Stress und Entzündung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“

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1 Stress und Entzündung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“
Online-Seminarreihe 2015/16 Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV Stress und Entzündung

2 Chronisch krank durch Silent Inflammation
Immunologische Grundlagen der Entzündungsreaktion Endotoxinämie – Triggerfaktor für Silent Inflammation Inflammaging – Veränderungen des Immunsystems im Alter Stress und Entzündung „Metabolic Inflammation“ – Entzündung als Ursache für metabolische Funktionsstörungen Entzündung im ZNS als Auslöser für neurodegenerative Erkrankungen Die allergische Entzündung – Entstehung und Diagnostik von Unverträglichkeitsreaktionen Die Rolle der Entzündung bei der Tumorentstehung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

3 Silent Inflammation Langzeitschäden Silent Inflammation
Grad der Entzündung 10 1 0,1 Mikrobielle, metabolische oder endogene Stressoren Allostatische Last: Kumulative negative Folgen gehäufter Zyklen der Allostase oder chronischer Allostasereaktionen langfristige „Abnutzung“ des Körpers Silent Inflammation Kardio-vaskuläre Erkrankungen (Arteriosklerose, Kardiomyopathie) Metabolisches Syndrom (Typ 2-Diabetes, CFS) Neurodegenerative (Morbus Alzheimer, Schlaganfall) Neuropsychologische (Depression) Autoimmunerkrankungen (Multiple Sklerose) Krebs Langzeitschäden Endotoxinämie Chronische Infektionen Metabolic inflammation (Metaflammation) Inflammaging Psycho-sozialer Stress Hypersensitivitäten Oxidativer Stress subklinisch Neuropsychologische Erkrankungen (Depression) Psycho-sozialer Stress Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

4 Psychoneuroimmunologie
Definition: Wissenschaft über die Wechselwirkungen und funktionellen Zusammenhänge der Psyche, des Nervensystems, des Hormonsystems und des Immunsystems Interdisziplinäres Forschungsgebiet Zusammenarbeit von Immunologen, Psychologen, Neurologen, Endokrinologen, Pharmakologen, Anatomen, … oft in enger Kooperation mit klinischen Fächern (Onkologie, Psychiatrie, Psychosomatik, …) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

5 Psychoneuroimmunologie
Zentrale Fragestellung Zusammenhang zwischen psychologischen Einflussfaktoren und Erkrankungen („Warum macht Stress krank?“) Zentrale Fragestellung Physiologische und pathologische Interaktionen zwischen dem ZNS, dem Hormonsystem und dem Immunsystem Grundlage Wissen um Wechselbeziehungen zwischen den einzelnen Systemen Das Immunsystem reagiert auf neurochemische Signale des Nerven- und Hormonsystems (Neuropeptide, Hormone) Funktionen des Nerven- und Hormonsystems werden von Botenstoffen des aktivierten Immunsystems beeinflusst (Zytokine) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

6 Stress und Stressmodelle Stress-auslösendes Ereignis = Stress(fakt)or
Durch spezifische äußere Reize/Stimuli hervorgerufene psychische und physische Reaktionen, die zur Bewältigung besonderer Anforderungen befähigen, und die dadurch entstehende körperliche und geistige Belastung  Stress-auslösendes Ereignis = Stress(fakt)or Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

7 Stress und Stressmodelle
Generalisiertes Adaptationssyndrom (GAS) synonym: Allgemeines Anpassungssyndrom (AAS) Ursprüngliches Stresskonzept (Selye, 1936), das die Folgen punktuellen und chronischen Stresses darstellt. Selye A syndrome produced by diverse nocuous agents. Nature. 138(3479): 32.  Vater der Stressforschung: Hans Selye ( ) Die körperliche Anpassungsreaktion auf Stress folgt einem komplexen stereotyp-hormonellen Muster, das unabhängig von der Art des Stressors in drei Phasen abläuft: Alarmreaktion Widerstandsphase (Resistance) Erholungs- bzw. Erschöpfungsphase (Exhaustion) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

8 Stress und Stressmodelle
1. Phase: Alarmreaktion Störung des inneren Gleichgewichtes durch einen oder mehrere Stressreize (Homöostase-Konzept) Sofortige Aktivierung des Sympathikus  Aktivierung des Neben nierenmarks  Produktion der Hormone Adrenalin und Noradrenalin Verzögerte Aktivierung des Parasympathikus  Ausschüttung von Cortisol aus der Nebennierenrinde  Mobilisierung der Energiereserven Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

9 Stress und Stressmodelle
1. Phase: Alarmreaktion Aus: Kaluza. Gelassen und sicher im Stress. 3. Auflage (2012) Springer-Verlag Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

10 Stress und Stressmodelle
2. Phase: Widerstandsphase Mobilisierung der Adaptionskräfte erreicht ihren Höhepunkt  Anpassung an Stress mit Erhöhung der Widerstandsfähigkeit Bei lang anhaltenden Stressituationen (chronischem Stress) kommt es zu einer Dominanz der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHN-Achse) mit fortgesetzter Cortisol-Ausschüttung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

11 Stress und Stressmodelle
3. Phase: Erschöpfungsphase Verlust der adaptiven Kapazität, falls ausreichende Regenerations- phasen fehlen  Überlastung des Organismus  Verlust der Widerstandskraft Energiebereitstellungsprobleme Dysfunktion von Wachstums- und Fortpflanzungsprozessen und der Immunabwehr  Infektionsanfälligkeit organische Erkrankungen Wundheilungsstörungen frühzeitige Alterung Depressionen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

