohain R. et al., Mov Disord 2014, Vol. 29, Nr. 2

21 Studie 018: Vollpublikation Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80

22 669 Patienten 6 Monate Studie 016 Primärer Endpunkt ON Studie 018 Primärer Endpunkt Dyskinesia Rating Scale (DRS) Safinamid 100 mg/d 224196 ON-Zeit 18 Monate 544 Patienten Optimierung der Levodopa-Dosis; Fortsetzung anderer Parkinson- Therapien Placebo 197 Placebo 222197 Safinamid 50 mg/d 201 223 Placebo 175142 Safinamid 50 mg/d 189148 Safinamid 100 mg/d 180150 L-Dopa Stabilisations Phase (4 Wochen) Behandlung mit L-Dopa Screening (10 Tage) Studie 018: Design (doppelblinde, placebokontrollierte Studie über 2 Jahre) Offene Verlängerungsphase Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80

23 Studie 018: Ein- und Ausschlusskriterien In die Studie 018 wurden Patienten eingeschlossen, die: die Studie 016 beendet hatten; compliant waren und bereit, die Therapie fortzusetzen; die Study 016 zwar unterbrochen, aber an den Untersuchungen in Woche 12 und 24 gemäß Studienprotokoll teilgenommen hatten Patienten wurden aus der Studie ausgeschlossen, falls: sie klinisch relevante unerwünschte Wirkungen entwickelt hatten (adverse events, AEs); sie in Studie 016 eine klinisch relevante Verschlechterung der motorischen Symptome zeigten. Die Studienteilnehmer verblieben in der selben Behandlungsgruppe, auf die sie in Study 016 randomisiert wurden. Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80

24 Studie 018: Primärer Wirksamkeitsendpunkt In beiden Safinamid-Gruppen kam es zu einer Abnahme des DRS- Gesamtwerts* im ON gegenüber Baseline - 31% Reduktion - Safinamid 50 mg/d - 27% Reduktion - Safinamid 100 mg/d - 3% Reduktion - Placebo Die durchschnittliche Abnahme des DRS (Least squares, LS) in Woche 78 betrug: - 20,19 - Safinamid 50 mg/d - 20,28 - Safinamid 100 mg/d - 10,32 - Placebo Der primäre Endpunkt wurde jedoch nicht erreicht (p=0,2125 und p=0,1469 für Safinamid 50 mg/d bzw. 100 mg/d) Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80 *DRS = dyskinesia rating scale

25 Studie 018: Veränderung in den DRS-Scores bei Patienten mit moderaten bis schweren Dyskinesien Die meisten Patienten (74%) hatten zu Baseline keine oder milde Dyskinesien (DRS ≤ 4), so dass kaum Raum für Verbesserungen bestand. Daher wurde eine Post-hoc-Analyse der DRS-Daten von 242 Patienten durchgeführt, die bereits bei Aufnahme in die Studie 016 moderate bis schwere Dyskinesien aufwiesen (DRS-Gesamtwert > 4). Placebo (n=69) Safinamid 50 mg/Tag (n=78) Safinamid 100 mg/Tag (n=74) Dyskinesia Rating Scale (DRS)-Wert in Monat 24 LS Diff vs. Placebo p-Wert vs. Placebo 7,0 ± 3,53 0,0 N/A 6,6 ± 3,54 - 0,73 0,1999 6,4 ± 4,45 - 1,22 0,0317 Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80

26 Studie 018: Durchschnittliche Veränderung der Gesamt-ON-Zeit pro Tag (Wichtigster sekundärer Endpunkt) Borgohain R. et al., Mov Disord 2014; 29: 1273-80

27 R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237 A phase III, double-blind, placebo-controlled, randomized trial to determine the efficacy and safety of a dose range of 50 to 100 mg/day of Safinamid, as add-on therapy, in subjects with idiopathic Parkinson’s disease with motor fluctuations, treated with a stable dose of levodopa and who may be receiving concomitant treatment with stable doses of a dopamine agonist, an anticholinergic and/or amantadine Safinamid SETTLE Study (27919) SETTLE – Safinamid Treatment as add-on To Levodopa in idiopathic Parkinson’s disease with motor fluctuations Publikationstitel der SETTLE-Studie Two-year, randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkinson's disease

28 Offene Studie 28850 Screening L-dopa Stabilisationsphase Doppelblinde Behandlung mit Safinamid / Placebo 1:1 Ausschleich- periode Safety Follow Up Behandlungsende Studienende Baseline Randomisierung Visit 1 D - 38 Visit 2 D - 26 Visit 4 W2 Visit 5 W4 Visit 6 W6 Visit 7 W12 Visit 8 W18 Visit 9 W24 Visite 3 Tag 0 Visite 10 W25 Visite 11 W29 Anfangsdosis 50 mg täglich Nach 2 Wochen (Tag14), Erhöhung der Dosis gemäß Protokoll auf 100 mg/Tag SETTLE-Studie: Design R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237

