Methylene Blue: Vasoplegic Syndrome Finally Resolved ? Malte Book Department of Anaesthesiology and Pain Medicine

What is “Vasoplegic Syndrome Post CPB”? Levin et al. Ann Thorac Surg 2004;77:496 Özal et al. Ann Thorac Surg 2005;79:1615 „VPS“ ? -- or differential diagnosis: hypovolemia with good LV function ? hemodilution (crystalloid cardioplegia) ? central-peripheral AP gradient ? inodilator overdose ? SIRS ? a-v shunting (cirrhosis, dialysis) ? treatment defines diagnosis here ? Identical (!) definition in both papers MAP < 50 mmHg CVP < 5 mmHg, PCWP < 10 mmHg CI > 2.5 l/min/m2 SVR < 800 dyn/s/cm-5 vasopressor requirement Levin Circulation. 2009;120:1664-1671.) (retrospective) Identification of Vasoplegic Patients The amount of vasopressor support required to separate from CPB was quantified and used as a surrogate marker of vasoplegia. This was done by determining the maximum infusion rate of the 4 most commonly used catecholamine/vasopressor medications at our institution (epinephrine, norepinephrine, dopamine, and vasopressin). We examined catecholamine/vasopressor dosages beginning 20 minutes before the recorded end-CPB time and continuing until the end of the procedure. Units were normalized to nanograms per kilogram per minute for epinephrine and norepinephrine, milligrams per kilogram per minute for dopamine, and units per hour for vasopressin, and the following cutoffs were set to define post-CPB vasoplegia: epinephrine/norepinephrine, 150 ng kg1 min1; dopamine, 10 g kg1 min1; or vasopressin, 4 U/h. Any patient requiring less than these amounts or no vasopressors at all was categorized as not having experienced post-CPB vasoplegia. Levin et al Circulation. 2009;120:1664 Post-CPB vasoplegia (retrospectively !) defined as : epi/norepi >150 ng kg-1 min-1; dopamine >10 mgkg-1min-1; or vasopressin > 4 U/h.

Vasoplegic syndrome after cardiac surgery Definition ? Hypotension Cardiac output  or  Systemic vascular resistance  Fluid and vasopressor requirement  Incidence ? 5% to 25% Levin et al. Circulation. 2009 Oct 27;120(17):1664-71 I think both definition and incidence of VS are quite subjective and „institutional“ Hypotension: Wide differential Dx, see previous slide Cardiac output: at which preload ? O2 consumption? SVR: How low ? Supported by high SvO2, TEE ? Who determines „requirement“ ? Is 1-2 VS/week truly realistic ??? Who sees that in his/her practice ?

Levin et al. Circulation. 2009;120:1664-1671 Klar, sind die Kränkeren (CHF): Confounded, beweist per se nichts Klar, grössere OP an kränkeren Pt: Beweist per se nichts Trasylol wurde seinerzeit v.a. bei Blutungsrisiko-Ops gegeben, klar … Levin et al. Circulation. 2009;120:1664-1671

