Orale Antikoagulation Management der Therapie

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 Präsentation transkript:

Orale Antikoagulation Management der Therapie Margot Egger 29.09.2011

OAK- Therapie Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK Neue orale Antikoagulatien

Pathophysiologie 1. Phase Faktor X- Aktivator 2. Phase Faktor II-Aktivator 3. Phase Fibrinbildung Reagenz: part. Thromboplastin – z.B. Kaolin Plättchenfakt. 3 (aPTT) (Faktor XII) Gewebsthromboplastin (=TF) Faktor XI Faktor IX Reagenz: Faktor VIII Faktor VII Thromboplastin Ca 2+ Ca 2+ (Quickwert, INR) Faktor X Faktor V Reagenz: Ca 2+ Thrombin (TZ) Prothrombin (II) Thrombin Fibrinogen (I) Fibrin Faktor XIII, Ca 2+ Josso- Loop Modifiziert nach Jaenecke J, 1996 3

Orale Antikoagulantien in Österreich Handelsname Marcoumar Sintrom ____________________________________________________________________________________________________________ Hersteller Roche Novartis Generischer Name Phenprocoumon Acenocoumarol mg pro Tablette 3 mg 4 mg Einsetzen der Wirkung 48-72 h 36-48 h nach Einnahme Normalisierung der Gerin- 7-14 Tage 3-8 Tage nung nach Therapie-Ende Plasma Halbwertszeit 160 h 8 h Kontrolle INR/Quick INR/Quick

OAK Therapie Sekundärprophylaxe nach venösen Thromboembolien Primärprophylaxe zur Prävention von cerebralen Embolien bei Patienten mit künstlichen Herzklappen oder chronischem Vorhofflimmern OAK in diesen Indikationen sehr effektiv, führen zu einer relativen Risikoreduktion um bis zu 75%. Allerdings haben OAK enge therapeutische Breite (Komplikationen wie Blutung, Embolie), deswegen regelmäßige Kontrollen und häufige Dosisanpassungen. 5

Indikationen für OAK Flimmerarrhythmie Z.n. Kunstklappenimplantation Biologische Prothesen: Aortenpos. 6 Wo., Mitralpos. 12 Wo. Venöse Thromboembolien (PE, TVT, Hirnsinus, Mesenterialvenen) Intracardiale Thrombenbildung Dilatative Cardiomyopathie Paradoxe Embolien Re-Insult Geplante Kardioversion: INR 2-3 über 3 Wo., danach noch 4-6 Wo. Keine Indikationen: Erst-Insult, PAVK (Ausnahmefälle!), KHK, ACBP, PTCA

Therapeutische Bereich INR 2.0 – 3.0 Flimmerarrhythmie VTE (TVT / PE) Rheumat. Klappenerkrankung Mechan. Aortenklappen Biologische Klappen Dilatative CMP Cardioversion Rezidivierende Insulte Paradoxe Embolien Antiphospholipid Syndrom INR 2.5 – 3.5 Mechan. Mitralklappen Mechan. Aortenklappen + VHF

Cumarine vs. Heparin - Wirkmechanismus Vit K-Antagonisten (kompetitiv) Vit K-abhängig: II, VII, IX, X und Protein C+S HWZ: VII 2-6h, IX 18-30h, X 40-60 h, II 48-72h Heparin-Cofaktor = Antithrombin 3 Komplexbindung Heparin + AT3 Inaktivierung von F IIa und F Xa Danach Lösung von Heparin aus dem Komplex, steht erneut zur Verfügung “Katalysatorwirkung“ Inaktiver F Aktiver F Carboxylase Vit K Vit K-epoxid Red. Red. Vit K Hemmung durch Cumarin-Derivate Heparin Cumarine AT3 F IIa F Xa Phenprocoumon hemmt in der Leber die Bildung aktiver Gerinnungsfaktoren (II, VII, IX und X), Protein C und S aus inaktiven ,,Precursor‘‘- Proteinen. Für diese Aktivierung ist Vitamin K notwendig, welches hierbei zum inaktiven Vitamin-K-2,3-Epoxid oxidiert und anschließend wieder zum nativen Vitamin K reduziert wird (Vitamin-K-Epoxid-Zyklus).Phenprocoumon unterbricht diesen Zyklus, indem es die enzymatische Reduktion des Epoxides zum Vitamin K hemmt. Hieraus resultiert eine verminderte Regeneration von biologisch wirksamem Vitamin K sowie die Zunahme der inaktiven Vorstufen der Gerinnungsproteine (protein induced by Vitamin K absence [PIVKA]) in Leber und Plasma AT3 AT3 F IIa F Xa NMH UFH Jaenecke J, 1996; Haas S, 1996 8

