Metabolismus

Metabolismus Methadon/Levomethadon Hepatische Metabolisierung von Methadon/Levomethadon über Cytochrom P450 System Methadon-Abbauweg: • R- und S-Enantiomer unterliegen einem unterschiedlichen stereoselektiven Metabolismus • Beteiligung mehrerer CYP-Enzyme: • CYP3A4 • CYP2B6 • CYP2C19 • CYP2D6 • CYP2C8 • CYP1A2 • CYP2C9 • Potentielle Interaktion mit vielen Medikamenten • Unterschiedliche Metaboliten mit zum Teil unklarer Wirkung (bisher 32 Metaboliten identifiziert) L-Polamidon® Fachinformation, Totah et al. J Pharmacol Exp Ther 2007; 321: 389 – 99. Bruce et al. J Aquir Defic Syndr 2006; 41 (5): 563 – 72.

Metabolismus Buprenorphin Hepatische Metabolisierung von SUBOXONE® Buprenorphin-Abbauweg: • Extensive Metabolisierung in Leber und Gastrointestinaltrakt • Vorwiegend über CYP3A4 durch N-Dealkylierung zu Norbuprenorphin • Bindung von Buprenorphin und Norbuprenorphin an Glukuronsäure • Ausscheidung in ungebundener Form als auch als Glukuronsäuremetabolite • Buprenorphin in vitro Inhibitor von CYP3A4 (und CYP2D6) Chiang et al. Drug Alcohol Dep. 2003; 70: 39 – 47. Elkader et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 661 – 80. Kobayshi et al. Drug Metab Dispos. 1998;26:818-21.

Metabolismus Buprenorphin Chiang et al. Drug Alcohol Dep. 2003; 70:3 9 – 47.

Metabolismus Buprenorphin • Hepatische Ausscheidung von Buprenorphin und glukuronidierter Metabolite nach biliärer Exkretion im entero-hepatischen Kreislauf hauptsächlich über die Faeces (zu 70%) • Nur kleinerer Teil (ca. 30%) wird renal ausgeschieden • Buprenorphin und Norbuprenorphin im Urin überwiegend als polare glukuronidierte Metabolite • In Faeces sind Buprenorphin und Norbuprenorphin als freie Verbindungen nachweisbar Chiang et al. Drug Alcohol Dep. 2003; 70: 39 – 47. Elkader et al. Clin Pharmacokinet. 2005; 44: 661 – 80.

Metabolismus Naloxon Hepatische Metabolisierung von SUBOXONE® Naloxon-Abbauweg: • Diffusion eines pharmakologisch vernachlässigbaren Teiles über Sublingualschleimhaut • Hepatische Glukuronidierung zu unwirksamen Naloxon-3-Glukuroniden • Unbedeutender Abbauweg: N-Dealkylierung und Reduktion der 6-Oxo- Gruppe • Schnelle renale Eliminierung der dealkylierten und hydroxylierten Metabolite • Ausscheidung von 24% bis 37% radioaktiv markierter Dosis innerhalb von 6 Stunden • Nach 48 Stunden nur noch sehr wenig Radioaktivität messbar Chiang et al. Drug & Alcoh Dep 2003; 70: 39 – 4. van Dorp et al. Opin Drug Saf. 2007; 6:125 – 32. Fishman et al. J Pharmacol Exp Ther 1973. 187: 575 – 80.

Metabolismus Naloxon Chiang et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 70: 39 – 47. van Dorp et al. Opin Drug Saf. 2007; 6: 125 – 32. Fishman et al. J Pharmacol Exp Ther 1973. 187: 575 – 80.

Metabolismus Naloxon • Naloxon-Plasmaspiegel nicht nachweisbar bzw. im Bereich der Bestimmungsgrenze bei oraler/sublingualer Aufnahme 8 mg SUBOXONE® (Bestimmungsgrenze < 0,1 ng/ml bei Flüssigkeitschromatographie mit Elektrospray-Ionisations-Tandem-Massenspektrometer) • Bei i.v. Gabe rasche Verteilung (t1/2 Distribution = 2 Minuten) • Schnelle Abnahme der Plasmaspiegel • Eliminationshalbwertzeit ca. 70 Minuten Strain et al. Drug Alcohol Depend 2004; 74: 37 – 43. Narcanti® Fachinformation.

Metabolismus / Wirkdauer Lange Wirkdauer von SUBOXONE® aufgrund: • Depoteffekt durch Verteilung im Gewebe (hohe Lipophilie) • Ausscheidung mit entero-hepatischem Kreislauf ("self-tapering" Effekt) • Elimination nach einer langen terminalen Eliminationsphase bi- oder tri-exponentiell (mittlere Eliminationshalbwertzeit: 32 h) • Träge Rezeptorkinetik Kuhlman et al. J Ana l Toxicol. 1996; 20, 369 – 378.

