klinische Prüfungendesigns

Präsentation zum Thema: "klinische Prüfungendesigns"—  Präsentation transkript:

1 klinische Prüfungendesigns

2 Arten von Studiendesigns
Es gibt viele Arten von Studiendesigns: Nicht-randomisierte kontrollierte Studie Randomisierte kontrollierte Studie Parallelgruppen-Studie Crossover Einfach- oder doppelblinde Studie Überlegenheits- oder Nicht-Unterlegenheitsstudie Es gibt verschiedene Arten von Studiendesigns, aber hier befassen wir uns nur mit wenigen von ihnen: Nicht-randomisierte kontrollierte Studie: Studie, bei der die Teilnehmer einer Behandlung nach einem Verfahren, das nicht zufällig ist, zugewiesen werden. Alternativen werden vom Prüfarzt festgelegt und verwaltet. Randomisierte kontrollierte Studie: Studie, bei der die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip einer oder einer anderen Behandlung zugewiesen werden. Diese können sein: Parallelgruppen-Studie Crossover Einfachblinde Studie: Studie, bei der einer Partei, entweder dem Prüfarzt oder dem Teilnehmer, nicht bekannt ist, welches Medikament der Teilnehmer erhält; auch einfach verblindete Studie genannt. Doppelblinde Studie: Studie, bei der weder die Teilnehmer, noch das Studienpersonal wissen, welche Teilnehmer das experimentelle Arzneimittel und welche das Placebo oder ein Vergleichspräparat erhalten. Doppelblinde Studien liefern anerkanntermaßen objektive Ergebnisse, da die Erwartungen des Arztes und des Teilnehmers bezüglich des experimentellen Medikaments keinen Einfluss auf das Ergebnis haben; auch doppelt verblindete Studie genannt. 2

3 Vergleiche Bei einem klinischen Prüfungendesign sind verschiedene Arten von Vergleichsversuchen möglich: Überlegenheitsstudien zeigen, dass das Prüfpräparat besser ist, als die Kontrolle. Äquivalenzstudien zeigen, dass die Endpunkt-Maßnahme ähnlich (weder schlechter noch besser) wie die Kontrolle ist. Nicht-Unterlegenheitsstudien zeigen, dass das Prüfpräparat nicht schlechter ist, als die Kontrolle. Dosis-Wirkungs-Beziehungsstudien zeigen unterschiedliche Dosisparameter – einschließlich der Anfangs- und Maximaldosis. Bei einem klinischen Prüfungendesign sind verschiedene Arten von Vergleichsversuchen möglich: Wenn das Ziel einer randomisierten, kontrollierten Studie ist, zu zeigen, dass eine Behandlung einer anderen überlegen ist, wird ein statistisches Verfahren angewendet, und die Studie heißt Überlegenheitsstudie. Oft wird eine nicht signifikante Überlegenheit fälschlicherweise als Nachweis des Nichtvorliegens eines Unterschieds zwischen den beiden Behandlungen gewertet. Mit Hilfe von statistischen Werkzeugen kann höchstens nachgewiesen werden, dass sie gleichwertig sind. Diese Art von Studiendesign wird oft verwendet, um die Wirksamkeit einer Behandlung im Vergleich zum Placebo zu untersuchen. Bei einer Äquivalenz-Studie besteht das Ziel der Untersuchung darin, zu zeigen, dass sich zwei Behandlungen nicht wesentlich voneinander unterscheiden. Diese Studien sind so ausgelegt, nachzuweisen, dass eine Behandlung ebenso wirksam ist wie eine andere. Bei einer Nicht-Unterlegenheitsstudie geht es darum, zu zeigen, dass eine Behandlung zumindest nicht (wesentlich) schlechter ist, als die Standardbehandlung. Nicht-Unterlegenheitsstudien werden häufig für Wirksamkeitsstudien verwendet, wobei als Kontrolle ein Medikament dient, das bereits auf dem Markt erhältlich ist. Dosis-Wirkungs-Beziehungsstudien gehören zu einer Art Studien, bei denen die optimale Dosis eines bestimmten Medikaments ermittelt wird. Die Dosiswirkung eines Arzneimittels ist wichtig in der Pharmakologie, der Pharmakokinetik, der Toxikologie und der klinischen Forschung. Dosis-Wirkungs-Studien können Teil eines größeren Forschungsprojektes zur Entwicklung neuer Behandlungsmethoden sein, oder vorhandene Kenntnisse über ein Arzneimittel, dessen Vorteile jedoch bereits festgestellt wurden, ergänzen. Bei Dosis-Wirkungs-Beziehungsstudien wird Folgendes untersucht: Die Form und die Lage der Dosiswirkungskurve Die geeignete Startdosis Die optimalen Strategien für individuelle Dosisanpassungen Die Maximaldosis, über welcher ein zusätzlicher Nutzen unwahrscheinlich wäre 3