29 SETTLE-Studie: Ein- und Ausschlusskriterien Wichtigste Einschlusskriterien: Alter: 30 bis 80 Jahre Klinische Diagnose eines idiopathischen Parkinson-Syndroms Dauer der Parkinson-Krankheit: 3 Jahre H&Y-Stadium 1 bis 4 in der „OFF”-Phase >1,5 Stunden/Tag im „OFF” (ohne die Zeit morgendlicher Akinesien). Stabile Einstellung auf Levodopa während der letzten 4 Wochen vor dem Screening. Wichtigste Ausschlusskriterien: Spätes Parkinson-Stadium mit schweren, beeinträchtigenden Peak-of-dose- oder biphasischen Dyskinesien und/oder unvorhersehbaren symptomatischen Fluktuationen R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237

30 SETTLE-Studie: Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung der täglichen Gesamt-'ON‘-Zeit*) *ON-Zeit = ON-Zeit ohne Dyskinesien plus ON-Zeit mit leichten Dyskinesien Safinamid 50-100 mg/Tag LS Mittelwert1,52 LS Differenz vs. Placebo0,96 ( 0,56-1,37) p-Wert vs. Placebo<0,001 R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237

31 Safinamid 50-100 mg/Tag LS Mittelwert- 1,65 LS Differenz vs. Placebo- 1,03 (-1.,40, -0,67) p-value vs. placebo<0,001 * EOS = End of Study (Studienende) SETTLE-Studie: Primärer Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung der täglichen Gesamt-’OFF‘-Zeit*) R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237

32 SETTLE-Studie: Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte (Veränderung des UPDRS-III-Scores) Safinamid 50-100 mg/Tag LS Mittelwert- 3,52 LS Differenz vs. Placebo-1,82 (-3,01, -0,62) p-Wert vs. Placebo0,003 R Borgohain et al., Mov Disord 2014; 29(2): 229-237

33 Wirkmechanismus und potenzieller klinischer Nutzen von Safinamid (I) Potenzieller Nutzen der dopaminergen Wirkung - Vollständig reversible und selektive MAO-B*-Hemmung Geringe Rate dopaminerger Nebenwirkungen Kein Therapieabbruch vor chirurgischen Eingriffen Keine Tyramin-Diätrestriktion erforderlich - Inhibierung der oxidativen Deaminierung Verhinderung der Bildung von Toxinen oder freien Radikalen Reduziert möglicherweise neurodegenerative Prozesse * Halbwertszeit der MAO-B: 40 Tage

34 Potenzieller Nutzen der nicht dopaminergen Wirkung - Modulation der neuronalen Erregbarkeit Die “anwendungsabhängige” Hemmung resultiert in der Inhibition einer gestörten neuronalen Aktivität, lässt jedoch eine normale Aktivität unbeeinflusst Wegen der selektiven Hemmung der abnormen neuronalen Aktivität werden dämpfende Wirkungen auf das ZNS verhindert - Schutz der Zellen vor Exzitotoxizität (Überleben der Nervenzellen) * - Günstige Wirkungen auf motorische Spätkomplikationen Verringerte Glutamatfreisetzung Verringerte Glutamatspiegel in den Synapsen Verringerte postsynaptische Überstimulierung exzitatorischer Aminosäure-Rezeptoren * In Untersuchung Wirkmechanismus und potenzieller klinischer Nutzen von Safinamid (II)

35 Weitere Ergebnisse der Studie 018 Im Laufe der 2 Jahre konnten deutlich mehr Patienten, die Safinamid einnahmen, die Levodopa Dosis reduzieren als die Patienten, die Plazebo erhielten

36 Bei Analyse der Patienten mit einem DRS von >0 (n=334) wiesen mehr Patienten, die mit 100 mg und 50 mg Safinamid behandelt wurden eine Abnahme des DRS auf als die, die Plazebo erhalten hatten Post-hoc Analyse der Studie 018 This finding was paralleled by lower proportions of patients in both safinamide groups showing an increase in the DRS score compared with placebo. The difference between safinamide 100 mg and placebo was statistically significant (p = 0.0153).

37 In der Patientengruppe, die Dyskinesien (DRS > 0) und keine Veränderung der L- Dopa-Dosis (n = 273) aufwiesen, war die Reduktion des DRS bei den Safinamid- Therapierten deutlich größer als bei den Plazebo-Therapierten und die Zunahme des DRS in beiden Verumarmen niedriger als im Plazebo-Arm. Weitere post-hoc Analyse der Studie 018 The p value for the comparison safinamide 100 mg versus placebo was statistically borderline (p = 0.0546).

