Drug-Monitoring intensivmedizinisch relevanter Medikamente K. Tyralla

Drug-Monitoring: Hintergrund Überwachung der Dosierung von Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite und ggf. Anpassung an eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion (TDM = therapeutisches Drug-Monitoring) Nachweis von Vergiftungen und deren Schweregrad Erforschung pharmakokinetischer Kenngrößen, wie Resorption, Elimination etc.

TDM: Indikation Messung ausgewählter Arzneimittelkonzentrationen im Blut mittels immunologischer oder chromatografischer Verfahren als Maß für die Konzentration am Wirkort wenn eine klare Beziehung zwischen Konzentration im Blut und therapeutischem oder toxischem Effekt besteht Idealerweise sollten die Messung „medizinische Endpunkte“ dem jedoch vorgezogen werden. (z.B. INR bei Therapie mit oralen Antikoagulanzien)

TDM: Indikation seltene und risikoreiche Krankheitssymptome, bei denen medikamentöse Einstellung nach klinischer Wirkung zu risikoreich wäre (Abstoßungsreaktionen nach Transplantation, Epilepsie) besondere Stoffwechsellage (Nieren- oder Leberinsuffizienz) Therapiebeginn und Dosistitrierung Verdacht auf Non-Compliance unerwartet fehlende oder unzureichende Wirkung Auftreten von unerwünschten Wirkungen unsichere Resorption Fortschreitende Entwicklung bei Kindern

TDM: Zeitpunkt & Häufigkeit der Probenahme Talspiegel: vor der nächsten Einnahme des Medikamentes (morgens) unterliegt der geringsten Schwankung schließt falsch hohe Spiegel durch nicht abgeschlossene Verteilungsvorgänge aus Bsp.: Digitoxin 24 h nach letzter Gabe Spitzenspiegel: bei verschiedenen Antibiotika 30 bis 60 min nach Abschluß der Kurzinfusion soll Unterdosierung vermeiden innerhalb eines definierten Zeitintervalls sollte der Abfall auf einen definierten Talspiegel erfolgen

TDM: Befundinterpretation zu niedriger Spiegel: niedrige Dosis mangelhafte Compliance Begleitmedikation mit induzierender Wirkung beschleunigte Metabolisierung zu hoher Spiegel: hohe Dosis kein Talspiegel langsame Metabolisierung Begleitmedikation mit Hemmwirkung CAVE: „therapeutischer Bereich“ suggeriert eine zuverlässige Wirkung aber: individuelle Schwankungen, deshalb: „mittlerer effektiver Bereich“

TDM: Arzneistoffe Antibiotika: Aminoglykoside (Gentamicin), Vancomycin Antikonvulsiva: Carbamazepin, Valproinsäure, Phenytoin Digitalisglykoside: Digitoxin, Digoxin Zytostatika: Methotrexat Psychopharmaka: Lithium, Trizyklische Antidepressiva, Benzodiazepine Broncholytika: Theophyllin

TDM: Vancomycin Glykopeptid (Reserveantibiotikum) hemmt Zellwandaufbau, bakterizid p.o. nicht resorbierbar, i.v. als Kurzinfusion oder kontinuierlich (red-neck-syndrom) 55% Plasmaeiweißbindung Halbwertszeit 2-6 h, 5-7 d bei NI renale Elimination, Clearance: 95 ml/min nur wirksam auf grampositive Bakterien: schwere Staphylokokkeninfektionen fremdkörperassoziierte Infektionen Pseudomembranöse Enterocolitis (p.o.)

TDM: Vancomycin Nebenwirkungen: Thrombophlebitis, ototoxisch, nephrotoxisch, allerg. Reaktion, Neutropenie Dosierung: 40 mg/kg KG (max. 4g) in 2-4 Einzeldosen oder kontinuierlich i.v., 0,5-2 g p.o. (Tagesdosis = 15 x GFR in ml/min) Niereninsuffizienz: 1 g alle 7-10 d ZVK-Wechsel: einmalig 1g i.v. Spiegelkontrollen: nur bei i.v.-Gabe, gemessen wird der freie und der gebundene Teil Talspiegel: 5-10 mg/l Spitzenspiegel < 40 mg/l bei kontinuierlicher Gabe < 15 mg/l