12 Stress als evolutiver Vorteil
Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt Elliott & Eisendorfer (Eds.) Stress and human health: analysis and implications of research. New York, Springer Publishing.  Akuter, zeitlich begrenzter Stressor („Fight-or-flight“) der Sinn der körperlichen Stressantwort: Vorbereitung auf Kampf oder Flucht Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

13 Stress als evolutiver Vorteil
Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt Elliott & Eisendorfer (Eds.) Stress and human health: analysis and implications of research. New York, Springer Publishing.  Akuter, zeitlich begrenzter Stressor („Fight-or-flight“) der Sinn der körperlichen Stressantwort: Vorbereitung auf Kampf oder Flucht die adaptive physiologische Alarmreaktion auf akuten Stress bereitet in optimaler Weise darauf vor, in kürzester Zeit einer drohenden Gefahr durch eine Kampf- oder Fluchtreaktion zu begegnen: Anregung von Körperfunktionen, die für die Ausführung der intensiven körperlichen Stressreaktion notwendig sind (Atmung, Herz-/Kreislaufsystem, Energiebereitstellung) Drosselung der Körperfunktionen, die für die Ausführung der Stressreaktion nicht wichtig sind (Verdauung, Fortpflanzung, Energiespeicherung, Wachstum) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

14 Stress als evolutiver Vorteil
Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt Akuter, zeitlich begrenzter Stressor („Fight-or-flight“) viele Stressoren, mit denen unsere Urahnen konfrontiert wurden (Raubtierangriff, Nahrungs-erwerb, Rangordnung, etc.), existieren in der modernen Gesellschaft nicht mehr oder spielen nur noch eine untergeordnete Rolle aber: die physiologischen Reaktionen auf akuten Stress reflektieren nach wie vor frühere Anforderungen und Bedürfnisse in der modernen Gesellschaft überwiegen Stressoren, bei denen eine Reaktion im Sinne „fight-or-flight“ nicht erforderlich ist; diese können physiologische Veränderungen bewirken (z.B. Immunfunktion) und negative geistige und seelische Belastungen für den Betroffenen zur Folge haben (Disstress) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

15 Stressoren Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt
Akuter, zeitlich begrenzter Stressor („Fight-or-flight“) moderne Stressoren: öffentlicher Vortrag, Fallschirmsprung, Zahnarzt-besuch, Labor-Stresstest (z.B. Trier Sozial Stress Test (TSST)) Elliott & Eisendorfer (Eds.) Stress and human health: analysis and implications of research. New York, Springer Publishing.  Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

16 Stressoren Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt
Alltäglich vorkommende, aber zeitlich begrenzte Stressoren kurzzeitige natürliche Belastungsphasen, Alltags- und Umweltstress (z.B. Prüfungsphasen) Elliott & Eisendorfer (Eds.) Stress and human health: analysis and implications of research. New York, Springer Publishing.  Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

17 Stressoren Stressoren werden in vier Kategorien eingeteilt
„Stressful Event Sequences“ (Stressoren-Sequenzen) ein zentrales Ereignis oder Trauma bringt weitere Stressoren mit sich (z.B. Tod des Lebensgefährten, Arbeitslosigkeit, Mißbrauch) Chronische Stressoren Stress durchdringt dauerhaft das Leben des Betroffenen (psychisches Trauma, langfristige Behinderung oder Erkrankung, Pflege Angehöriger) Elliott & Eisendorfer (Eds.) Stress and human health: analysis and implications of research. New York, Springer Publishing.  Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

18 SRRS (Social readjustment rating scale)
Stressoren SRRS (Social readjustment rating scale) (Holmes & Rahe, 1967) Kategorisierung kritischer Lebensereignisse (“Life events”) anhand ihres Sressbelastungspotentials Holmes & Rahe The social readjustment rating scale. J Psychosom Res. 11(2):  Rang Life event Score 1 Tod eines Ehepartners 100 2 Scheidung 73 3 Trennung vom Ehepartner 65 4 Gefängnis 63 5 Tod eines nahen Verwandten 6 Schwere Erkrankung 53 7 Heirat 50 8 Kündigung 47 Rang Life event Score 10 Pensionierung 45 12 Schwangerschaft 40 18 Arbeitsplatzwechsel 36 21 Aufnahme einer Hypothek 31 Ärger mit dem Vorgesetzten 23 33 Wohnortwechsel 20 42 Ferien 13 43 Weihnachten Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

19 Stressoren Studie der TK / F.A.Z.-Institut, 2009
 Repräsentative forsa-Befragung von ca Personen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

20 „Stress macht krank“ Stressoren
Studie der TK / F.A.Z.-Institut, 2009  Repräsentative forsa-Befragung von ca Personen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

21 % der Probanden mit Erkältung
„Stress macht krank“ Die Infektanfälligkeit steigt mit dem Ausmaß an gefühltem Stress an. Patientenstudien Cohen et al Psychological stress and susceptibility to the common cold. N Engl J Med. 325(9):  Medizinstudenten: Einschätzung des Ausmaßes des psychologischen Stresses im Studium Skala von „0 = kein Stress“ bis „12 = höchster Stress“) Genereller Gesundheitszustand als Maß für die Immunfunktion Erkältung als Indikator für eine beeinträchtigte Immunfunktion Stress-Index % der Probanden mit Erkältung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

22 „Stress macht krank“ Patientenstudien
Cohen et al Psychological stress and susceptibility to the common cold. N Engl J Med. 325(9):  Die Infektanfälligkeit steigt mit dem Ausmaß an gefühltem Stress an. Cohen et al Stress and infectious diseases. Psychol Bull. 109(1): 5-24.  Gestresste Personen berichten über vermehrte Krankheitssymptome und nehmen mehr medizinische Hilfe in Anspruch. Kiecolt-Glaser et al Hostile marital interactions, proinflammatory cytokine production, and wound healing. Arch Gen Psychiatry. 62(12):  Ehestreit lässt Wunden langsamer heilen. Pedersen et al Psychological stress and antibody response to influenza vaccination: a meta-analysis. Brain Behav Immunol. 23(4):  Korrelation zwischen chronischem Stress und der Inhibition der Produktion von Antikörpern nach Grippeimpfung. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