38 Indikation und Dosierung von Safinamid Xadago TM ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit idiopathischem Parkinson-Syndrom im mittleren bis späten Stadium und bei Auftreten von Fluktuationen als Add-on-Therapie zu einer stabilen Dosis von Levodopa (L-Dopa) alleine oder in Kombination mit anderen Anti- Parkinson-Medikamenten. Startdosis: 50 mg/Tag Steigerung je nach individuellem klinischen Bedarf auf 100 mg/Tag Xadago SmPC

39 Wer ist ein «Safinamid-Patient»? -Patienten mit LD, die mehr als 400 mg LD/CD benötigen -Patienten mit LD, die erste motorische Komplikationen wie wearing-off zeigen -Patienten mit LD, die leichte Dyskinesien haben -Patienten mit LD, die über Müdigkeit klagen (?) -Patienten mit LD und einem MAO-B-Hemmer, die eine Medikamentensteigerung benötigen Xadago SmPC

40 Wie sieht die «Safinamid-Tablette» aus? -Jede Tablette enthält 50 oder 100 mg Safinamid -Die Tabletten sind rund, bikonkav, orange bis kupferrot und weisen einen Durchmesser von 7 mm auf Xadago SmPC

41 Wie soll man «Safinamid» einnehmen? - Es handelt sich um eine oral einzunehmende Tablette, die mit Wasser eingenommen werden sollte -Man sollte in der Regel mit 50 mg Safinamid morgens starten und dann nach zwei Wochen auf 100 mg erhöhen -Sollte eine Dosis vergessen werden, sollte man am kommenden Morgen mit der nächsten Dosis weiter machen -Ältere Patienten benötigen keine Dosisanpassung, da auch sie keine nennenswerten Nebenwirkungen entwickeln sollten Xadago SmPC

42 Was muss man bei Patienten mit Leberschaden beachten? - Safinamid sollte bei Patienten mit einer schweren Leberschädigung nicht angewandt werden -Bei Patienten mit einem leichten Leberschaden muss keine Dosisangleichung erfolgen -Bei Patienten mit einem moderaten Leberschaden wird die Anwendung der niedrigeren Safinamid-Dosis, d.h. 50 mg/Tag empfohlen. Sollte aber der Patient darunter eine schwere Leberschädigung entwickeln, muss Safinamid abgesetzt werden. Xadago SmPC

43 Was muss man bei Patienten mit Nierenschaden beachten? - Bei Patienten mit einer Nierenschädigung müssen keine Dosisanpassungen oder gar ein Absetzen vorgenommen werden. Xadago SmPC

44 Gibt es Kontraindikationen für die Verwendung von Sainamid? -Wie bei allen Medikamenten kann es gegen den Wirkstoff oder die Beimengungen zu Allergien kommen, die ein Sistieren der Gabe erzwingen -Anwendung weiterer MAO-Hemmer -Anwendung von Pethidin -Patienten mit schwerer Leberschädigung -Patienten mit erhöhtem Risiko für einen Retinaschaden Xadago SmPC

45 Gebrauch von Sainamid bei Patienten mit pschiatrischen Medikamenten? -Man sollte stets die niedrigst wirksame Dosis eines SSRI verwenden -Die Anwendung zusammen mit Fluoxetin und Fluvoamin sollte vermieden werden oder zumindest die niedrigst möglichen Dosen verwendet werden -Wenn man den bisher verwendeten SSRI absetzen will/kann sollte eine wash-out Zeit von 5 Plasmahalbwertszeiten gewählt werden -Man sollte zumindest 7 Tage warten, bis man nach dem Absetzen von Safinamid mit einem SSRI zu therapieren beginnt Xadago SmPC

46 Gebrauch von Sainamid und Impulskontroll- Störungen -Bislang gibt es keinerleit Hinweise darauf, dass Safinamid eine Erhöhung der ICD-Häufigkeit bewirkt -Trotzdessen ist ein Dopaminergikum, so dass man Patienten und Betreuer auf die Symptome einer ICD aufmerksam machen sollte. Xadago SmPC

47 Gebrauch von Safinamid und Impulskontroll- Störungen -Bislang gibt es keinerleit Hinweise darauf, dass Safinamid eine Erhöhung der ICD-Häufigkeit bewirkt -Trotzdessen ist ein Dopaminergikum, so dass man Patienten und Betreuer auf die Symptome einer ICD aufmerksam machen sollte. Xadago SmPC

48 Safinamid und Fahrtauglichkeit -Safinamid hat keinen negativen Effekt auf die Fahrtauglichkeit oder das Verwenden von Maschinen -Trotzdessen sollten Patienten, die Autofahren wollen oder gefährliche Maschinen benutzen zu Beginn der Safinamid- Therapie aufmerksam bzgl. möglicher Nebenwirkungen sein Xadago SmPC

49 Nebenwirkungsprofil von Safinamid -Das Sicherheitsprofil von Safinamid basiert auf der Anwendung von über 3000 Personen, von denen mehr als 500 länger als 2 Jahre behandelt wurden -Schwere NW wurden selten mit SSRIs, SNRIs, tri- /tetrazyklischen Antidepressiva und MAO-Hemmere gesehen. Dazu gehörten hypertensive Krisen, ein neuroleptisches malignes Syndrom, serotonerges Syndrom und Hypotension. -1,5% der therapierten Patienten entwickelten schwere Dyskinesien Xadago SmPC

50 Pharmakokinetik von Safinamid -Die Resorption von Safinamid ist rasch mit einer Tmax nach 1.8-2,8 Stunden -Die Bioverfügbarkeit beträgt 95% -Die Plasma-Proteinbindung beträgt 90% -Amidasen metabolisieren das Safinamid, das renal ausgeschieden wird -Der Metabolismus ist nicht cyt P450 abhängig Xadago SmPC