Opioid-induzierte Obstipation Mechanismen und Therapie

Präsentation zum Thema: "Opioid-induzierte Obstipation Mechanismen und Therapie"—  Präsentation transkript:

1 Opioid-induzierte Obstipation Mechanismen und Therapie
Dr. Franz Krizanits Facharzt für Anästhesiologie Anästhesiepraxis Mülheim an der Ruhr

2 Erklärung zu Interessenskonflikten
Tätigkeiten in den letzten 5 Jahren für Akademie für Ärztliche Fortbildung in Nordrhein und Westfalen-Lippe, Astra-Zeneca, Archmedes, Glaxo, Grünenthal, Kyowa-Kirin, Prostrakan, Takeda Keine sonstigen Aktivitäten in und für Pharmaunternehmen Keine Aktien von Pharmaunternehmen

3 1 2 3 Agenda Wie entsteht die Opioid-induzierte Obstipation (OIC)
Belastung der Patienten durch die OIC Aktuelle Therapie der OIC 1 2 3

4 Aber nur, wenn alle Obstipationssymptome erfragt werden
Die Opioid-induzierte Obstipation (OIC) ist die häufigste chronische Nebenwirkung bei Patienten mit chronischen Nicht-Tumorschmerzen1 und auch ein Problem bei Patienten mit Schmerzen bei Tumorerkrankungen Aber nur, wenn alle Obstipationssymptome erfragt werden 1. Relatives Risiko = 3,6 (95 %-CI 2,7–4,7).; Kalso E et al. Pain 2004;112:372–380.

5 Opioid-induzierte Obstipation (OIC)
Verlängerung der Passagezeit/Rückstau Inappetenz Anorexie Gastroösophagealer Reflux Übelkeit/Brechreiz Frühzeitige Sättigung Völlegefühl Schmerzen Spasmen/Koliken Diarrhoe Stuhlverhalt Blähungen Hämorrhoidenblutungen Veränderte Stuhlkonsistenz modifiziert nach PD Dr. med Überall, Nürnberg

6 Opioide wirken rezeptorvermittelt
Wirkung Rezeptortyp m d k supraspinal spinal peripher Analgesie +++ ++ - ++ - + ++ Atemdepression Miosis Abnahme der GI-Motilität Euphorie Dysphorie Sedierung körperliche Abhängigkeit +++ ++ - ++ - + - + +++ ++ Hier ein kurzer Überblick über die drei wichtigsten Opioid-Rezeptor-Typen und die durch sie induzierten Zellreaktionen. Ganz offenbar spielt der Mü-Rezeptor die wichtigste Rolle. Sie sehen, dass seine Besetzung nicht nur eine zuverlässige Analgesie vermittelt, sondern darüber hinaus auch zu Atemdepression, Euphorie und körperlicher Abhängigkeit führen kann*. Und nicht zuletzt ist auch die Abnahme der gastrointestinalen Motilität Mü- vermittelt. Wie der Mü-Rezeptor genau funktioniert, schauen wir uns deshalb etwas näher an ((klick)) (*Die außer der Analgesie unerwünschten Wirkungen lassen sich bekanntlich durch die zeitkontingente Gabe ausreichend dosierter retardierter Präparate minimieren) Rang, Dale, Ritter, Moore: Pharmacology, 5th edition, Churchill Livingstone 2003

7 Prävalenz der OIC1 Prävalenz opioidinduzierter Verstopfungen aus einer retrospektiven Datenbankanalyse der Langzeit- Opioidanwendung bei Patienten in den USA zwischen 1999 und 2005 1. Iyer S, Davis KL, Candrilli S. Opioid use patterns and health care resource utilization in patients prescribed opioid therapy with and without constipation. Manag Care. 2010;19(3):44-51

8 Warum berichten Patienten OIC nicht?
Sie kennen OIC nicht Schamgefühl Vergessen Verstopfung beim Arztbesuch Vergessen Verstopfung beim Arztbesuch zu erwähnen Können die Symptome nicht richtig werten Blähungen Pressen beim Stuhlgang paradoxe Diarrhö (ich habe Durchfall) ……… Vermuten den Arzt nicht als richtigen Ansprechpartner