23 Das Immunsystem im Überblick
„Stress macht krank“ Das Immunsystem im Überblick Angeborenes (Natürliches) Immunsystem  Sofortreaktion, Entzündung Natürliche Killerzellen (NK-Zellen)  Abtöten (Lyse) virusinfizierter Zellen und von Tumorzellen Phagozyten (Monozyten, Makrophagen, Neutrophile)  Aufnahme und Zerstörung von Bakterien  Sensoren für Störungen der immunologischen Homöostase  Chronische Entzündung Dendritische Zellen Aufnahme und Zerstörung von Bakterien Stimulation von naiven T-Zellen Induktion von T-Zell-Toleranz Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

24 Das Immunsystem im Überblick
„Stress macht krank“ Das Immunsystem im Überblick Erworbenes (adaptives) Immunsystem  Immunschutz bei Reinfektion B-Lymphozyten  Antikörperproduktion gegen Viren und Bakterien  Produktion von Autoantikörpern, Allergie (IgE) CD4+ T-Lymphozyten (T-Helfer-Zellen)  Koordination der Immunantwort (TH1, TH2, TH17, iTreg)  Autiommunität, Allergie, Toleranz (iTreg) CD8+ T-Lymphozyten (zytotoxische T-Zellen) Abtöten (Lyse) virusinfizierter Zellen und von Tumorzellen Autoimmunität, Typ-IV-Allergie Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

25 Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen der Aktivierung der natürlichen (angeborenen) Immunität Anstieg der Zahl der NK-Zellen im peripheren Blut Anstieg der Zahl der Granulozyten (Neutrophile) im peripheren Blut Erhöhung der NK-Zell-Aktivität (Zytotoxizität) Anstieg der Produktion von IL-1b, IL-6 und IFN-g Akuter Stress* (<100 Min.) ist assoziiert mit: * z.B. öffentlicher Vortrag, Kopfrechenaufgaben, Fallschirmsprung der Inhibition der adaptiven zellulären Immunität Abnahme der Mitogen-induzierten Proliferation der T-Lymphozyten Segerstrom und Miller Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 130(4):  Steptoe et al The effects of acute psychological stress on circulating inflammatory factors in humans: a review and meta-analysis. Brain Behav Immunol. 21(7):  Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

26 Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Akuter Stress ist assoziiert mit: immunologischen Veränderungen: adaptive Umverteilung der Immunzellen, Aktivierung der angeborenen natürlichen Immunität,  effektiv, kurzfristig, energiearm Inhibition der adaptiven spezifischen Immunität  Hemmung energieverbrauchender Prozesse (Proliferation) welche als Stress-bedingte Reaktion bei Flucht- oder Kampfsituationen das Risiko minimieren, das Verletzungen und somit das Eindringen infektiöser Erreger in die Haut/den Blutstrom mit sich bringen, das Auftreten von Infektionen vermeiden helfen, die Wundheilung beschleunigen. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

27 Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen der Inhibition der natürlichen (angeborenen) Immunität Abnahme der NK-Zell-Aktivität (Zytotoxizität) Alltags- und Umweltstress ist assoziiert mit: * z.B. Studenten in Prüfungsvorbereitung der Inhibition der adaptiven zellulären Immunität Abnahme der Mitogen-induzierten Proliferation der T-Lymphozyten Abnahme der Produktion von IFN-g durch T-Zellen (TH1) der Aktivierung der adaptiven humoralen Immunität Zunahme der Produktion EBV-spezifischer Antikörper Anstieg der Produktion von IL-6 und IL-10 (TH2) Segerstrom und Miller Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 130(4):  Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

28 Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen der Inhibition der angeborenen und adaptiven zellulären Immunität Abnahme der Mitogen-induzierten Proliferation der T-Lymphozyten Abnahme der NK-Zell-Aktivität (Zytotoxizität) Abnahme der IL-2-Produktion Chronischer Stress* ist assoziiert mit: * z.B. Arbeitslosigkeit, Pflege von nahen Familienangehörigen, Leben mit einer Behinderung der Inhibition der adaptiven humoralen Immunität Abnahme der Antikörperproduktion nach Influenza-Vakzinierung Segerstrom und Miller Psychological stress and the human immune system: a meta-analytic study of 30 years of inquiry. Psychol Bull. 130(4):  Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

29 Infektion mit BAKTERIEN oder VIREN Infektion mit PARASITEN (Würmern)
Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Chronischer Stress* ist assoziiert mit: * z.B. Arbeitslosigkeit, Pflege von nahen Familienangehörigen, Leben mit einer Behinderung der Verschiebung der TH1-TH2-Balance TH0 Dendritische Zelle DC Infektion mit BAKTERIEN oder VIREN Infektion mit PARASITEN (Würmern) TH2 TH1 IL-12 IL-4 Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

30 CD8+ zytotoxischer T-Lymphozyt
Stress und Immunität Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Chronischer Stress* ist assoziiert mit: * z.B. Arbeitslosigkeit, Pflege von nahen Familienangehörigen, Leben mit einer Behinderung der Verschiebung der TH1-TH2-Balance TH1 + Makrophage IFN-g MF IL-4 IL-10 _ B-Lymphozyt TH2 B IL-4 + IgM TH1 TH2 NK-Zelle TC CD8+ zytotoxischer T-Lymphozyt + IFN-g IL-2 NK B Plasma-zelle IgG IgE _ IFN-g ZELLULÄRE IMMUNITÄT HUMORALE IMMUNITÄT Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