“Vasoplegia” in CABG, valve surgery (n=800): Carrel T, Englberger L, Mohacsi P, Neidhart P, Schmidli J. Low systemic vascular resistance after cardiopulmonary bypass: incidence, etiology, and clinical importance. J Card Surg. 2000 Sep-Oct;15(5):347-53. . Diese Arbeit zitieren sie alle nicht, obwohl gar nicht so schlecht: Die Inzidenz ist nicht wirklich hoch (schwer = 7.5%, find ich realistisch) Der Mortalitätseffekt ist bestimmt durch die Krankheitsschwere, nicht durch das „Syndrom“ Predictors: Alles Surrogat-Prädiktoren für lange, grosse Eingriffe (CPB T/dur, Cardioplegie) bei kranken Pt (CHF-Therapie, schlechte EF) “Vasoplegia” in CABG, valve surgery (n=800): None, 78%; mild, 14%; severe, 7.5% No effect on hospital mortality cause for delayed extubation and prolonged ICU LOS Predictors in logistic regression analysis: temperature and duration of CPB, cardioplegic volume reduced LVF preoperative ACE-I treatment J Card Surg. 2000 Sep-Oct;15(5):347-53. Low systemic vascular resistance after cardiopulmonary bypass: incidence, etiology, and clinical importance. Carrel T, Englberger L, Mohacsi P, Neidhart P, Schmidli J. Source Clinic for Cardiovascular Surgery, University Hospital Berne, Switzerland. thierry.carrel@insel.ch Abstract BACKGROUND: Low systemic vascular resistance during and immediately after cardiac surgery in which cardiopulmonary bypass is utilized is a well-known phenomenon, characterized as vasoplegia, which appears with an incidence ranging between 5% and 15%. The etiology is not completely elucidated and the clinical importance remains speculative. METHODS: In this prospective clinical trial, we assessed the incidence of postoperative low systemic vascular resistance in 800 consecutive patients undergoing elective coronary artery bypass grafting and/or valve replacement. We have attempted to identify the predictive factors responsible for the presence of low systemic vascular resistance and we have examined the subsequent postoperative outcome of those patients who developed early postoperative vasoplegia. The severity of vasoplegia was divided into three groups according either to the value of systemic resistance and/or the dose of vasoconstrictive agents necessary to correct the hemodynamic. RESULTS: Six hundred twenty-five patients (78.1%) did not develop vasoplegia, 115 patients (14.4%) developed a mild vasoplegia, and 60 patients (7.5%) suffered from severe vasoplegia. Low systemic vascular resistance did not affect hospital mortality but was the cause for delayed extubation and prolonged stay on the intensive care unit (ICU). Logistic regression analysis identified temperature and duration of cardiopulmonary bypass, total cardioplegic volume infused, reduced left ventricular function, and preoperative treatment with angiotensin-converting enzyme (ACE)-inhibitors, out of 25 parameters, as predictive factors for early postoperative vasoplegia. CONCLUSION: The occurrence of low systemic vascular resistance following cardiopulmonary bypass is as high as 21.8%. The etiology of this clinical condition is most probably multifactorial. Mortality is not affected by vasoplegia, but there is a trend to higher morbidity and prolonged stay in the ICU.

Methylene Blue, the new magic bullet ?

MB History WIKIPEDIA 2012 sagt: „Methylenblau wurde erstmals 1876 von dem Chemiker Heinrich Caro bei der BASF synthetisiert.[1] Ein Jahr später erhielt die BASF für Methylenblau das erste Deutsche Reichspatent für einen Teerfarbstoff. Um 1900 wurde Methylenblau auch als ein Medikament gegen psychische Erkrankungen versucht.“ WIKIPEDIA 2022 könnte lauten: „Um 2000 wurde Methylenblau auch als ein Medikament gegen Alzheimer und verkorkste Herzchirurgie versucht …..“

MB Mode of action Inhibitor of (inducible) NO Synthase NO scavenger Inhibitor of Guanylate Cyclase, cGMP  cGMP mediated vasodilation  Interleukin-1 dependent Superoxide dependent

MB Side Effects Cardiac arrhythmias Coronary vasoconstriction Angina/precordial pain Cardiac output  Renal/mesenteric blood flow  Methemoglobinemia Hemolysis Monoamine oxidase inhibitor Interference with oximetry Was ist mit der fiberoptischen Oximetrie des Swan Ganz Katheters ? Stimmt die auch nicht mehr ? Was ist mit photometrischen Metabolitbestimmungen (Laktat ?)