9 Was ist Verstopfung? Wissen die Patienten was Verstopfung ist?

10 Erkennt der Arzt Obstipation wirklich nicht?
520 Patienten mit Tumorschmerzen in Frankreich1 Knowles-Eccersley-Scott symptom score (KESS) 61,7% OIC Ärzte (wussten, dass es um Obstipation geht) 85,7% Arzt erkennt Obstipation, wenn er sich die Zeit nimmt 1. Abramowitz et al. Journal of Medical Economics 2013; Vol. 16, No. 12:1423–1433

11 Opioidtherapie - Aktivierung von µ-Rezeptoren löst GI-Trakt Folgewirkungen aus
Diese Effekte manifestieren sich als Gastrointestinaldysfunktion, einschließlich Obstipation Ösophagus: Verminderte Motilität und Sphinkter-Dysfunktion Magen: Verminderte Motilität Dünndarm: Verminderte Motilität Dickdarm: Erhöhte Flüssigkeitsabsorption, verringerte intestinale Sekretion Hauptpunkt: Die Aktivierung von µ-Rezeptoren im GI-Trakt löst Folgewirkungen aus, die sich als Opioid-induzierte Obstipation (OIC) äußern. Diskussion: Eine Aktivierung dieser µ-Rezeptoren im GI-Trakt führt zu Folgeeffekten, die sich in Gastrointestinaldysfunktion und OIC äußern: Ösophagus: Sphinkter-Dysfunktion Magen: Verminderte Motilität Dünndarm: Verminderte Motilität Dickdarm: Erhöhte Flüssigkeitsabsorption, verringerte intestinale Sekretion Anus: Sphinkter-Dysfunktion Referenz: Brock C, Olesen SS, Olesen AE, Frokjaer JB, Andresen T, Drewes AM. Opioid-induced bowel dysfunction: pathophysiology and management. Drugs. 2012;72:1847–1865. Anus: Sphinkter-Dysfunktion Brock C et al. Drugs. 2012;72:1847–1865. AstraZeneca

12 Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation (OIC) leiden unter einer Vielzahl von GI-Symptomen1
Spektrum der Beschwerden bei OIC (Longitudinalstudie, n = 493 Patienten) Patienten (%) OIC-Häufigkeit: 40-66% bei Malignomen; 10-90% bei nicht-malignen Erkrankungen 1. Coyne et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2014;6:269–281.

13 Einfluss auf die Ösophagus Motilität
122 Patienten mit Ösophagusmanometrie bei Schluckstörungen 26 Pat. mit Langzeitopioideinahme Davon 65,4% mit spastische Motilitätsstörung 36,5% in der Vergleichsgruppe Nachweiskriterien: Achalasie, diffuse Spastik, Nußknacker Ösophagus erhöhter Muskeltonus im unteren Ösophagussphinkter Opioids Raise Risk of Esophageal Dysmotility; A. Jung; Neurogastroenterology And Motility, 2010 A. Jung et al; Aliment. Pharmacol. Ther. 2010; 31:601-6 Cave: Ältere Menschen haben unter Opioidtherapie ein erhöhtes Aspirationsrisiko J Am Geriatr Soc 2011, online 13. September