Prothrombinzeit (PTZ, Quick, Thrombotest) 100 50 % sec Aufstellung der Bezugskurve: 100%-Wert = unverdünntes Citrat-Blut 50%-Wert = 1Teil Blut + 1 Teil NaCl 25%-Wert = 1Teil Blut + 3 Teile NaCl Alle später gefundenen Gerinnungszeiten können dann als Quick-Wert in % der Norm abgelesen werden Cave: Verwendung von Thromboplastinen unterschiedlicher Hersteller Hepatoquick 10-20% (Roche) Thrombotest 5-15% (Axis Shield) Prothrombinzeit 15-36% (Dade Behring) Normotest 12-30% (Axis Shield) Praktisch keine Vergleichbarkeit der ermittelten Quick-Werte in % 100%-5 sec 25%-48 sec 50%-11 sec 9

INR (International Normalized Ratio) Die INR (International Normalized Ratio) ist die neue, weltweit empfohlene Einheit für die Thromboplastinzeit. Die INR erlaubt einen weitgehenden Vergleich der Gerinnungsmesswerte trotz unterschiedlicher Thromboplastine. Formel zur Berechnung der INR: Prothrombinratio ISI Aktuelle Gerinnungszeit des Patienten, gemessen in sec INR = Gerinnungszeit für den 100%-Wert, gemessen in sec

Wie verhält sich die INR zum Quick? Zunehmende Therapeutischer Zunehmende Thrombosegefahr Bereich Blutungsgefahr Quick 100% 28% 9% INR 1 2.0 4.5

OAK-Therapie Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK Neue orale Antikoagulantien

Ziele bezüglich OAK-Therapie Entsprechende Indikation Richtiger individueller therapeutischer Zielbereich Meßeinheit – INR Hohe TTR (time in therapeutic range) Maximale therapeutische Effektivität + Reduktion von Blutungskomplikationen Ansell J, Chest 2001

Gerinnungseinstellung mit OAK

Einleitung / Absetzten der OAK 1. TAG  3 Tabletten 2. TAG  2 Tabletten 3. TAG  1 Tablette – INR/Quickwert-Kontrolle (dann 2-3 mal pro Woche für etwa 1-2 Wochen, später alle 4-6 Wochen) cave: Alter (Bedarf von Marcoumar bzw. Sintrom vermindert) Heparin evtl. 3-4 Tage überlappend im therapeutischen Bereich (initial Quickveränderung durch Faktor VII Abfall) Absetzen abrupt (Ausschleichen nicht notwendig) Modifiziert nach Ansell J, Chest 2001

INR - Schwankungen Wechselwirkung mit anderen Medikamenten Krankheiten (fieberhafte Erkrankungen, Leberschäden, Herzschwäche, Durchfall, Schilddrüsenüber- bzw. Unterfunktionen, Fettleibigkeit) – cave: antibiotische Behandlung Ernährung (Einfluss von Vitamin K in der Nahrung) Patientencompliance (unerwartet – nicht erklärbar) Ansell J, Chest 2001

Medikamenteninteraktion - steigende INR Analgetika – z.B. Ambene®, Rheumesser®, Parkemed®, sowie COX-2 Hemmer (Celebrex®, Vioxx®) Blutfettsenkende Medikamente – z.B. Sortis®, Pravachol®, Zocord®, Bezafibrat®, Fenolip® Schilddrüsenhormone – z.B. Euthyrox®, L-Thyroxin®, Thyrex® Harnsäuresenkende Medikamente – z.B. Urosin®, Zyloric®, Purinol®, Gichtex® Amiodaron / Propafenon – z.B. Sedacoron®, Rytmonorma® Testosteron / Anabolika – z.B. Andriol®, Testoviron® Chemotherapeutika / Antibiotika – Sulfamethoxazol (Bactrim®), Metronidazol (Anaerobex®), Markolidantibiotika (Klacid®)