31 Stress und Immunität + _
Psychologischer Stress und Immunsystem: Meta-Analysen Chronischer Stress* ist assoziiert mit: * z.B. Arbeitslosigkeit, Pflege von nahen Familienangehörigen, Leben mit einer Behinderung der Verschiebung der TH1-TH2-Balance TH2 TH1 STRESS _ + Beeinträchtigung der Infektions- abwehr (Bakterien, Viren) Steigerung der Infektionsanfälligkeit Erhöhung der Tumoranfälligkeit Erhöhung der Inzidenz von Typ I-Allergien (?) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

32 Stress und Immunität Stress und Entzündung: Übersichtsartikel
Steptoe et al The effects of acute psychological stress on circulating inflammatory factors in humans: a review and meta-analysis. Brain Behav Immunol. 21(7):  Akuter Stress ist assoziiert mit erhöhten Mengen der proinflammatori- schen Zytokine IL-6 und IL-1b im Serum. Psychologischer Stress und Entzündung: Meta-Analyse Gouin et al Immune dysregulation and chronic stress among older adults: a review. Neuroimmunomodulation. 15(4-6):  Chronischer Stress erhöht das Risiko für Entzündungskrankheiten, vor allem im Alter. Stress und Entzündung: Übersichtsartikel Heffner Neuroendocrine effects of stress on immunity in the elderly: implications for inflammatory disease. Immunol Allergy Clin North Am. 31(1): Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

33 Stress und Immunität Psychologischer Stress und Entzündung: Studien
Lutgendorf et al Life stress, mood disturbance, and elevated interleukin-6 in healthy older women. J Gerontol. 54(9): M434-9.  Chronischer Stress (z.B. Pflege eines Familienangehörigen) erhöht die Produktion proinflammatorischer Zytokine (IL-6, TNF-a) im Alter. Von Känel et al Effect of Alzheimer caregiving stress and age on frailty markers interleukin-6, C-reactive protein, and D-dimer. J Gerontol. 61(9): Kiecolt-Glaser et al Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6. Proc Natl Acad Sci USA. 100(15): Kiecolt-Glaser et al Childhood adversity heightens the impact of later-life caregiving stress on telomere length and inflammation. Psychosom Med. 73(1):  Kiecolt-Glaser et al. Signifikant erhöhte IL-6-Spiegel auch bei Pflegenden, bei denen der Angehörige zu Beginn oder während des Beobachtungszeitraumes verstorben ist. Epidemiologische Studien: ältere Personen mit hohen IL-6-Spiegeln (Höchste Quartile) haben ein zweimal höheres Mortalitätsrisiko als Personen mit niedrigen IL-6-Spiegeln (Niedrigste Quartile) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

34 Stress und Immunität Psychologischer Stress und Entzündung: Studien
Lutgendorf et al Life stress, mood disturbance, and elevated interleukin-6 in healthy older women. J Gerontol. 54(9): M434-9.  Chronischer Stress (z.B. Pflege eines Familienangehörigen) erhöht die Produktion proinflammatorischer Zytokine (IL-6, TNF-a) im Alter. Von Känel et al Effect of Alzheimer caregiving stress and age on frailty markers interleukin-6, C-reactive protein, and D-dimer. J Gerontol. 61(9): Kiecolt-Glaser et al Chronic stress and age-related increases in the proinflammatory cytokine IL-6. Proc Natl Acad Sci USA. 100(15): Segerstrom et al Caregiving, repetitive thought, and immune response to vaccination on older adults. Brain Behav Immun. 22(5):  Verlängerte Erhöhung der IL-6-Spiegel in Pflegern nach Influenza-Vakzinierung als in Kontrollpersonen Harris et al Associations of elevated interleukin-6 and C-reactive protein levels with mortality in the elderly. Am J Med. 106(5):  Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

35 Stress und Immunität Stress aktiviert zwei neuroendokrine Systeme
CRH  Hypophyse  ACTH (Adrenocorticotropes Hormon) ACTH  Nebennierenrinde  Glukokortikoide (Cortisol) Mineralokortokide Wirkung - Beeinflussung des Elektrolyt- haushalts Glukokortokide Wirkung - Mobilisierung von Energie- reserven - Modulation der Immunfunktion Sympatho-adrenomedulläres System (SAM) * engl. HPA-(Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical-)Axis Sympathikus  Nebennierenmark  Katecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) Erhöhung des Herzschlages Steigerung des Muskeltonus Erhöhung der Atemfrequenz Blutdruckanstieg Mobilisierung von Energie- reserven (Lipolyse, Synthese von Glukose) (Modulation der Immunfunktion) … Hypothalamus  CRH (Corticotropin-releasing Hormone)  Webster Marketon und Miller Stress hormones and immune function. Cell Immunol. 252(1-2): STRESS ! Wirkung kurzfristig ! (innerhalb von Sekunden) ! Wirkung verzögert ! (Minuten bis Stunden) Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse)* (Modulation der Immunfunktion) - Modulation der Immunfunktion Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

36 Natürliche Glukokortikoide
Cholesterin (Cholesterol) Cortisol (Hydrocortison) Cortison 11b-HSD biologisch aktiv biologisch inaktiv „für ihre Entdeckungen bei den Hormonen der Nebennierenrinde, ihrer Struktur und ihrer biologischen Wirkungen“ Nobelpreis 1950: Edwin Calvin KENDALL Tadeus REICHSTEIN Philip Showalter HENCH Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