14 Aufgrund der eigenen Pathophysiologie hält die OIC während der gesamten Dauer der Opioidtherapie an
Die Inzidenz der OIC unter Opioidtherapie ist hoch: In Metaanalysen1-3 von Therapiestudien bis zu 41 %1 In Beobachtungsstudien4-8 sogar bis zu 81 %4 Auftreten ab Einleitung über gesamte Dauer der Opioidtherapie9 Eintritt der OIC Opioidanwendung Initiierung der Opioidanwendung Zeit [Grafik: Initiierung der Opioidanwendung], Eintritt der Opioid-induzierten Obstipation (OIC), Opioidanwendung, Zeit, Toleranz gegenüber Sedierung, Übelkeit und Erbrechen entwickelt sich Hauptpunkt: OIC hält häufig während der gesamten Dauer der Opioidtherapie an. Diskussion: Die Inzidenz der OIC beträgt bis zu 81 % Veröffentlichte Schätzungen der OIC-Inzidenz variieren aufgrund von Unterschieden bei den durchgeführten Studien (z. B. Studiendesign, Definition von Obstipation und verwendete Opioide) [a] Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien haben ergeben, dass 15–41 % dieser Patienten OIC entwickeln, während aus beobachtenden und umfragebasierten Studien hervorgeht, dass OIC bei 62–81 % auftritt [b-i] OIC tritt normalerweise mit der Einleitung der Opioidtherapie auf und hält für deren gesamte Dauer an [j] Die mit Opioiden behandelten Patienten entwickeln eine Toleranz gegenüber den meisten Nebenwirkungen (z. B. Sedierung, Übelkeit, Erbrechen); es wird jedoch üblicherweise keine Toleranz gegenüber OIC entwickelt [a, j, k] Referenzen: Panchal SJ, Muller-Schwefe P, Wurzelmann JI. Opioid-induced bowel dysfunction: prevalence, pathophysiology and burden. Int J Clin Pract. 2007;61(7):1181–1187. Kalso E, Edwards JE, Moore RA, McQuay HJ. Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety. Pain. 2004;112(3):372–380. Papaleontiou M, Henderson CR, Turner BJ, et al. Outcomes associated with opioid use in the treatment of chronic non-cancer pain among older adults: a systematic review and meta-analysis. J Am Geriatr Soc. 2010;58:1353–1369. Moore RA, McQuay HJ. Prevalence of opioid adverse events in chronic non-malignant pain: systematic review of randomised trials of oral opioids. Arthritis Res Ther. 2005;7:R1046–R1051. Bell TJ, Panchal SJ, Miaskowski, Bolge SC, Milanova T, Williamson R. The prevalence, severity, and impact of opioid-induced bowel dysfunction: results of a US and European patient survey (PROBE 1). Pain Med. 2009;10:35–42. Hess B, Bernardi M, Klotz HP. Attitude of Swiss physicians towards opioid-induced constipation: a national survey. Eur J Intern Med. 2011;22:527–531. Rosti G, Gatti A, Costantini A, Sabato AF, Zucco F. Opioid-related bowel dysfunction: prevalence and identification of predictive factors in a large sample of Italian patients on chronic treatment. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14:1045–1050. Gálvez R, Provencio M, Cobo M, Perez C, Perez C, Canal J. Observational and cross-sectional study of prevalence and severity of the opioid-induced bowel dysfunction. Aten Primaria. 2014;46:32–39. Droney J, Ross J, Gretton S, Welsh K, Sato H, Riley J. Constipation in cancer patients on morphine. Support Care Cancer ;16:453–459. Becker G, Blum HE. Novel opioid antagonists for opioid-induced bowel dysfunction and postoperative ileus. Lancet ;373:1198–1206. Benyamin R, Trescot AM, Datta S, et al. Opioid complications and side effects. Pain Physician. 2008;11:S105–S120. Toleranz gegenüber Sedierung, Übelkeit und Erbrechen entwickelt sich Patienten entwickeln üblicherweise keine Toleranz gegenüber OIC9 Notwendigkeit einer Laxanziendauertherapie von Anfang an 1. Kalso E et al. Pain. 2004;112:372–380; 2. Papaleontiou M et al. J Am Geriatr Soc. 2010;58:1353–1369; 3. Moore RA et al. Arthritis Res Ther. 2005;7:R1046–R1051; 4. Bell TJ et al. Pain Med. 2009;10:35–42; 5. Hess B et al. Eur J Intern Med. 2011;22:527–531; 6. Rosti G et al. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010;14:1045–1050; 7. Gálvez R et al. Aten Primaria. 2014;46:32–39; 8. Droney J et al. Support Care Cancer. 2008;16:453–459; 9. Becker G et al. Lancet. 2009;373:1198–1206.