Medikamenteninteraktion – sinkende INR Orale Antidiabetika – z.B. Glucophage®, Orabet® Metformin® Antiepileptika – Carbamazepin wie z.B. Tegretol® und Neurotop®, Phenytoin wie z.B. Epanutin® und Epilan D®, Barbiturate wie z.B. Maliasin® und Mysoline® Östrogene Bestimmte blutfettsenkende Medikamente – z.B. Quantalan® Chemotherapeutika / Antibiotika – z.B. Rifampicin (Rifoldin®, Eremfat®), Griseofulvin (Grisovin®)

Cave: Thrombozytenaggregationshemmer Plättchenhemmer (ASS, NSAR) erhöhen bei unveränderter INR die Blutungsneigung! Folgende Schmerzmittel sind zu empfehlen: Tonopan®, Tramal®, Novalgin®, Mexalen® Alle anderen Schmerzmittel sind nicht zu empfehlen: Aspirin®, Aspro®, Alka-Seltzer®, Dolomo®, Grippinon®, Thomapyrin®, Voltaren®

Management nicht therapeutischer INR-Werte INR 3.0 – 5.0, ohne signifikante Blutung Dosis reduzieren, oder Dosis 1 x weglassen wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis wenn INR nur minimal erhöht, kann Dosis auch gleichbleiben Level of evidence: (Grad 1C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

Management nicht therapeutischer INR-Werte INR 5.0 – 9.0, ohne signifikante Blutung Dosis 1-2 x weglassen INR nachfolgend öfters bestimmen wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis (Grad 1C) evtl. Vit. K 1-2.5 mg oral (besonders bei hohem Blutungsrisiko)  Effekt nach 8-12 Stunden (Grad 2A) 1 Ampulle Konakion = 10mg !!! 1 Baby Ampulle = 2mg Halbwertszeit: ca 14h 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

Management nicht therapeutischer INR-Werte INR > 9.0, ohne signifikante Blutung Dosis mehrmals weglassen Vit. K 2.5-5 mg oral  Effekt nach 8-12 Stunden INR nachfolgend öfters bestimmen, wenn INR am therapeutischen Level, Fortführung der Behandlung mit reduzierter Dosis (Grad 1B) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

Management nicht therapeutischer INR-Werte INR > therapeut. Bereich, mit (lebensbedrohlicher) Blutung Marcoumar / Sintrom weglassen Vit. K 10 mg langsam i.v. (1-5 mg/min) bei laufender NaCl-Infusion  Effekt nach 3-4 Stunden (cave: anaphylaktische Reaktion) Gabe von Prothrombinkomplex (z.B. Beriplex®) oder FFP Optimierte Laborkontrollen INR auf ~ 2.0 absenken (Grad 1C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

OAK-Therapie Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK Neue orale Antikoagulantien

Problematik perioperativ Beibehaltung der OAK  u.U. erhöhtes Risiko einer Blutungs-Komplikation Absetzen der OAK  erhöhtes Risiko eines thomboembolischen Ereignisses Antithrombotischer Effekt der Cumarine  verzögertes Nachlassen und Wiedereinsetzen

Umgehung der Problematik (derzeit keine Studien mit entsprechender Qualität  Empfehlungen) Absetzen OAK Wiederbeginn OAK OP Je nach Risikogruppe TE – Prophylaxe mit LMWH od. UFH INR < therapeut. Bereich INR  therapeut. Bereich Kearon C, Semin Thromb Hemost 1998