4 Randomisierung in klinischen Prüfungen
Randomisierung ist der Vorgang der zufälligen Zuweisung eines Studienteilnehmers zur Behandlungs- oder Kontrollgruppe. Für die Randomisierung werden verschiedene Werkzeuge verwendet (geschlossene Umschläge, computergenerierte Sequenzen, Zufallszahlen). Die Randomisierung besteht aus zwei Komponenten: der Erzeugung einer zufälligen Sequenz sowie der Umsetzung ebendieser Zufallssequenz, idealerweise auf eine Art und Weise, bei der den Teilnehmern die Sequenz nicht bekannt ist. Was ist Randomisierung? Randomisierung ist ein Verfahren, bei dem etwas zufällig, durch Zufall stattfindet. Das Verfahren kann wie folgt angewendet werden: Auswählen einer Zufallsstichprobe einer Population. Ungeordnetes Zuweisen von Einheiten zu unterschiedlichen Bedingungen In klinischen Prüfungen bezieht sich Randomisierung auf das Verfahren der Zuweisung eines Studienteilnehmers zur Behandlungs- oder Kontrollgruppe (oder Armen), wobei diese Zuweisungen dem Zufall überlassen werden. Dieses Verfahren ist erforderlich, um Verzerrungen zu verringern. Die Zuweisung kann mit Hilfe von verschiedenen Werkzeugen erfolgen, wie etwa Umschläge, Zufallszahlen, Konzeptpapiere, computergenerierte Sequenzen und die Kontaktaufnahme mit interaktiven Spracherkennungssystemen (Interactive Voice Recognition Systems, IVRSs). 4

5 Nicht-randomisierte kontrollierte Studien
Die Teilnehmer werden vom Prüfer Behandlungs- bzw. Kontrollgruppen zugeordnet. In nicht-randomisierten Studien verwendete Kontrollen: Gleichzeitige Kontrollen: Teilnehmer werden auf Grundlage der Demografie verglichen. Historische Kontrollen: alle Teilnehmer erhalten das Prüfpräparat, und die Ergebnisse werden entweder mit der Vorgeschichte des Patienten (zum Beispiel ein Patient mit einer chronischen Krankheit) oder mit einer früheren Kontrollgruppe verglichen. In einer nicht-randomisierten Studie werden die Teilnehmer einem Behandlungs- bzw. einem Kontrollarm mit Hilfe einer Methode, die nicht zufällig ist, zugeordnet. Alternativen werden vom Prüfarzt festgelegt und verwaltet. Es empfiehlt sich, ein nicht-randomisiertes, kontrolliertes Studiendesign zu verwenden, wenn die Randomisierung unethisch oder aufgrund rechtlicher oder politischer Herausforderungen ungeeignet wäre, oder wenn sie in Bezug auf Kosten und Wirtschaftlichkeit nicht praktikabel ist. Es gibt viele mögliche Arten von nicht-randomisierten kontrollierten Studien, die sich keiner angemessenen Randomisierungsstrategien bedienen (manchmal auch „Quasi-randomisierte Studien” genannt). Nicht-randomisierte kontrollierte Studien ermöglichen die Untersuchung zweier Gruppen, die nicht genau vergleichbar sind. Jedoch gibt es verschiedene Arten von Kontrollen, die in nicht-randomisierten Studien verwendet werden können: Gleichzeitige Kontrollen: die Teilnehmer der Behandlungs- und der Kontrollgruppe werden auf der Grundlage demographischer und anderer Eigenschaften verglichen. Sie erhalten unterschiedliche Behandlungen zur gleichen Zeit. Historische Kontrollen: die Prüfer vergleichen die Ergebnisse innerhalb einer Gruppe von Teilnehmern, die eine neue Behandlung erhalten (experimentelle Gruppe) mit jenen anderer Teilnehmer, die in einer vorangegangenen Periode die Standardbehandlung erhielten (Kontrollgruppe). 5