15 50% unter Studienbedingungen kein dauerhaftes Laxans
Erhalten mit einem Opioid behandelte Patienten prophylaktisch Laxanzien? 337 Tumorpatienten erhielten alle Laxanzien: Laxanziengebrauch nach 28 Tagen, Opioid-naive ambulante Patienten nach Ersteinstellung 50% unter Studienbedingungen kein dauerhaftes Laxans Probleme in der täglichen Praxis: daran denken/erkennen (Arzt) Verträglichkeit (Patient) Compliance (Arzt-Patient) PEG = Polyethylenglykol NAPIC = Natriumpicosulfat und LAC = Lactulose OIC vermutlich nicht ausreichend behandelt? Wirz S et al. Eur J Cancer Care (Engl). 2012;21(1):131-40

16 Laxanzien haben bei Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation (OIC) nur begrenzte Wirkung1
Wirkung nach Anwendung einer Laxansklasse (eines oder mehrere Laxanzien aus einer Wirkstoffgruppe) 6% (12) 36% (177) 40% (198) 94% (186) 24% (118) Patienten mit ausreichender Laxansdosierung (198) Patienten mit OIC (493) Hauptpunkt: Laxantien haben bei Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation (OIC) nur begrenzte Wirkung. Diskussion: Zur Bewertung der Belastung durch OIC bei 493 Patienten: Bei 94 % (186/198) der Studienteilnehmer, die ausreichende Dosen an Laxantien einnahmen, wurde bei Verwendung eines oder mehrerer Laxantien aus einer Wirkstoffgruppe nur eine unzureichende Linderung festgestellt, definiert als weniger als 3 BMs (Darmentleerungen) in den letzten 2 Wochen und Obstipationssymptome von moderater oder stärkerer Ausprägung im selben Zeitraum. Nur 6 % der Patienten (12/198) sprachen nach Anwendung von einer Laxantienklasse ausreichend an. 27 % der Patienten (54/198) berichteten über unzureichendes Ansprechen auf mindestens zwei Laxantien aus mindestens zwei Wirkstoffgruppen. Studiendetails: Die Langzeitstudie zur Belastung durch OIC läuft in den USA, Kanada, Deutschland und dem Vereinigten Königreich. Die Bewertung bei Studienbeginn enthält Daten aus der Querschnittserhebung bei den Patienten und aus den Krankenakten. Insgesamt 617 Patienten wurden rekrutiert, von denen 500 (81 %) den Patientenfragebogen zu Studienbeginn ausfüllten und 493 (99 %) die Kriterien für ein Vorliegen von OIC erfüllten (USA 242; Kanada 38; Deutschland 115; Vereinigtes Königreich 98) Referenz: Coyne KS, LoCasale RJ, Datto CJ, Sexton CC, Yeomans K, Tack J. Opioid-induced constipation in patients with chronic noncancer pain the USA, Canada, Germany, and the UK: descriptive analysis of baseline patient-reported outcomes and retrospective chart review. Clinicoecon Outcomes Res. 2014;6: Laxansdosierung Laxanswirkung Ausreichend* Ausreichend Unzureichend Unzureichend** Kein Laxans * Anwendung von mindestens 1 Laxans ≥ 4-mal in den letzten 2 Wochen ** ≤3 Stuhlgänge in den letzten 2 Wochen und ≥1 Verstopfungssymptom von mindestens moderater Ausprägung im gleichen Zeitraum 1. Coyne et al. Clinicoecon Outcomes Res. 2014;6:269–281.

17 OIC – Pathophysiologie Enterisches Nervensystem – Peristaltischer Reflex
Propulsive Peristaltik Zeitlich und räumlich koordinierter Transport Von oral nach aboral Autonomie Peristaltischer Reflex erfolgt auf Organebene Lokale Regulation durch das enterische Nervensystem Opioidinduzierte Obstipation; Dr. med. Viola Andresen, Prof. Dr. med. Thilo Wedel; Arzneiverordnung in der Praxis, Ausgabe 1, Januar 2016

18 Rom-III-Kriterien Chronische Obstipation – funktionelle Erkrankung
2 oder mehr Pressen bei > 25% der Stuhlgänge harter, klumpiger Stuhl bei > 25% der Stuhlgänge Gefühl der inkompletten Entleerung bei > 25% der Stuhlgänge Gefühl der anorektalen Obstruktion bei > 25% der Stuhlgänge manuelle Unterstützung bei > 25% der Stuhlgänge weniger als 3 Stuhlgänge/Woche weicher Stuhl ohne Laxans selten kein RDS Dauer: 3 Monate erste Symptome > 6 Monate vor Diagnosestellung

19 Vor der Therapie steht die Diagnose: Opioid-induzierte Obstipation – Diagnose
1 Objektives Kriterium 2 Subjektives Kriterium 3 Stuhl-konsistenz niedrige Stuhlgangs-frequenz Pressen, Defäkations-probleme, Gefühl der unvollständigen Entleerung, etc. Harter Stuhl Kein Stuhlgang >72 Stunden NRS von 0-10 0 = keine Beschwerden 10 = schlimmst-mögliche Beschwerden Ggf. Stuhlform-tabelle Bei Zusammentreffen von Kriterium 1 und mindestens 2 und/oder 3 liegt höchstwahrscheinlich eine Obstipation vor. Stuhlgangfreies Intervall > 72 Stunden? Numerische Rating Skala > 5? Stuhlkonsistenz?