Heparine Heparin anti-Xa Akt. Molek. Gew. Handelsn. Certoparin 80-120 IU/mg 4200-6200 Sandoparin® Dalteparin 110-210 IU/mg 5600-6400 Fragmin® Enoxaparin 90-135 IU/mg 3500-5500 Lovenox® Nadroparin 90-130 IU/mg 3600-5000 Fraxiparin® Reviparin 110-130 IU/mg Ø 3900 Clivarin® Tinzaparin 70-120 IU/mg 5600-7500 Innohep® Anti-Xa:Anti-II a = 2:1-4:1 UFH -- Ø 12000 Heparin - Anti-Xa:Anti-II a = 1:1 “Immuno“® Breddin HK, Semin Thromb Hemost 1999

Perioperative Riskostratifzierung Risiko Mechanische Herzklappen VHF   VTE Hoch Mitralklappenersatz CHADS2 score 5 od. 6 VTE <3 Monate ältere Aortenklappenmodelle Stroke/TIA < 3 Mo. schwere Thrombophilie Insult/TIA < 6 Monate Rheumat. KlappenEK Mittel Aortenklappe + VHF od. CHADS2 score 3 od.4 VTE vor 3-6 Monaten Z.n Insult/TIA od. Hypertonie milde Thrombophilie od. DM od. Herzinsuff. od. >75 J. Tumorleiden, rezid. VTE Niedrig Aortenklappe ohne CHADS2 score 0-2 einmalige VTE > 12 Mo Risikofaktoren ohne RF 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008 Patienten mit niedrigem Risiko Patienten: mechan. AKE ohne RF, VHF (CHADS2 Score 0-2), einmalige VTE >12 Monate, Herzwandaneurisma, PAVK+Bypass Vitamin K Antagonist (VKA) Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, keine besondere präoperative Prophylaxe (wenn Bridging Therapie dann low dose), postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C) 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

OAK und OP, niedriges Risiko (Doppelflügelklappe in Aortenposition ohne Risikofaktor) Absetzen Marcoumar Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.) Wiederbeginn Marcoumar -6 -5 -4 -3 -2 -1 OP +1 +2 +3 +4 +5 +6 INR<2.0 INR<1.5 INR>2.0 Thrombose – Prophylaxe mit LMWH (od. UFH) Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008 Patienten mit mittlerem Risiko Patienten: mechan. AKE mit einem RF, VHF (CHADS2 Score 3 oder 4), einmalige VTE vor 3-12 Monaten (leichte Thrombophilie), VTE rec., Tumorleiden VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose oder low dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 2C) Letzte Dosis nur 50% der Vollen Dosis LMWH, UFH 4h vor Eingriff stoppen; 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008 Patienten mit hohem Risiko Patienten: mechan. MKE, alte Klappenmodelle, mechan. Klappenersatz und rezenter Insult (<6 Monaten), VHF (CHADS2 Score 5 oder 6), rezente VTE <3 Monate, VTE und schwere Thrombophilie (APS, Protein C oder S Mangel, kombinierte), art. Embolie <1 Monat VKA Ende 5 d (Warfarin) vor OP, evtl. Vit. K, ~2 d präoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) postoperativ LMWH s.c. oder UFH i.v. (therapeutic dose) und Wiederbeginn von VKA (Grad 1C) Letzte Dosis nur 50% der Vollen Dosis LMWH, UFH 4h vor Eingriff stoppen; 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

OAK und OP, mittleres und hohes Risiko (Doppelflügelklappe mit Risikofaktor, rezente VTE <3Mo, rec. VTE) Absetzen Marcoumar Evtl. Vit K (< 5 mg p.o.) Wiederbeginn Marcoumar -6 -5 -4 -3 -2 -1 OP +1 +2 +3 +4 +5 +6 INR<2.5 INR<1.5 INR>2.0 Therapeutisch LMWH (od. UFH) Modifiziert nach Heit JA, J Thromb Thrombolysis 2001

Thrombembolie und Risikoreduktion TE ohne OAK RR mit OAK VTE - Monat 1 40 % / Monat 80 % VTE - Monat 2 + 3 10 % / 2 Monate 80 % VTE - > 3 Monate 15 % / Jahr 80 % VHF 5 % / Jahr 66 % VHF + Z.n. Embolie 12 % / Jahr 66 % Mech. Klappenersatz 8 % / Jahr 75 % Art. Embolie - Monat 1 15 % / Monat 66 % Kearon C, NEJM 1997 34