37 Glukokortikoide die Cortisol-Produktion ist in den frühen Morgenstunden am höchsten (Cortisol- Awakening-Response, CAR), kontinuierlicher, kaum Schwankungen unterworfener Rückgang im Tagesverlauf, Minimum am Abend, erneuter Anstieg über Nacht. Die Synthese der endogenen Glukokortikoide (Cortisol) unterliegt einem zirkadianen Tag-Nacht-Rhythmus: Selmaoui und Touitou Reproducibility of the circadian rhythms of serum cortisol and melatonin in healthy subjects: a study of three different 24-h cycles over six weeks. Life Sci. 73(26): Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

38 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide Wirkung von Cortisol Mobilisierung von Energieressourcen (Metabolische Effekte) Steigerung der Glukoneogenese (Neubildung von Glukose aus Eiweißen und Fetten)  Erhöhung des Blutzuckerspiegels Förderung des Proteinabbaus (Muskulatur, Knochen, Lymphgewebe) Stimulation der Fettmobilisierung aus Adipozyten (Lipolyse) Bereitstellung von Glukose und Energie NK-Zellen ??? Modulation der Immunfunktion (Immunologische Effekte) Steigerung der Glukoneogenese v.a. in der Leber Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

39 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide wirken inhibitorisch auf NK-Zellen. Korrelation zwischen erhöhten Cortisol-Spiegeln und reduzierter NK-Zell-Funktion infolge chronischen Stresses Kliesch et al Restoration of depressed immune function in spinal cord injury patients receiving rehabilitation therapy. Paraplegia. 34(2): Pike et al Chronic life stress alters sympathetic, neuroendocrine, and immune responsivity to an acute psychological stressor in humans. Psychosom Med. 59(4): Cohen et al Increased emotional distress in daughters of breast cancer patients is associated with decreased natural cytotoxic activity, elevated levels of stress hormones and decreased secretion of Th1 cytokines. Int J Cancer. 100(3): Garland et al Stress-related hormonal suppression of natural killer activity does not show menstrual cycle variations: implications for timing of surgery for breast cancer. Anticancer Res. 23(3B): Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

40 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide wirken inhibitorisch auf NK-Zellen. Direkte Inhibition der lytischen Kapazität von NK-Zellen durch Glukokortikoide in vitro Shakhar und Blumenfeld Glucocorticoid involvement in suppression of NK activity following surgery in rats. J Neuroimmunol. 139(1-2): Chiossone et al Molecular analysis of the methylprednisolone-mediated inhibition of NK-cell function: evidence for different susceptibility of IL-2- versus IL-15-activated NK cells. Blood. 109(9): Thum et al Prednisolone suppresses NK cell cytotoxicity in vitro in women with a history of infertility and elevated NK cell cytotoxicity. Am J Reprod Immunol. 59(3): Krukowski et al Glucocorticoid dysregulation of natural killer cell function through epigenetic modification. Brain Behav Immunol. 25(2): Bush et al Glucocorticoid receptor mediated suppression of natural killer cell activity: identification of associated deacetylase and corepressor molecules. Cell Immunol. 275(1-2): 80-9. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

41 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide Wirkung von Cortisol Mobilisierung von Energieressourcen (Metabolische Effekte) Steigerung der Glukoneogenese (Neubildung von Glukose aus Eiweißen und Fetten)  Erhöhung des Blutzuckerspiegels Förderung des Proteinabbaus (Muskulatur, Knochen, Lymphgewebe) Stimulation der Fettmobilisierung aus Adipozyten (Lipolyse) Bereitstellung von Glukose und Energie Modulation der Immunfunktion (Immunologische Effekte) Inhibition der NK-Zell-Funktion B-Zellen ??? Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

42 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide wirken inhibitorisch auf B-Zellen. Korrelation zwischen erhöhter Stress-bedingter Erhöhung der Cortisol-Spiegel und verminderter Antikörperproduktion nach Vakzinierung Vedhara et al Chronic stress in elderly carers of dementia patients and antibody response to influenza vaccination. Lancet. 353(9153): Cohen et al Psychological stress and antibody response to immunization: a critical review of the human literature. Psychosom Med. 63(1): 7-18. Glukokortikoide inhibieren die Expression eines Schlüssel-enzyms der Aktivierung von B-Lymphozyten sowie der Immun-globulinreifung Benko et al Glucocorticoid inhibition of activation-induced cytidine deaminase expression in human B lymphocytes. Mol Cell Endocrinol. 382(2): Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

43 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide Wirkung von Cortisol Mobilisierung von Energieressourcen (Metabolische Effekte) Steigerung der Glukoneogenese (Neubildung von Glukose aus Eiweißen und Fetten)  Erhöhung des Blutzuckerspiegels Förderung des Proteinabbaus (Muskulatur, Knochen, Lymphgewebe) Stimulation der Fettmobilisierung aus Adipozyten (Lipolyse) Bereitstellung von Glukose und Energie Modulation der Immunfunktion (Immunologische Effekte) Inhibition der NK-Zell-Funktion Hemmung der B-Zell-Aktivierung und Antikörperproduktion T-Zellen ??? Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

44 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide wirken inhibitorisch auf die Reifung und Differenzierung Dendritischer Zellen Inhibition der Expression von kostimulatorischen Molekülen und MHC-Molekülen auf der Oberfläche Dendritischer Zellen  Reduktion der Antigenpräsentation durch Dendritische Zellen  Hemmung der T-Zell-Aktivierung Xia et al Dexamethasone induces IL-10-producing monocyte-derived dendritic cells with durable immaturity. Scand J Immunol. 62(1): Truckenmiller et al Stress presents a problem for dendritic cells: corticosterone and the fate of MHC class I antigen processing and presentation. Brain Behav Immun. 20(3): Bros et al A newly established murine immature dendritic cell line can be differentiated into a mature state, but exerts tolerogenic function upon maturation in the presence of glucocorticoid. Blood. 109(9): Denniston et al Endogenous cortisol and TGF-beta in human aqueous humor contribute to ocular immune privilege by regulating dendritic cell function. J Immunol. 186(1): Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