TDM: Gentamicin Aminoglykosid, v.a. in Kombination mit ß-Lactamantibiotika hemmt Proteinbiosynthese, Zellwandschädigung, bakterizid p.o. kaum resorbierbar, i.v. als Kurzinfusion (nicht kontinuierlich!) oder lokal keine Plasmaeiweißbindung renale Elimination, 95% in 24 h Indikation: Schwere Infektionen mit gramnegativen Stäbchen oder Enterokokken Pseudomons aeruginosa Harnwegsinfektionen m. resistenten Keimen Lokalbehandlungen (Auge, Knochen)

TDM: Gentamicin Nebenwirkungen: Vestibularisschädigung, Nephrotoxizität, allerg. Reaktion, neuromuskuläre Blockade Dosierung (i.v.): 3-6 mg/kg KG als Tagesdosis einmalige Gabe oder 8 stdl. als Kurzinfusion Reduktion bei Niereninsuffizienz (www.dosing.de) Spiegelkontrollen: Einmalgabe 8stdl. Gabe Talspiegel: < 1 mg/l < 2 mg/l Spitzenspiegel: 4-10 mg/l

TDM: Gentamicin

TDM: Digitoxin Steroidglykosid hemmt Na+-K+-ATPase: positiv inotrop, negativ chrono- und dromotrop lipophil, langsame Anflutung Plasmaeiweißbindung 97% renal und billäre Ausscheidung (enterohep. Kreislauf), Halbwertszeit 7 d Indikationen: Digitalis purpurea Herzinsuffizienz NYHA III-IV Tachyarrhythmie bei Vorhofflimmern Supraventrikuläre Tachykardie DIG-Studie (1997): Sterblichkeit unter Digoxin vs. Placebo bei Herzinsuffizienz im SR: nach 37 Monaten gleiche Mortalität

TDM: Digitoxin Nebenwirkungen: Rhythmusstörungen, AV-Block I-III°, Übelkeit&Erbrechen, neurotoxisch Dosierung: schnelle Aufsättigung (p.o. oder i.v.): Initialdosis: 2-4fache Erhaltungsdosis Erhaltungsdosis: 0,07-0,1 mg (nach 2-5 d) Spiegelbestimmung: gemessen wir freies und gebundenes Medikament (Anpassung bei Proteinmangel) Talspiegel: 9-30 mg/l geringe therapeutische Breite historisch: 1 Meerschweincheneinheit MSE als Höchstdosis

TDM: Valproinsäure (Orfiril) Antiepileptikum Blockade spannungsabhängiger Na+- und Ca++-Kanäle, Verstärkung der Wirkung von GABA p.o. oder i.v., Halbwertszeit 12-16 h Plasmaeiweißbindung 70-95%, keine Enzyminduktion Indikationen: Epilepsie, v.a. Grand Mal und Absencen Bipolare Störungen Cluster-Kopfschmerz Nebenwirkungen: gastrointestinal, Thrombozytopenie, hepatotoxisch Dosierung: initial 5-10 mg / kg KG p.o. oder i.v. aufsättigen bis max. 2400 mg/d (kontinuierlich oder 6stdl.) Spiegelbestimmung: Talspiegel 40-100 µg/ml nicht routinemäßig, v.a. wenn Kombinationstherapie

TDM: Phenytoin Antiepileptikum Blockade spannungsabhängiger Na+- Kanäle p.o. oder i.v., Halbwertszeit 6-60 h Plasmaeiweißbindung 90%, Enzyminduktion Cytochrom P450 Indikationen: Epilepsie, v.a. fokale und sekundär generalisierte tonisch-klonische Anfälle Nebenwirkungen: Gingivahyperplasie, Hypertrichose kardiodepressiv (AV-Block, Bradykardie) neurotoxisch (Nystagmus, Ataxie) Dosierung: sehr variabel, bis 600 mg/d als Dauertherapie schnelle Aufsättigung: initial bis 1 g/d Spiegelbestimmung: Talspiegel 10-20 µg/ml nicht-lineare Dosis-Konzentrationsbeziehung

TDM: Carbamazepin (Timonil, Tegretal) Antiepileptikum Blockade spannungsabhängiger Na+- Kanäle p.o., stark variable Resorption, Halbwertszeit 35-12 h Plasmaeiweißbindung 70-95%, starke Enzyminduktion Indikationen: Epilepsie, v.a. fokale Anfälle Trigeminusneuralgie, bipolare Psychosen Nebenwirkungen: Leukopenie, Agranulozytose, Müdigkeit, Ataxie Diplopie Dosierung: 2 mal tgl. 150-800 mg Spiegelbestimmung: Talspiegel 4-10 µg/ml (nicht verwechseln mit Oxcarbamazepin)

…noch Fragen? … herzlichen Dank an Dr. Dominic Fenske!