Resistenz von Mikroorganismen

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1 Resistenz von Mikroorganismen
M. Kresken

2 Antibiotika-Resistenz
Resistenz ist ein natürliches Phänomen. Einige Erreger sind natürlicherweise gegen bestimmte Antibiotikaklassen resistent. Alle Bakterien haben die Fähigkeit, Resistenzen zu entwickeln oder zu erwerben. Der Gebrauch von Antibiotika erzeugt einen selektiven Druck, der die Resistenzausbreitung begünstigt. M. Kresken

3 Der Multiplikatoreffekt
Antibiotika-Gebrauch verstärkt die Selektion resistenter Stämme erhöht das Risiko, dass Patienten sich mit resistenten Stämmen infizieren x Ausbreitung der resistenten Stämme von einem Menschen zu anderen multipliziert die Resistenz M. Kresken

4 Antibakterielle Resistenz
Ref 3, p 151, C2, ¶1, L3-5 Ref 5, p 166, C2, ¶4, L5-10, ¶5, L1-3, 5-10 Ref 4, p 248, C1, ¶2, L1-11, C2, L1-10, ¶1, L1-5 Ref 3, p 153, C1, ¶2, L1-7 Ref 2, p 189, C2, ¶2, L 1-7 Ref 3, p 151, C2, ¶1, L1-5 Ref 1, p 3, C2, ¶3, L1-6 Problem weltweit Assoziiert mit erhöhter Morbidität, Letalität und Krankenhauskosten Zunahme der Resistenz sowohl in der Klinik als auch im ambulanten Bereich Ref 4, p 248, C1, ¶2, L1-11, C2, L1-10, ¶1, L1-5 Ref 3, p 151, C2, ¶ 1, L3-5 Ref 5, p 166, C2, ¶4, L5-10, ¶5, L1-3, 5-10 Ref 3, p 153, C1, ¶2, L1-7 Ref 2, p 185, C1, ¶1, L7-12; p 189, C2, ¶2, L4-7 Ref 2, p 189, C2, ¶2, L1-7 Ref 3, p 151, C2, ¶1, L1-5 Ref 1, p 3, C2, ¶3, L1-6 Antimicrobial resistance to antibiotic therapy is a worldwide problem with severe adverse outcomes.1–3 Among hospitalized patients, for example, antibiotic resistance has been associated with increases in morbidity and mortality, prolonged hospitalization, and increased hospital costs.2 Unfortunately, the emergence and spread of resistant pathogens is not limited to hospitalized patients; resistance occurs in the outpatient setting as well.3,4 Inappropriate use of antibiotics, particularly overuse of a few agents, such as penicillin, second- and third-generation cephalosporins, and fluoroquinolones, and excessive use of antibiotics among outpatients continue to be important factors in bacterial resistance.3,5 In den USA neu zugelassene Medikamente Boucher et al. (2009) Clin Infect Dis 48: 1-12 References Infectious Diseases Society of America (IDSA). Bad bugs, no drugs: As antibiotic discovery stagnates…A public health crisis brews. Available at Accessed July 2005. Cosgrove SE, Kaye KS, Eliopoulous GM et al. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species. Arch Intern Med 2002;162:185–190. Ben-David D, Rubenstein E. Appropriate use of antibiotics for respiratory infections: Review of recent statements. Curr Opin Infect Dis 2002;15:151–156. Fridkin SK, Steward CD, Edwards JR et al. Surveillance of antimicrobial use and antimicrobial resistance in United States hospitals: Project ICARE Phase 2. Clin Infect Dis 1999;29:245–252. Colodner R, Rock W, Chazan B et al. Risk factors for the development of extended-spectrum beta-lactamase-producing bacteria in nonhospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:163–167.

5 M. Kresken

6 Quelle: EARSS Annual Report 2006
Methicillin/Oxacillin-Resistenz bei Staphylococcus aureus Situation in Europa in 2006 M. Kresken Quelle: EARSS Annual Report 2006

7 PEG-Resistenzstudie Longitudinalstudie seit 1975
20 bis 30 Labore in Deutschland, Schweiz und Österreich (vorwiegend an Krankenhäusern der Maximalversorgung) 200 klinische Isolate / Labor Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylokokken, Enterokokken Einheitliche Methodik der Identifizierung der Bakterienstämme und Empfindlichkeitsprüfung (Bestimmung von MHK-Werten) M. Kresken

8 Trends der Resistenzentwicklung
PEG-Resistenzstudie Trends der Resistenzentwicklung Zeitraum 1975 bis Mitte der 80er Jahre unveränderte Resistenzlage oder rückläufige Tendenz bei den meisten Bakteriengruppen Zeitraum Mitte der 80er Jahre bis 2004 bei den meisten Bakteriengruppen Zunahme der Resistenz gegenüber vielen Antibiotika M. Kresken

9 Resistenzentwicklung bei E
Resistenzentwicklung bei E. coli gegen Ampicillin PEG-Resistenzstudie, Anstieg : ~1,4%/Jahr Jahr n M. Kresken