45 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide hemmen die T-Zell-Aktivierung Suppression des Rezeptor-vermittelten Aktivierungssignals Hemmung der IL-2-Produktion und Verminderung der Expression des IL-2-Rezeptors durch aktivierte T-Zellen Inhibition der T-Zell-Proliferation Bettens et al Lymphokine regulation of activated (G1) lymphocytes. II. Glucocorticoid and anti-Tac-induced inhibition of human T lymphocyte proliferation J Immunol. 132(1): Randazzo et al Inhibition of the antigen activated T cell response by methylpredni- solone is caused by inhibition of interleukin-2 (IL-2) production Int J Immunopharmacol. 6(5): Batuman et al Glucocortiocid-mediated inhibition of interleukin-2 receptor alpha and –beta subunit expression by human T cells. Immunopharmacology. 27(1): Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

46 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide modulieren die T-Zell-Differenzierung Korrelation zwischen erhöhten Cortisol-Spiegeln und einer Verschiebung der Balance der TH1- und TH2-Zellen Pinto et al T helper 1/T helper 2 cytokine imbalance in respiratory syncytial virus infection is associated with increased endogenous plasma cortisol. Pediatrics. 117(5): e Calcagni und Elenkov Stress system activity, innate and T helper cytokines, and susceptibility to immune-related diseases. Ann N Y Acad Sci. 1069: Pavon et al Th2 cytokine response in Major Depressive Disorder patients before treatment. J Neuroimmunol. 172(1-2): Pavon et al. TH2 IFN-g TH1 Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

47 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide modulieren die T-Zell-Differenzierung Inhibition der IL-12-Produktion durch Dendritische Zellen und Makrophagen/Monozyten DeKruyff et al Corticosteroids enhance the capacity of macrophages to induce Th2 cytokine synthesis in CD4+ lymphocytes by inhibiting IL-12 production J Immunol. 160(5): Modulation von T-Zell-Transkriptonsfaktoren, die für die Differenzierung von T-Zellen verantwortlich sind Liberman et al The activated glucocorticoid receptor inhibits the transcription factor T-bet by direct protein-protein interaction. FASEB J. 21(4): Liberman et al Glucocorticoids inhibit GATA-3 phosphorylation and activity in T cells. FASEB J. 23(5): Hemmung der Differenzierung von TH1-Zellen Verschiebung der T-Zell-Polarisierung zu TH2-Zellen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

48 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide Wirkung von Cortisol Mobilisierung von Energieressourcen (Metabolische Effekte) Steigerung der Glukoneogenese (Neubildung von Glukose aus Eiweißen und Fetten)  Erhöhung des Blutzuckerspiegels Förderung des Proteinabbaus (Muskulatur, Knochen, Lymphgewebe) Stimulation der Fettmobilisierung aus Adipozyten (Lipolyse) Bereitstellung von Glukose und Energie Modulation der Immunfunktion (Immunologische Effekte) Inhibition der NK-Zell-Funktion Hemmung der B-Zell-Aktivierung und Antikörperproduktion Inhibition von T-Zell-Aktivierung und –proliferation Verschiebung der TH1-TH2-Balance Entzündung ??? Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

49 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide wirken antiinflammatorisch Inhibition der Produktion proinflammatorischer Zytokine durch Phagozyten (TNF-a, IL-1b, IL-6) und T-Lymphozyten (IL-2, TNF-a, IL-4, IL-5, IL-13) Induktion der Produktion antiinflammatorischer Zytokine (IL-10, IL-1RA) durch Phagozyten Produktion von Lipocortin-1 (Annexin-1) inhibiert die zytosolische Phospholipase A2, ein Schlüssel-enzym der Arachidonsäuresynthese Inhibition von intrazellulären Signaltransduktionswegen, die die Aktivierung von Immunzellen fördern Rhen und Cidlowski Antiinflammatory action of glucocorticoids – new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 353(16): Barnes Glucocorticosteroids: current and future directions. Br J Pharmacol. 163(1): Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

50 Glukokortikoide und Immunsystem
Glukokortikoide Wirkung von Cortisol Mobilisierung von Energieressourcen (Metabolische Effekte) Steigerung der Glukoneogenese (Neubildung von Glukose aus Eiweißen und Fetten)  Erhöhung des Blutzuckerspiegels Förderung des Proteinabbaus (Muskulatur, Knochen, Lymphgewebe) Stimulation der Fettmobilisierung aus Adipozyten (Lipolyse) Bereitstellung von Glukose und Energie Modulation der Immunfunktion (Immunologische Effekte) Inhibition der NK-Zell-Funktion Hemmung der B-Zell-Aktivierung und Antikörperproduktion Inhibition von T-Zell-Aktivierung und –proliferation Verschiebung der TH1-TH2-Balance Entzündungshemmung  Immunsuppression Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

51 Glukokortikoide Aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung werden natürliche Glukokortikoide oder synthetisch hergestellte Derivate als Therapeutika zur symptomatischen Behandlung bei entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. natürliche Glukokortikoide Cortison Cortisol (Hydrocortison) synthetische Glukokortikoide Prednisolon Dexamethason Budesonid Fluticason etc. Coutinho und Chapman The anti-inflammatory and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 335 (1): 2-13. Becker Basic and clinical pharmacology of glucocorticosteroids. Anesth Prog. 60(1): Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

