Glucocorticoide im septischen Schock Christian Madl Universitätsklinik für Innere Medizin III Intensivstation 13H1 AKH-Wien christian.madl@meduniwien.ac.at

Wirkung der Glucocorticoide Physiologische Wirkung - Pharmakologische Wirkung Glucocorticoidwirkung: Gluconeogenese ↑ u. Glykogenspeicher ↑ Kataboler Proteinabbau ↑ Lipolyse ↑ 2. Mineralocorticoidwirkung: Natriumretention ↑  EZV ↑ Kaliumausscheidung ↑ Calcium u. Phosphatausscheidung ↑ 3. Antiinflammatorische Wirkung 4. Antiproliferative Wirkung 5. Immunsuppressive Wirkung

Antiinflammatorische Wirkung der Glucocorticoide Frühphase: Hemmung der Ödembildung, Hyperämie und leukozytären Infiltration Spätphase: Hemmung der Fibroblasten- Proliferation und Kollagen- Ablagerung Immunverstärkend: In physiologischem Bereich: Hemmung von Zytokinen und Interleukinen Hochregulation der Rezeptor- sensitivität Suter P, New Engl J Med 2006

Glucocorticoid ist nicht gleich Glucocorticoid ! Glucocorticoid- Mineralocorticoid- Antiinflammat. wirkung wirkung wirkung Cortisol (Hydrocortison) 1 1 1 Prednisolon (Solu-Dacortin®; 4 0,6 3 Aprednislon®) Methylprednisolon (Urbason®) 5 0,5 6 Betamethason (Celestan®) 25 0 k.A. Dexamethason (Fortecortin®) 30 0 26 Fludrocortison (Astonin-H®) 8 125 12

Nebennierenrinde und endogenes Glucocorticoid Cortisol Physiologische Basalbedingungen: Cortisolsekretion 10 bis 30 mg/d Stress, Trauma, Schock, Sepsis:  Aktivierung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse:  Steigerung der Kortisolproduktion als physiol. Stressreaktion Stressdosis: 10 – 20 fache Steigerung der Kortisolproduktion  Cortisol (Hydrocortison) 200 – 300mg/24h

Stress-Dosis der Glucocorticoide physiologischer Bereich Stress-Dosis mg/24h mg/24h Cortisol (Hydrocortone®) 10 - 30 mg 200 - 300 mg Prednisolon (Solu-Dacortin®) 2,5 - 7,5 mg 50 - 75 mg Methylprednisolon (Urbason®) 2 - 6 mg 40 - 60 mg Betamethason (Celestan®) 0,4 - 1,2 mg 8 - 12 mg Dexamethason (Fortecortin®) 0,3 - 1 mg 6 - 10 mg

Glucocorticoide bei septischem Schock Frühzeitige Hochdosis-Therapie 8 randomisierte Studien 1963 - 1988 1125 Patienten Einschluß: median < 2h (0-17,5h) Dauer: median 1 Tag (4h-72h) Dosis: 23.975 mg (7.000-42.000mg) Verschlechterung der Überlebensrate: 0.89 (CI 0.82 – 0.97) p=0.008 Minneci, Ann Intern Med 2004

Glucocorticoide bei septischem Schock 40 Patienten (20/20) 100 mg Hydrocortison iv 0,18 mg/kg/h Hydrocortison während Vasopressoren-Th. Beendigung der Vasopressorentherapie: 2d Hydrocortison 7d Plazebo Trend: frühere Auflösung des Organversagens Kein Unterschied: 1-Jahres Mortalität Briegel, Crit Care Med 1999

Glucocorticoide bei septischem Schock 299 Patienten (150/149) 4 x 50mg Hydrocortison iv + Fludrocortison 50ug/d für 7d ACTH Test: 229 Pat. (76%) Nonresponder (= rel. NNR-Insuffizienz) Placebo Cortison Mortalität bei Nonrespondern 63% 53% p=0.02 Keine Vasopressoren am 28d 40% 57% p=0.001 Bei Respondern KEIN signifikanter Unterschied !! Annane, JAMA 2002

Glucocorticoide bei septischem Schock Frühzeitige Hochdosis-Therapie Therapie mit Stress-Dosis bei Vasopressoren 8 randomisierte Studien 4 randomisierte Studien 1963 - 1988 1998 - 2002 1125 Patienten 435 Patienten Einschluß: median < 2h (0-17,5h) median 23h (> 2 - > 48h) Dauer1: median 1 Tag (4h-72h) median 6d (3 – 7d) Dosis1: 23.975 mg (7.000-42.000mg) 1.209 mg (900 – 1500mg) 1Dauer und Dosis vor Beginn einer stufenweisen Cortison-Dosisreduktion

Glucocorticoide bei septischem Schock Frühzeitige Hochdosis-Therapie Therapie mit Stress-Dosis bei Vasopressoren 8 randomisierte Studien 4 randomisierte Studien 1963 - 1988 1998 - 2002 1125 Patienten 435 Patienten Einschluß: median < 2h (0-17,5h) median 23h (> 2 - > 48h) Dauer: median 1 Tag (4h-72h) median 6d (3 – 7d) Dosis: 23.975 mg (7.000-42.000mg) 1.209 mg (900 – 1500mg) Verbesserung der Überlebensrate: 1.23 (CI 1.01 – 1.50) p=0.036 Raschere Schockreversibilität: 1.71 (CI 1.29 – 2.26) p < 0.001 Minneci, Ann Intern Med 2004

Glucocorticoide bei septischem Schock Dosis und Mortalität Minneci, Ann Intern Med 2004

Glucocorticoide bei septischem Schock CORTICUS Study Corticosteroid Therapy of Septic Shock – A Multi-National, Prospective, Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study seit März 2002: geplant n=800; Hauptzielparameter: 28d Mortalität bei allen Nonrespondern auf ACTH ( < 9 mcg/dl nach ACTH) Abbruch nach 500 Patienten (> 50% postOP) Hydrocortison (4x50mg) Placebo Mortalität 28d 47% 38% n.s. Schockreversibilität signifikant schneller unter Cortison (p=0.001)

Standard Operating Procedure ICU 13H1: Kortikosteroide im septischen Schock I Bei allen Patienten mit Septischen Schock: (SIRS Kriterien + vermuteter od. nachgewiesener Infekt + Noradrenalintherapie) 1. KEIN Corticotropin Test notwendig 2. Bei jedem Patienten initialer Bolus von 100mg Hydrocortison 3. Anschließend Tag 1 bis inkl. Tag 5: - Pat. mit KG > 65kg: kont. Infusion von 300mg / 24h - Pat. mit KG < 65kg. Kont. Infusion von 200mg / 24h - Dauer der kont. Therapie mindestens 5 Tage auf ICU

Standard Operating Procedure ICU 13H1: Kortikosteroide im septischen Schock II 4. Tag 6 und Tag 7: - bei Absetzen der Noradrenalin-Therapie innerhalb der ersten 5 Tage: Sofortiges Absetzen der Hydrocortison-Therapie - bei Fortführung der Noradrenalin-Therapie am Tag 6: Reduktion auf: 150mg / 24h bzw.100mg / 24h 5. Tag 8 und Tag 9: - bei Fortführung der Noradrenalin-Therapie am Tag 7: Reduktion auf: 75mg / 24h bzw.50mg / 24h 6. ab Tag 10: Keine Hydrocortisontherapie (unabhängig vom Noradrenalinbedarf)