Contraindications Severe renal impairment Glucose 6 Phosphat Dehydrogenase deficiency Serotoninergic medication Erst mal mögliche Indikationen in der Medizin listen, bevor man über KI redet: S. Kommentarfeld unten: Die Evidenzlage ist nicht wirklich überzeugend … Wikipedia: Medizin In der Medizin ist es ein wichtiges Antidot bei Nitrit- und Anilinvergiftungen, da es die Rück-Umwandlung von Methämoglobin zu funktionsfähigem Hämoglobin beschleunigt (s. Methämoglobinämie). Weiter wird es noch als Antiseptikum, zur Bekämpfung von Malaria,[6] Antirheumatikum und zu Diagnosezwecken eingesetzt. In der Tiermedizin findet es, zusammen mit Malachitgrün, als Mittel gegen die bei Fischen auftretende Weißpünktchenkrankheit Verwendung. Methylenblau wird als mögliche Behandlungsoption für die Alzheimer-Krankheit untersucht. Ermutigende Resultate brachte eine 50-wöchige Studie mit dem Arzneistoff Methylenblau (Rember) an 321 Patienten mit leicht bis moderat fortgeschrittener Erkrankung. Verglichen mit Placebo konnte der beste Effekt durch die Gabe von 60 mg des Wirkstoffes erzielt werden, nämlich eine um 81 % geringere Verschlechterung der kognitiven Leistungsfähigkeit. Größere Studien, die 2009 starten sollen, sind notwendig um das Resultat zu bestätigen. Wenn die weitere Prüfung des Medikaments reibungslos verläuft, könnte es im Jahr 2012 zugelassen werden [7]. Weiterhin wird der vielseitige Farbstoff auf seine Eignung zur Behandlung von chronischen Schmerzen des unteren Rückens untersucht. Hierbei wird das neurotoxisch wirkende Methylenblau zwischen die Wirbel direkt in die beschädigten Bandscheiben (lat. Discus intervertebralis) injiziert, was zu einer Zerstörung der Schmerzrezeptoren und somit zur Beseitigung bzw. Linderung des Schmerzes führt. Vorläufige Ergebnisse der im Rahmen einer Placebo-kontrollierten klinischen Studie durchgeführten Untersuchung sind sehr ermutigend: Diese simple, minimal-invasive und preiswerte Behandlungsmethode führt bei einem Großteil der Patienten zu einer nachhaltigen, für mindestens zwei Jahre anhaltenden Schmerzlinderung, wobei bei keinem der Patienten Komplikationen auftraten.[8] Die Anwendung von Methylenblau kann zum Serotonin-Syndrom führen, wenn MAO-Hemmer wie z.B. Methylenblau und Antidepressiva der Gruppe Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI), wie beispielsweise Fluoxetin, Fluvoxamin, Paroxetin, Sertralin und Citalopram kombiniert werden.[9][10][11][12] In der experimentellen Pharmakologie wird Methylenblau als Enzymhemmer der löslichen Guanylylcyclase eingesetzt.[13]

Evidence?

CVP < 5 mmHg and PCWP < 10 mmHg CI > 2.5 l/min/m2 Hypotension MAP < 50 mmHg CVP < 5 mmHg and PCWP < 10 mmHg CI > 2.5 l/min/m2 SVR < 800 dyn/s/cm-5 Vasopressor requirement Levin benutzt wortwörtlich dieselbe VS-Definition wie Özal (derselbe Stall): eigentlich handelt es sich nur um hypovoläme , hämodiluierte Pat mit guter systolischer Funktion, die unnötigerweise mit Vasopressor kosmetisiert wurden. Levin et al. Ann Thorac Surg 2004;77:496 –9

638 patients, 56 with vasoplegic syndrome Also ehrlicherweise ein Vergleich 28 zu 28 Pt ! UNBLINDED, inadequate randomization procedure („admission number“). Levins 4% Mortalität in ihrer Low-Risk CABG/Valve Population (Control) ist grottenschlecht, international liegt das um 1-2 %. Overall mortality was 27/638 patients (4.2%), 6 of these patients in the VS population (10.7%) versus 21 patients in the nonvasoplegic group (3.6%) Randomization: 3 hours after arrival in the recovery room  1.5 mg/kg methylene blue Levin et al. Ann Thorac Surg 2004;77:496 –9

100 patients „at risk for vasoplegia“ ACE inhibitors Calcium channel blockers Heparine 1 hour preoperative 2 mg/kg methylene blue (UNBLINDED, inadequate randomisation proc) Kannst Du diese Studie (aus einem türkischen Militärhospital) bitte kritisch diskutieren ? - Je 50 „otherwise healthy“ Koronariker (je 90% mit LVEF>50; EF<35 war Ausschlusskriterium; max NYHA II). Nur 70% hatten überhaupt eine preop Medikation inkl Betablocker, nur 1 oder 2 hatten Heparin (?? Soll das das Risikokollektiv definieren ?) Sie waren nicht etwa at hi risk (solch gesunde CABG-Pt sehen wir überhaupt nicht mehr!), sondern absolut grottenschlecht kardiologisch vorbehandelt (ASS ? BB ? Herzinsuff-Rx ? Das war nicht das Risiko, sondern die Nichttherapie war das Risiko !) Die Gabe von MB war natürlich nicht verblindet, sondern startete 1 h vor OP auf IB – da, wo nachher auch die nichtverblindete Evaluation und Datenerhebung stattfand (sidekick: Wie stellst Du Dir die Kommandostruktur im türkischen Sanitätskorps vor ?)