52 Glukokortikoid-Rezeptoren
Feedback-Regulation der endogenen Cortisol-Produktion über die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHNA). Hypophysen-vorderlappen (Adenohypophyse) Nebennieren rinde Hypothalamus GR = Glukokortikoid-Rezeptor CRH ACTH Cortisol Tag-Nacht-Rhythmus CRH = Corticotropin Releasing Hormone ACTH = Adreno-corticotropes Hormon Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

53 Glukokortikoid-Rezeptoren
Die glukokortikoide Wirkung des Cortisols wird durch den intrazellulären Glukokortikoid-Rezeptor (GR) vermittelt HeLa A549 U251 A2058 Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

54 Glukokortikoid-Rezeptoren
Zytoplasma Nukleus GRE TFRE Gen GRa (inaktiv) HSP-Komplex Diffusion Glukokortikoid GRa (aktiviert) TF Zytoplasma Nukleus GRE TFRE Gen GRa (inaktiv) HSP-Komplex Diffusion Glukokortikoid GRa (aktiviert) Homo-dimer Transrepression Inhibition proentzündlicher Mediatoren Transaktivierung Induktion immunsuppressiver Mediatoren TF Translokation Zytoplasma Nukleus GRE TFRE Gen GRa (inaktiv) HSP-Komplex Diffusion Glukokortikoid GRa (aktiviert) Homo-dimer Transaktivierung Induktion immunsuppressiver Mediatoren TF Translokation Zytoplasma Nukleus GRE TFRE Gen TF GRa (inaktiv) Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

55 Glukokortikoid-Rezeptoren
Gründe für variable Glukokortikoid-Sensitivität Mutationen des GR-Gens (Chrousos-Syndrom)  Expression eines fehlerhaften GRa Van Rossum und Van den Akker Glucocorticoid resistance. Endocr Dev. 20: Polymorphismen des GR-Gens Expression von GRa-Varianten mit erhöhter oder erniedrigter Glukokortikoid- Affinität Charmandari Primary generalized glucocorticoid resistance and hypersensitivity. Horm Res Paediatr. 76(3): Feedback-Regulation (durch Glukokortikoide): Transkriptionelle Hemmung des GR-Gens bzw. reduzierte Stabilität der GRa-mRNA verminderte GRa-Anzahl im Zytoplasma Ramamoorthy und Cidlowski Ligand-induced repression of the glucocorticoid receptor gene is mediated by an NCoR1 repression complex formed by long-range chromatin interactions with intragenic glucocorticoid response elements Mol Cell Biol. 33(9): Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

56 Glukokortikoid-Rezeptoren
Gründe für variable Glukokortikoid-Sensitivität Humanstudien / Experimentalstudien (in vitro) Hypothese: durch chronischen Stress bedingte dauerhafte Aktivierung der HHN-Achse und die daraus folgende permanente Erhöhung des Cortisol-Spiegels induziert langfristig eine Glukokortikoid-Resistenz, die die Feedback-Regulation und damit die Terminierung der Entzündungsreaktion durch Cortisol beeinträchtigt. Stark et al Social stress induces glucocorticoid resistance in macrophages Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 280(6): R Miller et al Chronic psychological stress and the regulation of pro-inflammatory cytokines: a glucocorticoid-resistance model. Health Psychol. 21(6): Cohen et al Chronic stress, glucocorticoid receptor resistance, inflammation, and disease risk. Proc Natl Acad Sci U S A. 109(16): Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

57 Glukokortikoid-Reaktivität
GR = Glukokortikoid-Rezeptor Tag-Nacht-Rhythmus STRESS GR = Glukokortikoid-Rezeptor Tag-Nacht-Rhythmus Wirksamkeit Glukokortikoid-Dosis Normale Glukokortikoid-Reaktivität Wirksamkeit Glukokortikoid-Dosis Normale Glukokortikoid-Reaktivität Glukokortikoid-Hyporeaktivität Glukokortikoid-Resistenz Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

58 Diagnostik Stress-bedingte Störungen der HHN-Achse
Dysregulation der Cortisol-Produktion  Cortisolbestimmung im Speichel (Cortisol im Tagesprofil): Morgenwert sowie 2, 5, 8 und 12 Stunden nach dem Aufwachen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

59 S T R E S S Diagnostik Stress-bedingte Störungen der HHN-Achse
Dysregulation der Cortisol-Produktion  Cortisolbestimmung im Speichel (Cortisol im Tagesprofil): Morgenwert sowie 2, 5, 8 und 12 Stunden nach dem Aufwachen Hypocortisolismus Hypercortisolismus S T R E S S Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

60 Diagnostik Stress-bedingte Störungen der HHN-Achse Organ/Gewebe
Hypocortisolismus Hypercortisolismus Leber Hypoglykämie Hyperglykämie und -lipidämie Fettgewebe Gewichtsverlust Resistenz gegen Diabetes mellitus Fettzunahme am Körperstamm, im Nacken („Stiernacken“) und im Gesicht („Mondgesicht“) Metabolisches Syndrom Blutgefäßsystem Blutdruckabfall Kreislaufschwäche Bluthochdruck Flüssigkeitsretention mit Ödembildung Knochen Osteoporose Kleinwuchs Muskeln Muskelatrophie, Myopathien Haut Hautatrophie („Pergamenthaut“) Striae rubrae Sexualorgane Zyklusstörungen Potenzprobleme Immunsystem Erhöhte Suszeptibilität für (chronische) Entzündungsreaktionen Immunsuppression (erhöhtes Infektions- und Tumorrisiko) ZNS Chronic Fatigue Syndrom Müdigkeit Befindlichkeits- und Wahrnehmungs- störungen Depression Schlaflosigkeit Angst- und Wahrnehmungsstörungen Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