20 Patient klagt über Obstipation oder assoziierte Symptome
Alarmsymptome? Diagnostik JA Nein Diagnostik oder Überweisung Koloskopie Defäkographie Manometrie Transit Test Primäre Obstipation Funktionell Slow transit Outlet Obstruction Sekundäre Obstipation Erkrankungen Medikamente Lebensstil

21 Therapie: S2k-Leitlinie – Allgemeinmaßnahmen
Ballaststoffe können Obstipationssymptome verbessern und sollten versucht werden. Bei fehlender Wirksamkeit und/oder Auftreten von unangenehmen Begleitsymptomen sollte die Zufuhr von Ballaststoffen reduziert und andere Maßnahmen zur Obstipationstherapie bevorzugt werden. Auf eine tägliche Trinkmenge von 1,5 -2 l sollte geachtet werden. Eine hierüber hinausgehende zusätzliche Flüssigkeitszufuhr hat keinen therapeutischen Effekt und sollte zur Therapie der Obstipation daher nicht empfohlen werden. Körperliche Inaktivität sollte vermieden werden. Ein therapeutischer Effekt einer über das normale altersentsprechende Maß hinausgehenden körperlichen Aktivität auf die Obstipation sollte nicht in Aussicht gestellt werden.

22 S2k-Leitlinie Statement 4-1 Ballaststoffe („natürliche“ und spaltbare lösliche) können Obstipationssymptome verbessern und sollten versucht werden. (Starker Konsens) Statement 4-2 Bei fehlender Wirksamkeit und/oder Auftreten von unangenehmen Begleitsymptomen sollten die Zufuhr von Ballaststoffen reduziert und andere Maßnahmen zur Obstipationstherapie bevorzugt werden. (Starker Konsens)

23 S2k-Leitlinie Statement 4-3a Auf eine tägliche Trinkmenge von 1,5 -2 l sollte geachtet werden. (Starker Konsens) Statement 4-3b Eine hierüber hinausgehende zusätzliche Flüssigkeitszufuhr hat keinen therapeutischen Effekt und sollte zur Therapie der Obstipation daher nicht empfohlen werden. (Starker Konsens)

24 S2k-Leitlinie Statement 4-4a Körperliche Inaktivität solle vermieden werden. (Starker Konsens) Statement 4-4b Ein therapeutischer Effekt einer über das normale altersentsprechende Maß hinausgehenden körperlichen Aktivität auf die Obstipation sollte nicht in Aussicht gestellt werden. (Starker Konsens)

25 Obstipation - Stufentherapie
Experimentell: Naloxon, Erythromycin, Misoprostol Statement 4-6 Die Therapie der chronischen Obstipation sollte gemäß einem Stufenschema erfolgen. (Starker Konsens) Stufe V: Sakralnervenstimulation, Chirurgie Stufe IV: Kombination aus I-III plus Hemmung der Natrium-und Wasser resorption und Vermehrte Wasser und Elektrolytabgabe ins Darmlumen Gleitmittel (Glycerin, Klistiere) Bei OIC: PAMORA Stufe III: Prucaloprid 5-HT4 Agonist Linaclotid,Guanylactyclase-C-Antagonist Lubiproston Chloridkanal Aktivator Stufe II: Quellstoffe Macrogol, (Lactulose 2. Wahl) Sekretionsförderung: Natriumpicosulfat, Bisacodyl, Antraglycoside ggfsSuppositorien oder Klysmen Stufe Ib Flohsamen,Weizenkleie, Balaststoffe Stufe Ia Allgemeine Maßnahmen