Ergebnisse / 10000 Patienten bei i.v. Heparin TE Blutung Tod/Beh. VTE - Monat 1 - 7162 + 300 - 559 VTE - Monat 2 + 3 - 1328 + 300 - 93 VTE - > 3 Monate - 332 + 300 - 13 VHF -2 + 300 + 12 VHF + Z.n. Embolie - 4 + 300 + 11 Mech. Klappenersatz - 3 + 300 + 12 Art. Embolie - Monat 1 - 65 + 300 - 26 Kearon C, NEJM 1997 35

Heparine in der Prophylaxe („low dose“) UFH s.c. ‘low dose‘ 2-3 x tägl. 5000 IU LMWH s.c. Niedrigdosis-Prophylaxe: <3400 anti-Xa Units bei allgem.-chirurg. oder gynäkologischen OP verwendet s.c. Hochdosis-Prophylaxe: > 3400 anti-Xa Units in orthopädischer Chirurgie verwendet Dalteparin (Fragmin) oder 5000 IU; Enoxaparin (Lovenox) 40mg = 4000 IE, Dalteparin Anti-Xa prohylaktisch zw. 0.1-0.4 Anti-Xa therapeutisch zw. 0.4-0.7 (theoretisch bis 1.1) ab 0.8 jedoch erhöhtes Blutungsrisiko. Mismetti P, Br J Surg 2001

Heparine in der Therapie („therapeutic dose“) UFH i.v. 30.000 IU in 24 h  1.250 IU/h (aPTT > 1,5 x Kontr.) s.c. 17.500 IU alle 12 h LMWH s.c. Dalteparin (Fragmin®) 200 anti-Xa IU/kg KG alle 24 h, Einzeldosis < 18.000 IU s.c. Enoxaparin (Lovenox®) 1.0 mg/kg KG alle 12 h, oder 1.5 mg/kg KG alle 24 h, Einzeldosis < 180 mg Hyers TM, Chest 2001

8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008 Kein Absetzen der OAK Zahnärztl. Eingriffe Spülen mit Tranexamsäure (Cyklokapron®) Dermatol. OP Katarakt-OP Wahl MJ, Arch Intern Med 1998 Alcalay, Dermatol Surg 2001 Morris A, Clin Experiment Ophthalmol 2000 8th ACCP Consensus Conference, Chest 2008

Inhalte/Themen Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK Neue orale Antikoagulantien

Formen des Therapiemanagements UC (usual care) – Betreuung des Patienten von niedergelassenen Ärzten, dominiert z.B. in den USA ACS (anticoagulation service) – Betreuung des Patienten durch spezialisierte Einrichtungen (z.B. Spezialambulanz), bevorzugt in Großbritannien oder Niederlanden PSM (patient self monitoring) – weitere Möglichkeit zur Kontrolle der Therapie mit OAK: Patient kontrolliert selbst seinen INR-Wert und führt gegebenenfalls eine Anpassung der Dosis selbst durch

Selbstmanagement der OAK Wöchentliche INR-Kontrollen (bei Bedarf auch öfters) Notwendige Dosisanpassungen werden vom Patienten selbst durchgeführt Mehrstündige Schulung muss absolviert werden 3 - 4 monatlich routinemäßiger Arztbesuch (incl. RR-Messung) Aufsuchen des behandelnden Arztes alle 3-4 Monate routinemäßig (Kontrolle der INR-Wert Aufzeichnungen, Korrektheit durchgeführter Dosisanpassungen, Monitoring von evtl. Komplikationen, Blutdruckkontrolle) und vor geplanten Eingriffen.