6 Randomisierte kontrollierte Studien
Die Teilnehmer werden zufällig zwischen Behandlungs- bzw. Kontrollgruppen aufgeteilt. Die Randomisierung schließt das Potenzial für eine Verzerrung aus. Es gibt verschiedene Arten von randomisierten Studiendesigns: Faktorielles Design-Studien Entzugsstudien Parallelgruppen-Studien Crossover-Studien Randomisierung ist ein Verfahren, bei dem etwas zufällig, durch Zufall stattfindet. Das Verfahren kann wie folgt angewendet werden: Auswählen einer Zufallsstichprobe einer Population; oder ungeordnetes Zuweisen von Einheiten zu unterschiedlichen Bedingungen. In klinischen Prüfungen bezieht sich Randomisierung auf das Verfahren der Zuweisung eines Studienteilnehmers zur Behandlungs- oder Kontrollgruppe (oder Armen), wobei diese Zuweisungen dem Zufall überlassen werden. Dieses Verfahren ist erforderlich, um Verzerrungen zu verringern. Die Zuweisung kann mit Hilfe von verschiedenen Werkzeugen erfolgen, wie etwa Umschläge, Zufallszahlen, Konzeptpapiere, computergenerierte Sequenzen und die Kontaktaufnahme mit interaktiven Spracherkennungssystemen (Interactive Voice Recognition Systems, IVRSs). Was die Einschlusskriterien der Studie betrifft, ist die Verteilung in Bezug auf Geschlecht, Alter und Gesundheitszustand gleichmäßig. Dadurch wird die Möglichkeit von Verzerrungen bei der Zuweisung der Teilnehmer eliminiert und es werden vergleichbare Gruppen erzeugt, eine versehentliche Verzerrung kann jedoch nicht beseitigt werden. Es gibt verschiedene Arten von randomisierten Studiendesigns: Faktorielles Design zielt darauf ab, zwei Interventionen im Vergleich zu einer Kontrolle in einer Studie zu bewerten. Jeder Teilnehmer erhält zwei verschiedene Arzneimittel: X und Y; X und Kontrolle; Y und Kontrolle; Kontrolle und Kontrolle. Bei einer Entzugsstudie erhält der Teilnehmer eine Testbehandlung für eine bestimmte Zeit und wird dann randomisiert, um entweder die Testbehandlung fortzusetzen oder ein Placebo zu erhalten (Entzug der aktiven Therapie). In Parallelgruppen-Studien wird jeder Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip einer Gruppe zugeordnet, und alle Teilnehmer der Gruppe erhalten eine (oder keine) Behandlung. In Crossover-Studien erhält jeder Teilnehmer über die Zeit eine (oder keine) Behandlung in einer zufälligen Reihenfolge. Parallelgruppen- und Crossover-Studiendesigns werden in den nachfolgenden Folien ausführlich erörtert. 6

7 Parallelgruppen-Design
Von parallelem Design spricht man, wenn zwei Gruppen von Behandlungen, nämlich A und B, verabreicht werden, wobei eine Gruppe während der gesamten Studie nur A und die andere nur B erhält. Die Teilnehmer werden in verschiedene Studienarme randomisiert, aber die Anzahl Teilnehmer ist in jeder Gruppe nahezu gleich. Der statistische Mittelwert jeder Gruppe wird dann verglichen, und unerklärliche Variabilität wird auf die Unterschiede zwischen den Patienten (Alter, Gewicht, Schweregrad der Erkrankung) zurückgeführt Paralleles Design ist das gängigste Design für klinische Prüfungen. Jedoch müssen auch praktische Überlegungen in Betracht gezogen werden, wenn Teilnehmer randomisiert werden. Fehlen zum Beispiel Daten über eine längere Zeit, so kann dies dazu führen, dass einige Teilnehmer in die endgültige Analyse nicht eingeschlossen werden. 7

8 Evaluierung des Parallelgruppen-Designs
Vorteile Herausforderungen Kann bei fast jeder Krankheit angewendet werden Homogenisierung der Gruppen (insbesondere bei Verwendung verschiedener geografischer Standorte) Es kann gleichzeitig eine beliebige Anzahl von Gruppen geben, Die Gruppen können an unterschiedlichen Standorten sein

9 Crossover-Design (2 x 2) Bei einem Crossover Studiendesign erhalten die Teilnehmer eine Sequenz unterschiedlicher Behandlungen. Zum Beispiel: Patient X und Patient Y werden in zwei verschiedene Behandlungsarme randomisiert. Während der ersten Phase der Studie erhält Patient X Behandlung 'A'; Patient Y erhält Behandlung 'B'. Nach Ablauf der ersten Periode gibt es eine Auswaschphase. Patient X erhält danach Behandlung 'B' für die zweite Periode der Studie, während Patient Y Behandlung 'A' erhält. Jede Behandlung beginnt zum gleichen Zeitpunkt, und jede Person (mit stabiler und chronischer Erkrankung) dient als ihre eigene Kontrolle. Das Ansprechen des Patienten auf verschiedene Behandlungen wird verglichen, in der Regel ist die Variabilität des Ansprechens niedriger als die Variabilität aus Parallelgruppen-Designs. Es ermöglicht auch weniger Patienten, aber die Studie muss über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden. 9

10 Evaluierung des Crossover-Designs
Vorteile Herausforderungen Geringe Varianz zumal Behandlung und Kontrolle gleich sind Kann nur bei chronischen Erkrankungen eingesetzt werden, da die Behandlungen eine nach der anderen angewendet werden Kann zahlreiche Behandlungen enthalten