26 Wirkmechanismus von klassischen Laxanzien
Wasserbindung Stimulanzien: Diphenylmethane (z. B. Bisacodyl, Natrium-Picosulfat) Anthrachinone (z. B. Sennoside) Sekretion  Absorption  Osmotische/ Quellstoffe Ballast Zucker Macrogol Stuhl- volumen Prokinetische Antwort Defäkation Reflex-Motor-Stimulation Hauptpunkt: Klassische Laxantien wirken durch eine Erhöhung des Stuhlvolumens, wodurch indirekt aufgrund der zunehmenden Dehnung der Darmwand reflektorisch die Motorik des Darmes stimuliert wird. Dieser Mechanismus funktioniert nur bei intakten Reflexbögen im Darmnervensystem. Diskussion: Grundsätzlich gibt es zwei Wege, das Stuhlvolumen zu erhöhen: Vergrößerung der Stuhlmenge durch Bindung von Wasser im Darmlumen. Auf diese Weise wirken osmotische Laxantien wie Zucker und Macrogol, aber auch Quell- bzw. Ballaststoffe. Hemmung der Absorption oder Fördern der Sekretion von Wasser und Elektrolyten. Auf diese Weise wirken stimulierende Laxantien wie Diphenylmethane und Anthrachinone. with kind permission from P. Layer with kind permission from P. Layer

27 Was ist die paradoxe Diarrhö?

28 Wirkmechanismus von Prokinetika
Prokinetikum Prucaloprid Ein hoch-selektiver Serotonin (5-HT)4-Agonist Wirkt prokinetisch auf den Darm Zugelassen zur Behandlung der Laxanzien-refraktären Obstipation bei Frauen und (neu) Männern Gute Langzeit-Wirkung und -Verträglichkeit z. B. 5-HT4-Agonisten (Prucalopride, Tegaserod, Cisaprid) Direkte Motor- Stimulation Hauptpunkt: Prokinetika sind Substanzen, die direkt die Darmmotorik durch Aktivierung des Darmnervensystems stimulieren können. Sie sind oftmals noch effektiv, wenn die indirekte Stimulation durch klassische Laxantien nicht ausreicht. Diskussion: Prokinetika wie 5-HT4-Agonisten verstärken die Peristaltik des Magen-Darm-Traktes durch direkte Aktivierung des Darmnervensystems. Sie bewirken so eine direkte Motor- Stimulation. Auch andere Substanzen, die am enterischen Nervensystem ansetzen, können eine direkte Motor-Stimulation bewirken, wie z. B. peripher-selektive µ- Opiatantagonisten. with kind permission from P. Layer Stuhl- volumen Prokinetische Antwort Defäkation with kind permission from P. Layer

29 Prucaloprid bei Patienten mit OIC
Für Prucaloprid wurde in einer Phase II Studie eine Wirksamkeit bei der Opioid-induzierten Obstipation gezeigt. Bei OIC kein anhaltender Einfluß (n=196) Sloots CE et al. Dig Dis Sci Oct;55(10): 31

30 Wirkmechanismus von PAMORAs
peripherally acting μ-opioid receptor antagonists Alvimopan FDA; KI Opioide > 1 Woche Methylnaltrexon FDA, EMEA Naloxegol Bei OIC: Periphere µ-Opioidantagonisten Normalisierung der Darm-Motorik Stuhl- volumen Prokinetische Antwort Defäkation Reflex-Motor-Stimulation Hauptpunkt: Peripher wirkende µ-Opioidrezeptor-Antagonisten – so genannte PAMORAs (peripherally acting mu-opioid receptor antagonists) wirken, indem sie die Bindung von Opioiden an den peripheren µ-Opioidrezeptoren im Darm hemmen. Diskussion: PAMORAs verhindern die Aktivierung von µ-Rezeptoren im GI-Trakt und führen in der Folge zu einer Reflex-Motor-Stimulation sowie zu einer Normalisierung der Darm-Motorik. Referenz: Poulsen JL, Brock C, Olesen AE, Nilsson M, Drewes AM. Clinical potential of naloxegol in the management of opioid-induced bowel dysfunction. Clin Exp Gastroenterol ;7:345–358. Poulsen JL et al. Clin Exp Gastroenterol. 2014;7:345–358.