Monatlich vs. wöchentliche INR Kontrolle

Selbstmanagement der OAK führt zu einer besseren Therapiequalität (Steigerung der INR-Werte im therapeutischen Zielbereich) sowie zu einer Reduktion von Thromboembolien und der Mortalität (Garcia-Alamino et al, Cochrane Database Syst Rev 2010 und Bloomfield et al., Ann Intern Med 2011) Allen Patienten, die physisch und kognitiv in der Lage dazu sind, das Selbstmanagement durchzuführen, sollte daher das Selbstmanagement der OAK angeboten werden (ACCP Guideline, Chest 2008 und ESC Guideline, Eur Heart J 2010). 2 große Metaanalysen

Ö A http://www.oeasa.at/ ÖSTERREICHISCHE ARBEITSGRUPPE ZUR SELBSTKONTROLLE DER ORALEN ANTIKOAGULATION http://www.oeasa.at/

OAK – Management der Therapie Marcoumar länger HWZ im Vergleich zu Sintrom (stabilere Einstellung) Indikation Therapeutische Bereiche (niedrige 2.0-3.0 bzw. mittlere 2.5-3.5) Neueinstellung (3, 2, 1,Tablette; Kontrolle nach 3 Tagen; cave – Alter) Monitoring (Risikoreduktion, time in therapeutic range, INR-Schwankungen) Thrombozytenaggregationshemmer – cave! Management nicht therapeutischer INR Werte (INR <9 ohne Blutung bzw. geringem Blutungsrisiko - kein Konakion) Unterbrechung der OAK bei Eingriffen Selbstmanagement der OAK führt zur Verringerung von klinischen Ereignissen

Inhalte/Themen Einleitung (Indikationen, Messprinzipien) Dosierung, Management von Über- bzw. Unterdosierungen von Cumarinen Unterbrechen der OAK bei Eingriffen Patientenselbstmanagement der OAK Neue orale Antikoagulantien

Charakteristika der oralen direkten Inhibitoren Dabigatran, Rivaroxaban und Apixaban   Dabigatran (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) Apixaban Arzneistoffcharakteristika Molekülmasse 627,7 bzw. 471,5 436,0 459,5 Prodrug Wirkform Doppeltes Prodrug Nein Wirkprinzip Direkte, selektive Thrombinhemmung Ki 4,5 nM Direkte, selektive FXa-Hemmung Ki 0,4 nM Ki 0,08 nM Pharmakokinetik Orale Bioverfügbarkeit 6,5% PPI: ↓ ca. 30% 80–100%a PPI: kein Einfluss Ca. 50% t(max) Ca. 2 h 2–4 h Ca. 3 h Terminale Halbwertszeit 14–17 h 7–11 h 8–14 h Plasmaproteinbindung 34–35% 92–95% Ca. 87% CYP450-Metabolisierung Ca. 32% (CYP3A4, CYP2J2) ?% (CYP3A4) Rate der Metabolisierung Ca. 20% Vor allem aktive Glucuroniden Ca. 66% (Leber) Keine aktiven Metaboliten Ausscheidung Fäzesb ca. 6% Urinb ca. 85% (Aktiv) Fäzes ca. 33% Urin ca. 66% (Ca. 33% aktiv) Fäzesc ca. 56 % Urinc ca. 25% (Ca. 22% aktiv) Gute Medikamente – allerdings bisherigen Daten nur unter Studienbedingungen erhoben Parenterale DTI = Lepirudin (Refludan), Desirudin (Revasc), Bivalirudin (Angiox), Argatroban (Argatra), Abixaban für Prophylaxe nach Hüft und Knie Ersatz April 2010 beantragt. Interindividuelle Variablitiät = 30-40% bei Rivaroxaban und 80% bei Dabigatran. 47

Besonderheiten der Anwendung u Besonderheiten der Anwendung u. relevante Interaktionen von Dabigatran u. Rivaroxaban   Dabigatran (Pradaxa®) Rivaroxaban (Xarelto®) Nierenfunktionsstörungen KrCl ↓ → HWZ ↑↑↑, daher: KrCl 30–50 ml/min/Alter >75 Jahre: Dosisreduktion KrCl <30 ml/min: Kontraindikation KrCl ↓ → HWZ ↑, daher: KrCl <15 ml/min: Anwendung nicht empfohlen Leberfunktionsstörungen (LFSt) Leberenyzme >2-mal ULN: Schwere Lebererkrankung: Mittelschwere LFSt: Anwendung mit Vorsicht Pharmakokinetische Interaktionen Chinidin (Starker P-gp-Inhibitor) Amiodaron Verapamila (Starke P-gp-Inhibitoren): Dosisreduktion Andere starke P-gp-Inhibitoren: Andere starke P-gp-Induktoren: Azolantimykotikab HIV-Proteasehemmer (Starke CYP3A4- und zugleich Starke P-gp-Inhibitoren) Starke CYP3A4-Induktoren