61 Diagnostik Stress-bedingte Störungen der HHN-Achse
Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

62 Glukokortikoid-Dosis
Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Read-Out-Parameter: Proliferation (Zellvermehrung) der Lymphozyten nach Mitogenstimulation Bestimmung des antiproliferativen Effektes in Lymphozytenmikrokulturen durch Zugabe abgestufter Dosen eines Glukokortikoids (Dexamethason) Berechnung der Dexamethason- Konzentration, die die Proliferation in den Kontroll-Mikrokulturen um 50% hemmt (IC50-Wert) Wirksamkeit Glukokortikoid-Dosis Normale Glukokortikoid-Reaktivität Glukokortikoid-Hyporeaktivität Glukokortikoid-Resistenz Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

63 Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz
Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Verdünnte Zellsuspension Ficoll vor Zentrifugation Plasma Lymphozytenring (Interphase mit mononukleären Zellen) Erythrozyten Granulozyten tote Zellen nach Zentrifugation Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

64 Mitogen-Stimulation der mononukleären Zellen in vitro
Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Zellkultur: Mitogen-Stimulation der mononukleären Zellen in vitro unstimuliert Mit freundlicher Genehmigung von Dr. Verena Raker (Universitätsmedizin Mainz) stimuliert Bestimmung des Einflusses von Dexamethason auf die Lymphozyten-Proliferation Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

65 Glukokortikoid-Reaktivität normal
Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Glukokortikoid-Reaktivität normal Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

66 Glukokortikoid-Hyperreaktivität Glukokortikoid-Resistenz
Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Glukokortikoid-Hyperreaktivität Glukokortikoid-Resistenz S T R E S S Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

67 Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Organ/Gewebe
Glukokortikoid-Hyperreaktivität Glukokortikoid-Hyporeaktivität, Glukokortikoid-Resistenz Leber Hypoglykämie Hyperglykämie und -lipidämie Fettgewebe Gewichtsverlust Resistenz gegen Diabetes mellitus Fettzunahme am Körperstamm, im Nacken („Stiernacken“) und im Gesicht („Mondgesicht“) Metabolisches Syndrom Blutgefäßsystem Blutdruckabfall Kreislaufschwäche Bluthochdruck Flüssigkeitsretention mit Ödembildung Knochen Osteoporose Kleinwuchs Muskeln Muskelatrophie, Myopathien Haut Hautatrophie („Pergamenthaut“) Striae rubrae Sexualorgane Zyklusstörungen Potenzprobleme ZNS Chronic Fatigue Syndrom Müdigkeit Befindlichkeits- und Wahrnehmungs- störungen Depression Schlaflosigkeit Angst- und Wahrnehmungsstörungen Studien haben gezeigt, dass die Sensitivität auf das endogene Glukokortikoid Cortisol eine wichtige Rolle bei der Pathogenese von affektiven Störungen wie z.B. Depressionen spielt. Eine durch eine herabgesetzte Aktivität des GRa hervorgerufene Cortisol-Resistenz führt zu einer Hyperaktivität der HHN-Achse, die die verstärkte Sekretion von CRH, ACTH und Cortisol zur Folge hat. Durch diese Dysregulation hervorgerufene erhöhte CRH- und Cortisol-Spiegel sind sehr häufig bei depressiven Patienten festzustellen. Weiterhin hat man bei depressiven Patienten beobachtet, dass nach einer Therapie mit Antidepressiva die Normalisierung der GR-Aktivität und damit eine Erhöhung der Cortisol-Sensitivität der klinischen Besserung der Depression voraus geht. Die Bestimmung der Glukokortikoid-Sensitivität kann somit sowohl zur Diagnostik depressiver Erkrankungen als auch als prognostischer Marker über deren Krankheitsverlauf sowie zur Therapiekontrolle genutzt werden. Eine Unterfunktion der Cortisol-Achse scheint dagegen ursächlich für die Pathogenese des Chronic Fatigue Syndroms (CFS) zu sein. Ein Faktor, der dem daraus resultierenden Hypocortisolismus zugrunde liegt, ist eine erhöhte Cortisol-Sensitivität des GR-Systems, was zu einer verstärkten negativen Feedback-Kontrolle der Cortisol-Achse führt. Bei Vorliegen der drei Hauptsymptome des CFS – Erschöpfung, Gedächtnisprobleme und Schlafstörungen – dient der Nachweis einer Glukokortikoid-Hyperreaktivität demnach zur Abgrenzung dieser Erkrankung von einer Depression, in deren Verlauf diese Beschwerden häufig auch auftreten. Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

68 Diagnostik Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz
Bestimmung der Glukokortikoid-Reaktivität von Immunzellen in vitro mit dem Lymphozyten-Suppressionstest Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

69 Diagnostik: Lymphozyten-Suppressionstest
Stress-bedingte Glukokortikoid-Resistenz Diagnostik: Lymphozyten-Suppressionstest Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

70 Chronisch krank durch Silent Inflammation
Immunologische Grundlagen der Entzündungsreaktion Endotoxinämie – Triggerfaktor für Silent Inflammation Inflammaging – Veränderungen des Immunsystems im Alter Stress und Entzündung „Metabolic Inflammation“ – Entzündung als Ursache für metabolische Funktionsstörungen Entzündung im ZNS als Auslöser für neurodegenerative Erkrankungen Die allergische Entzündung – Entstehung und Diagnostik von Unverträglichkeitsreaktionen Die Rolle der Entzündung bei der Tumorentstehung Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV

71 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !
PD Dr. Stephan Sudowe GANZIMMUN Diagnostics AG Hans-Böckler-Str. 109 55128 Mainz Tel: Mail: Web: Chronisch krank durch „Silent Inflammation“ Modul IV