31 PAMORA Peripherally-Acting Mu-Opioid Receptor Antagonists
Naloxon Naloxegol Pegylierung: Minimierung der Permeabilität an Blut-Hirn- Schranke Passiv durch Vergrößerung des Moleküls Aktiv durch Efflux-Effekt als Substrat des P-Glycoprotein-Transporters

32 PAMORA Peripherally-Acting Mu-Opioid Receptor Antagonists
Almivopan - FDA; KI Opioide > 1 Woche Methylnaltrexon - FDA, EMA Naloxegol

33 PAMORAs – Methylnaltrexon/Relistor®
Gewichtsadaptiert 8/12 mg Alle 48 Stunden s.c. 460 Pt mit chronischem nicht-malignem Schmerz und Opiat-Dauertherapie, randomisiert Methylnaltrexon konnte auch eine gute Obstipationslinderung bei Opiatbehandlung des chronischen Nicht-Tumor-Schmerz zeigen. Dabei kann man auch schön den Dosis-Wirkungs-Effekt beobachten: Die tägliche Gabe wirkt besser als die Gabe nur jeden 2. Tag. Michna E et al. The Journal of Pain 2011; Vol 12, Issue 5:

34 PAMORAs – Naloxegol: 2 doppelblinde, randomisierte, multizentrische, placebo- kontrollierte Studien bei Nicht-Tumorschmerzen1 Ansprechen über 12 Wochen definiert als ≥ 3 SBMs/Woche und: ≥ 1 SBM/Woche Steigerung im Vergleich zur Baseline in ≥ 3 der letzten 4 Wochen 42%ǂ 43% Relative Erhöhung n = 446 n = 446 ǂ p < 0,001 SBM (spontaneous bowel movement) war definiert als Darmentleerung ohne Anwendung von Notfallmedikation (Bisacodyl) in den letzten 24 Stunden. 1. Chey WD et al. N Engl J Med. 2014;19:370:2387–2396

35 Bei den meisten LIR-Patienten konnte Naloxegol die OIC am ersten Tag lösen (sekundärer Endpunkt)
Gepoolte Analyse von KODIAC 4 und KODIAC 5 (LIR) n = 241 n = 239 Hauptpunkt: Die meisten LIR-Patienten erzielten die erste Abführung nach Verabreichung innerhalb eines Tages. Diskussion: Naloxegol (MOVENTIG®) induzierte bei den meisten LIR-Patienten nachweislich eine SBM innerhalb eines Tages nach der ersten Einnahme. 67 % der mit Naloxegol 25 mg behandelten Patienten erzielten eine SBM innerhalb eines Tages nach der ersten Dosis, verglichen mit 36 % der mit Placebo behandelten Patienten [a] In einer gepoolten Analyse der Pivotstudien betrug die mediane Zeit bis zur ersten Abführung nach der Einnahme bei Naloxegol 25 mg 7,6 Stunden und bei Placebo 41,1 Stunden [a] In KODIAC 4 wiesen mit Naloxegol 25 mg behandelte LIR-Patienten eine mediane Zeit bis zur ersten SBM nach der Einnahme von 5,4 Stunden auf, im Vergleich zu 43,4 Stunden bei Placebo, p < 0,001 [b] In KODIAC 5 wiesen mit Naloxegol 25 mg behandelte LIR-Patienten eine mediane Zeit bis zur ersten SBM nach der Einnahme von 18,1 Stunden auf, im Vergleich zu 38,2 Stunden bei Placebo, p < 0,001 [b] Referenzen: Data on file MOVENTIG® (Time to first post-dose SBM, LIR), ID , AstraZeneca Pharmaceuticals LP. Moventig® Fachinformation Stand Dezember 2014. 67% der Patienten unter Naloxegol 25 mg vs. 36% unter Placebo erzielten innerhalb eines Tages nach der ersten Dosis eine SBM LIR = laxative inadequate response (unzureichendes Ansprechen auf Laxanzien) SBM = spontaneous bowel movement (spontane Darmentleerung) Chey WD et al. N Engl J Med. 2014;19:370:2387–2396