Verhammer et al. , Acta Cardiol 2007 Wirkungsmechanismus Heparin (long chain gylcosaminaminoglycans) LMWH Pentasaccharides (indirect Xa inhibitors) Direct Xa inhibitors Direct thrombin inhibitors (bind to active catalytic site) Heparine, LMWH und Pentasacharide wirken über Affinitätssteigerung von AT III auf Thrombin!!!! Anti-Xa:Anti-II a = 2:1-4:1 NMH Anti-Xa:Anti-II a = 1:1 UFH Pentasaccharide: Arixtra Rivaroxaban: Xarelto Pradaxa: Dabigadran Verhammer et al. , Acta Cardiol 2007

Ganetsky M, J Med Toxicol 2011 Wirkungsmechanismus von Dabigatran Heparine wirken nur auf freies Thrombin!! Fibringebundenes Thrombin hat keine Binsungsstellen (Exosites) frei!!!! Ganetsky M, J Med Toxicol 2011

Dabigatran und Gerinnungsbefunde www.oeglmkc.at Parameter (Nachweisart/Hersteller) Veränderung (dosisabhängig) Einheit PTZ (Quick) ↓↓ % INR ↑↑ Ratio aPTT s Thrombinzeit ↑↑↑ bis Unmessbarkeit Fibrinogen (Clauss) mg/dl oder g/l Faktoren VIII, IX, XI, XII (über aPTT) Faktoren II, V, VII, X (über PTZ) ↓ Faktor XIII (Fa. Siemens) ↓↓↓ APC-Resistenz (klassisch über aPTT) ↑↑↑bis Unmessbarkeit / Ratio ↓ s / Ratio APC-Resistenz (Prothrombinaktivierung) ↑↑↑ bis Unmessbarkeit / Ratio ↓ Protein C Aktivität (chromogen) ↔ Protein S Aktivität (clotting) Antithrombin-III (chromogen über IIa) ↑ Antithrombin-III (chromogen über Xa) Plasminogen Aktivität (chromogen) Von Wilebrand Faktor Aktivität/ VWF:RCo Von Wilebrand Faktor Antigen Lupusantikoagulanz (dRVVT) ↑↑↑ bis Unmessbarkeit / Ratio ↑ Die neuen oralen Antikoagulanzien (Dabigatran, Rivaroxaban) beeinflussen massiv die globalen Gerinnungstests

Rivaroxaban und Gerinnungsbefunde www.oeglmkc.at Parameter (Nachweisart/Hersteller) Veränderung (dosisabhängig) Einheit PTZ ↓↓ % INR ↑↑ Ratio aPTT ↑ s Thrombinzeit ↔ Fibrinogen (Clauss) mg/dl oder g/l Faktoren VIII, IX, XI, XII (über aPTT) Faktoren II, V, VII, X (über PTZ) Faktor XIII (Fa. Siemens) APC-Resistenz (klassisch über aPTT) ↑ bis Unmessbarkeit / Ratio ↔ bis ↑ s / Ratio APC-Resistenz (Prothrombinaktivierung) Protein C Aktivität (chromogen) Protein S Aktivität (clotting) Antithrombin-III (chromogen über IIa) Antithrombin-III (chromogen über Xa) Plasminogen Aktivität (chromogen) Von Wilebrand Faktor Aktivität/ VWF:RCo Von Wilebrand Faktor Antigen Lupusantikoagulanz (dRVVT) ↑↑↑↑ Gerinnungszeit / Ratio ↑ anti-Xa Aktivität zum Nachweis von Rivaroxaban