10 Risiko - Konstellation
Zahlreiche Faktoren begünstigen das Auftreten von resistenten Bakterien Wichtigste Faktoren sind: Existenz von Resistenzgenen Ausmaß des Gebrauchs von Antibiotika M. Kresken

11 Resistente Staphylococcus aureus
1944 Einführung von Penicillin G % Penicillin-resistente Stämme (bla-Gen) 1950+ Resistenz gegen Cycline, Makrolide, Aminoglykoside, Chloramphenicol 1960 Einführung von Methicillin, Oxacillin 1961 MRSA (Methicillin/Oxacillin-resistenter SA) 1980+ Epidemische Ausbreitung von MRSA; Multiresistenz, Zunahme des Vancomycinverbrauches 1996 VISA / GISA Juni 2002 VRSA / GRSA M. Kresken

12 Spezies-spezifische Entwicklung der Resistenz gegenüber Penicillin
Staphylococcus aureus: bei niedrigem Selektionsdruck 50% resistente Stämme nach 5 Jahren; heute weltweit 70-80% Streptococcus pneumoniae: erstmals 1962 beschrieben; heute regional unterschiedlich <1 bis 50% resistente Stämme Streptococcus pyogenes: bei hohem Selektionsdruck weltweit kein resistenter Stamm beschrieben M. Kresken

13 Spezifität der Resistenz
Substanz Bakterien-Spezies Region M. Kresken

14 Resistenz Natürliche Resistenz Erworbene Resistenz M. Kresken

15 Resistenzmechanismen
Effluxpumpen (pumpen AB hinaus) Enzyme zerstören AB Permeabiltätsbarriere (AB gelangt nicht in die Zelle) AB gelangt in die Zelle AB bindet an Zielstruktur AB = Antibiotikum Empfindlich Resistent Enzyme modifizieren AB Bildung einer alternativen Zielstruktur (Bindung des AB wird verhindert) Protektion der Zielstruktur (Bindung des AB wird verhindert) Veränderung der Zielstruktur (Bindung des AB wird verhindert)

16 Treibende Kräfte für den Erwerb von Resistenzeigenschaften
Veränderung vorhandener genetischer Information (z. B. Punktmutation, Deletion, Insertion) Aufnahme neuer genetischer Information (z. B. Plasmide, chromosomale Fragmente) Selektion Klonale Ausbreitung M. Kresken

17 Aufnahme von Resistenzgenen
Konjugation (Multiresistenzplasmide, Enterobacteriaceae) Transduktion (chromosomale Fragmente, Pseudomonas) Transformation (chromosomale Fragmente, Pneumokokken) M. Kresken

18 Selektion auf Resistenz
Antibiotikum M. Kresken

19 Verbrauch von Antibiotika in USA
Bereich Verwendung Zweifelhafte Verwendung Humanmedizin (50%) 20% Klinik 20-50% unnötig 80% Praxis Veterinärbereich (50%) 20% Therapie 40-80% sehr fraglich 80% Prophylaxe / Leistungsförderung M. Kresken Harrison & Lederberg, 1998

20 Selektion von Resistenz
7 Probanden erhielten Ciprofloxacin 2mal tgl. 750 mg über 7 Tage Fluorchinolon-resistente S. epidermidis wurden im Durchschnitt nach 2,7 Tagen im Axillarbereich nachgewiesen. M. Kresken Hoiby et al. (1997) Lancet 349(9046):167-9

21 Ausbreitungstypen der Resistenz
Ausbreitung bei einem einzelnen Patienten (Patientenstamm) Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis Ausbreitung in einer Region (Krankenhausstamm, Epidemiestamm) Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus Globale Entwicklung (Weltstamm) Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae M. Kresken

22 Penicillin-resistente Klone von Streptococcus pneumoniae
6B 23F 6B USA 23F 6B 19A 23F 6B 9V 6B 23F SA Asien M. Kresken Hakenbeck et al. (1998) Chemother J; 7: 43-9

23 Klonale Ausbreitung der Resistenz
Krankenhäuser, Tageseinrichtungen, Altersheime etc. Fäkal-oral (sanitäre Einrichtungen, Tierprodukte) Sexuelle Übertragung Aerogene Übertragung (Tröpfcheninfektion) Reisetätigkeit M. Kresken

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25 Multiresistenz Wahres Gefahrenpotential geht von mehrfach resistenten Stämmen aus. Resistente Bakterien können offensichtlich schneller (weitere) Resistenzgene erwerben als sensible Bakterien. M. Kresken

26 Multiresistente Erreger
Methicillin-resistente S. aureus (MRSA) Glykopeptid-resistente Enterokokken (GRE) Penicillin-resistente S. pneumoniae (PRSP) Mehrfach-resistente gramnegative Bakterien M. Kresken

27 2009 Häufigkeit von multiresistenten Erregern auf Intensivstationen
ICU-KISS; 345 ICUs, ; Patienten; Pt Resistente Erreger/100 Patienten 2009 MRSA: 1/72; Patienten ESBL: 1/179; Patienten VRE 1/500; Patienten Geffers & Gastmeier (2011) Dtsch Arztebl Int 108: 87-93

28 The bacterial challenge: time to react
A call to narrow the gap between multidrug-resistant bacteria in the EU and the development of new antibacterial agents