36 Behandlungsbedingte UEs unter Naloxegol bezogen sich erwartungsgemäß meist auf den GI-Trakt
12,5 mg (n = 441) 25 mg (n = 446) Placebo (n = 444) Schwerwiegende UEs 6 % 3 % 5 % Abbrüche aufgrund von UEs* 10 % Häufigste UEs† Bauchschmerzen 16 % Diarrhoe 9 % Flatulenz Übelkeit 7 % 8 % Erbrechen 4 % Schmerzen im Oberbauch 2 % Kopfschmerzen Rückenschmerzen Hauptpunkt: Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse unter Naloxegol (MOVENTIG®) bezogen sich erwartungsgemäß auf den GI-Trakt. Diskussion: Die Inzidenz aller unerwünschten Ereignisse (UEs) und die Inzidenz von UEs, die zum Studienabbruch führten, waren in der Gruppe mit der 25-mg-Dosis höher als in der Gruppe mit der 12,5-mg-Dosis oder der Placebogruppe Unerwünschte Ereignisse, die zum Studienabbruch führten, traten häufiger in den 25- mg-Gruppen auf und waren primär gastrointestinaler Art Einzelne schwerwiegende UEs traten gelegentlich auf und waren in den Behandlungsgruppen beider Studien hinsichtlich Art und Häufigkeit ähnlich Die häufigsten behandlungsbedingten UEs bei Naloxegol waren GI-bezogen Referenz: Chey WD, Webster L, Sostek M, Lappalainen J, Barker PN, Tack J. Naloxegol for opioid- induced constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med. 2014;370:2387–2396 * Die häufigsten UEs, die zum Therapieabbruch führten, waren gastrointestinal: Diarrhoe, Bauchschmerzen und Übelkeit. † Unerwünschte Ereignisse bei > 5% der Patienten einer Gruppe in den einzelnen Studien. Chey WD et al. N Engl J Med. 2014;19:370:2387–2396

37 Welche Laxanzien werden bei einer OIC verschrieben?
stuhlerweichende osmotische Tafelski et al. Schmerz 2015

38 Vermeidung von Obstipation? Orale Kombination Oxycodon/Naloxon
Fixe Kombination im Verhältnis 2 : 1 Orale Verabreichung Retardierung beider Substanzen Nicht ausreichend durch klinische Studien belegt Mögliche Limitationen: reduziert Analgesie; Entzugssymptome ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT : Marketing based medicine Empfehlung: Oxycodon/Naloxon ist hinsichtlich seiner analgetischen Wirksamkeit mit den zurzeit zur Verfügung stehenden stark wirkenden Opioiden vergleichbar. Ein klinischer Zusatznutzen ist bei Patienten mit regulärer Laxanzientherapie nicht gesichert. Daher wird der Einsatz von Oxycodon/Naloxon nicht empfohlen. Einen Agonisten mit einem Antagonisten fix zu kombinieren, macht eigentlich keinen Sinn, da sich alle Wirkungen des Agonisten nicht entfalten können durch die Anwesenheit des Antagonisten. Beachtet man jedoch die pharmakokinetischen Eigenschaften, so ist es möglich, die periphere obstipierende Wirkung des Opioids zu antagonisieren, ohne den zentralen analgetischen Effekt des Opioids zu antagonisieren. Dabei sind 3 Dinge zu beachten: Ein fixes Verhältnis von Agonist zu Antagonist Orale Verabreichung beider Substanzen Retardierung beider Substanzen

39 1x täglich 25 mg (morgens 30 min. vor Mahlzeit)
Naloxegol: Dosierung1,2 1x täglich 25 mg (morgens 30 min. vor Mahlzeit) Dosisreduktion auf 12,5 mg: Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Niereninsuffizienz Bei Patienten, die moderate CPY3A4-Inhibitoren einnehmen (z.B. Diltiazem, Verapamil) KI: schwere Leberfunktionseinschränkung Rasche Absorption: max. Plasmakonzentration ~ 2hr Fäkale Elimination nach hepatischer Metabolisierung 1. Bui K et al. IJCPT ePub Sept Moventig® Fachinformation, Stand September 2016

40 Fazit des Vortrags Die OIC hat eine eigene Pathophysiologie Laxanzien sind in gewissen Grenzen hilfreich Zur Behandlung der OIC gibt es inzwischen zielgerichtete Therapien (PAMORAs sind keine Laxanzien) Ein Stuhlgang mehr pro Woche wird als große Verbesserung empfunden