SVR during cardiopulmonary bypass Mit kristalloider St Thomas Kardioplegie ( > 400 ml) ist so ein MAP Abfall an der ECC oder so ein SVR post ECC (wenn man nicht filtriert) völlig erwartbar, hier in 26%. Zudem waren alle Pt postCPB hypovoläm (CVP < 5, LAP < 10). Fazit: Massive Hämodilution (800-850 SVR) und Hypovolämie wurden in der einen Gruppe mit MB kosmetisiert, in der andern mit Nor, Crystalloid, Kolloid und EK. In 6 % ihrer recht gesunden CABG-Pt (Nor-refractory) brauchten sie sogar Nor-Dosen von 0.5 mcg ·kg1 · min1 = 2100 mcg/h !!! Komplett abwegig. Vergleichbare Pt bei uns (Eto-Studie) brauchen weder Nor noch MB, und nur 0-1 EK. Und Özals 4% Mortalität in Low-Risk CABG ist wie Levins absolut unterirdisch, international liegt das um 1 %. Vasoplegic syndrome was defined as severe and persistent hypotension (MAP < 50 mm Hg) occurring … within 6 hours after weaning from CPB. Signs of the syndrome were decreased SVR (800 dynes · sec1 · cm5), low filling pressures, right atrial pressure 5 mm Hg, left atrial pressure 10 mm Hg, and normal or increased cardiac output (cardiac index 2.5 L · min1 · m2). St. Thomas II crystalloid solution was used for induction, and cold blood cardioplegia was infused every 20 minutes. Norepinephrine was added to the pump reservoir if the mean arterial pressure fell below 45 mm Hg during the total CPB period. Norepinephrine was also administered to obtain adequate mean arterial pressure and SVR. Norepinephrine-refractory systemic vasoplegia was defined as a mean arterial pressure < 50 mm Hg, cardiac index > 2.5L · min1 · m2, and low SVR ( < 800 dynes · sec1 · cm5) during intravenous norepinephrine infusion (> 0.5 mcg · kg1 · min1). Özal et al. Ann Thorac Surg 2005;79:1615–9

Korean J Anesthesiol 2012 August 63(2): 142-148 Das ist der einzige kleine (21 vs 21) korrekt randomisierte und verblindete RCT, noch dazu in Pt mit etwas höherem Risiko: -- und da kommt nix raus, ausser mean RBC reduction und Delta FFP-Exposure p = 0.049 !!!! Preoperative Prophylactic Methylene blue before CPB No differences in: MAP, MPAP, CI, PCWP, SVR Need for vasopressor/inotrope Less erythrocyte/platelet concentrates Fewer PRBC transfused, less FFP transfusion exposure with MB Korean J Anesthesiol 2012 August 63(2): 142-148

Several Two severely flawed (but abundantly cited) studies showed postulate potential benefit in treatment or prevention of vasoplegic syndrome, one (underpowered) RCT found no benefit. The rest are „great case“ reports and enthusiastic reviews. Evidence good enough, for you ? Özal und Levin: komplett wertlos als Evidenz: Unblinded, nicht korrekt randomisiert, ungeeignetes Low-Risk-Kollektiv, Fehldefinition des Syndroms und der Eingangskriterien, Outcomes in den Kontrollgruppen absolut substandard im internationalen Vergleich. Cho: negatives Ergebnis (kein Benefit im primary endpoint „Nor-Reduktion“)

MB Indication in the Cardiac OR Question: After composite graft/hemiarch repair w/ DHCA, pt rewarmed, ventilated, partial ejection radial pressure 60/40, CVP 8, flow index 2.6 l/min/m2 norepi running at 0.1 mcg/kg/min (400 mcg/h) surgeon wants to get off pump --- What do you do next ? Time for MB ?