11 Matched-Pair-Design Die Randomisierung ist nicht immer ein praktikables oder ethisches Verfahren der Zuordnung eines Teilnehmers zu einer Vergleichsgruppe. Aus naheliegenden Gründen können Personen zum Beispiel nicht angewiesen werden, einen Sicherheitsgurt anzulegen oder nicht anzulegen, um die Wirkung von Sicherheitsgurten bei Autounfällen zu beurteilen. In solchen Situationen wird weitgehend die Methode des Matched-Pair Studiendesigns verwendet. Dieses Design kann eingesetzt werden, wenn der Versuch nur zwei Behandlungszustände hat und die Teilnehmer paarweise mit möglichst großen Ähnlichkeiten gruppiert werden können –, um die Variabilität in den Ergebnissen niedrig zu halten. Matching findet typischerweise in komparativen Beobachtungsstudien Anwendung, in denen sich die Personen entweder in selbstgewählte Gruppen aufteilen (zum Beispiel jene, die den Sicherheitsgurt anlegen, und jene, die ihn nicht anlegen) oder wenn die Personen über fixe, vordefinierte Eigenschaften verfügen, die ihre Gruppenzugehörigkeit bestimmt (zum Beispiel Männer und Frauen). Der Hauptvorteil des Matchings ist, dass Verzerrungen aufgrund von Baseline-Gruppendifferenzen minimiert werden, wodurch die Variabilität reduziert und die Präzision der Gruppenvergleiche erhöht wird. Vorteile: Die Ergebnisse enthalten weniger Abweichungen, und es kann auf die meisten Krankheiten angewendet werden. Herausforderungen: Basierend auf der Ähnlichkeit innerhalb der ausgewählten Gruppen, muss sich der Forscher der Faktoren, die die Ergebnisse beeinflussen könnten, bewusst sein 11

12 Randomisierung mit Hilfe der Stratifizierung
Stratifizierung gewährleistet eine ausgewogene Aufteilung in jeder Kombination. Studien können nach mehr als einem Faktor stratifiziert werden, zum Beispiel nach Alter und Geschlecht. Zu den gängigen Stratifizierungsfaktoren gehören Prüfstelle, Altersgruppen, vorherige Exposition, Geschlecht, und Faktoren des Lebensstils.  Raucher Nichtraucher Teilnehmer Nr. Zufallsarm/-Gruppe 001 A 003 B 002 005 004 006 Normalerweise würden Patienten einer Behandlungsgruppe nach dem Zufallsprinzip zugewiesen, und während dies ein insgesamt gutes Gleichgewicht gewährleistet, kann es innerhalb der Untergruppen Ungleichgewichte geben. Zum Beispiel, wenn die Mehrheit der Patienten, die das Arzneimittel erhalten, zufällig männlich oder Raucher sind, würde dies den statistischen Nutzen der Studie reduzieren. Die traditionelle Methode, um dieses Problem zu vermeiden ist, die Teilnehmer entsprechend einer Anzahl von Faktoren (zum Beispiel Alter oder Raucher und Nichtraucher) zu stratifizieren und für jede Gruppe eine separate Randomisierungsliste zu verwenden. Jede Randomisierungsliste würde so erzeugt werden, dass es nach jedem Block von Patienten eine gleiche Anzahl in jeder Behandlungsgruppe gäbe. 12

13 Randomisierung mit Hilfe der Klumpen-Stichprobe
Ermittlung von geeigneten geografischen Gebieten (zum Beispiel Städte, Regionen, usw.). Auswahl einiger dieser geografischen Gebiete nach dem Zufallsprinzip. Für jedes dieser ausgewählten geografischen Gebiete Auswahl einer anteiligen Teilprobe aus den Studienteilnehmern im jeweiligen Gebiet. Zusammenfassung dieser Teilproben zu einer Probengruppe. Die Klumpen-Stichprobe ist ein Stichprobenverfahren, das angewendet wird, wenn in einer Population „natürliche”, aber relativ homogene Gruppen offensichtlich sind. Bei diesem Verfahren wird die Gesamtpopulation in diese Gruppen (oder Klumpen) aufgeteilt, und eine einfache, zufällige Stichprobe der Gruppen ausgewählt. Die erforderliche Information wird anschließend innerhalb jeder ausgewählten Gruppe erfasst. Dies kann bei jedem Teilnehmer in diesen Gruppen durchgeführt werden. Die Population innerhalb eines Clusters sollte idealerweise so heterogen wie möglich sein. Jeder Cluster sollte eine kleine Darstellung der Gesamtpopulation sein. Diese Form der Stichprobe ist in der Regel für Interviews nützlich; jedoch könnte es auch für klinische Prüfungen nützlich sein, wenn es mehrere Kliniken und Krankenhäuser gibt, die an der Studie teilnehmen. 13