Tell surgeon to stick needle into the ascending graft, … … central aortic pressure 85/40, just go off ! Manecke GR et al Deep hypothermic circulatory arrest and the femoral-to-radial arterial pressure gradient. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2004;18:175

MB Indication post CPB NONE Off-label: Reversal of Rescue in vasoplegic syndrome (refractory to noradrenalin/vasopressin) Prevention of vasoplegic syndrome Problem: Inconsistent definition of „vasoplegic syndrome“ Es gibt doch gar keine Zulassung, nicht mal eine Phase I Studie: Also gibt es keine Indikation. Und schon gar nicht prophylaktisch – das ist mE unethisch.

Timing + dosing No standard evidence-based timing of administration Preoperative Intraoperative During CPB Postoperative No standard evidence-based dosing 1.5 to 7.0 mg/kg bolus Continuous infusion

Data quality + safety Few flawed, underpowered RCTs Conflicting results (2 pos, 1 neg) Mainly case reports/case series/reviews No (not even) phase 1 studies Documented Adverse Effects (see slide 9) IMA contraction in clinically achieved concentrations Ulusoy et al. J Cardiothorac Vasc Anesth. 2008 Aug;22(4):560-4

Recommendation NO routine use of Methylene Blue Elective or prophylactic use: exclusively within clinical trials Consider as „last resort“ option ONLY There is no such thing as „MB deficiency“: if you think you need it, better look for other serious problems in your practice first.

How We Do It Identify vasoplegia risks: endocarditis, LVAD, cardiac Tx, LVEF < 30% on ACE-I, DHCA, long CPB runs use of inodilators (milrinone, levosimendan) (sepsis, hepatic cirrhosis, dialysis fistula etc) On CPB: monitor SVRI, if <1200 prior to wean: ultrafiltrate, treat metabolic acidosis, optimize Hct on CPB monitor central aortic pressure simultaneously with radial AP (may add femoral AP) CPB-wean: monitor filling pressures, TEE, svO2, (CI) optimize rate, rhythm, contractility per TEE optimize preload per TEE (adjust to RV function, LV diastolic dysfunction, LVOTO etc) If SVRI low, CI and SvO2 high: Optimize afterload by stopping vasodilators, titrating vasopressors to normalize SvO2: 1° Noradrenalin to max 0.15 mcg/kg/min (~600 mcg/h) 2°Arginin-Vasopressin (AVP) 0.4 – 6 U/h (first to be weaned when pt improves) avoid shed blood reinfusion (use cell saver), avoid rapid FFP transfusion

MB Indication in the Cardiac OR

Alternative Arginin Vasopressin (AVP) Up to 0.1 U/min Higher number of RCTs investigated the clinical administration Vasoplegia due to relative AVP deficiency Colson et al. Critical Care 2011, 15:R255 Possibly causal therapy

ende

Limitations? Volume therapy intra- and 6 hour postoperative Crystalloid (ml) Colloid (ml) RBC FFP Methylene blue Placebo

Recommendation Few RCTs Mainly case reports/case series No phase 1 studies IMA contraction in clinically achieved concentrations

Inclusion criteria Hypotension MAP < 50 mmHg CVP < 5 mmHg and PCWP < 10 mmHg CI > 2.5 l/min/m2 SVR < 800 dyn/s/cm-5 Vasopressor requirement Levin et al. Ann Thorac Surg 2004;77:496 –9

Levin et al. Ann Thorac Surg 2004;77:496 –9

Limitations? Liberal inclusion criteria Anaesthetic drugs in the recovery room? Volume therapy? Vasopressin? Levin et al. Ann Thorac Surg 2004;77:496 –9

Berner Lernkurve 555 interventionelle Aortenklappenprozeduren 425/111/11 transfemoral/transapikal/subclavia 85/340 GA/MAC Konversion MAC zu GA 22 von 340 7 von 22 bei CPR 2 von 22 bei TEE Notwendigkeit 9 von 22 bei Unruhe 2 von 22 bei resp. Problemen 2 von 22 bei sonst. Problemen (= 13/340 = 3.8% „anästhesiolog“. Konversion) = GALA