Wirksamkeit Craving nach Opioiden unter Buprenorphin im Vergleich zu Placebo signifikant geringer (p < 0,001) Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58.

Wirksamkeit SUBOXONE® reduziert den Opioidbeikonsum effektiv Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58.

Wirksamkeit Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58.

Sicherheit Fudala et al. N Engl J Med. 2003; 349: 949 – 58.

Was ist Opiat-/Opioidmissbrauch?

Missbrauch Sucht = chronisch rezidivierende Erkrankung, die häufig mit Rezidiven in Form von Missbrauch bzw. Fehlanwendung einhergeht.

Stabilisierung durch Substitution mit SUBOXONE® Substitutionstherapie ist keine Heilung, sondern führt zu einer Stabilisierung der chronischen Suchterkrankung

Missbrauch • Verschriebene Substitutionsmittel, u.a. auch SUBUTEX®, können nicht bestimmungsgemäß, d.h. zweckentfremdet eingesetzt werden (z.B. nasale oder intravenöse Anwendung) • Injizierbare Substanzen sind: Heroin, Kokain, Methadon-Sirup, Buprenorphin, etc. – alles was sich auflösen lässt • „Missbrauchs“-Verhalten wird ausgelöst durch das Verlangen einer sofortigen Bedürfnisbefriedigung (Suchtgier, Craving, Entzug) Del Giudice et al. Acta Derm Venereol. 2005; 85: 451 – 452. Vidal-Trecan et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 69: 175 – 81. Jenkinson et al. Addiction. 2005; 10: 197 – 205. Carrieri et al. Clin Inf Dis. 2006; 15; 43:197 – 21. Kintz et al Clin Biochem. 2002; 35: 513 – 6. etc.

Missbrauch Gründe: • Müdigkeit durch Substitutionsmittel • Linderung zusätzlicher psychiatrischer Störungen, wie Angst, innere Leere, Schlaflosigkeit, Depressionen, etc. • Zu niedrig gewählte Erhaltungsdosis Wirkung des Substitutionsmittels soll gesteigert werden (Suchtbefriedigung mit Suche nach dem „Kick“) Del Giudice et al. Acta Derm Venereol. 2005; 85: 451 – 452. Vidal-Trecan et al. Drug Alcohol Depend. 2003; 69: 175 – 81. Jenkinson et al. Addiction. 2005; 10: 197 – 205. Carrieri et al. Clin Inf Dis. 2006; 15; 43:197 – 21. Kintz et al Clin Biochem. 2002; 35: 513 – 6. etc.

Missbrauch

Missbrauch SUBUTEX® • Saubere Einstiegsdroge, v.a. in Raver-Techno-Szene, MSM-Szene, etc. • “Kick“ ohne Risiko positiver Urinkontrollen in der Substitution!!! • Keine Atemdepression durch Buprenorphin allein • Jedoch andere Folgen durch i.v.-Missbrauch von Buprenorphin möglich

Missbrauch Folgen (auch letale) stehen in Verbindung mit nicht-sterilen Injektionsbedingungen sowie mit Beimengung von Hilfsstoffen: • Abszesse und Nekrosen • Arterielles Pseudoaneurysma, Venenthrombus, arterieller Spasmus, Sympathikusdystrophie • Vaskuläre Komplikationen • Diffuse zystische Leukoenzephalopathie • Rhabdomolyse und Ischiadicus Neuropathie • Myofasciitis und Polyneuritis • Bakterielle, virale + mykotische Infektionen • Myokardinfarkt • Transaminasenerhöhungen • Pankreatitis

Missbrauch a) Multiple Stellen einer Gruppe A β-hämolytische Streptokokken A nekrotisierende Cellulitis (nach einer operativen Exzision des nekrotisierenden Gewebes) sowie Narben nach Injektionen und Abszesse b) Nekrotisches Geschwür nach Injektion von Morphinsulfat-Tabletten Del Giudice et al. Acta Derm Venereol. 2005; 85: 451 – 452.

Missbrauch SUBUTEX® a) 2 Wochen nach Injektion von SUBUTEX® in die radiale Arterie. Trockenes Gangrän der Daumenspitze oder Zeigefinger-, Mittelfinger- und Ringfingerspitzen b) 2 Monate nach Injektion von SUBUTEX® in die Arteria brachialis: ein nasses Gangrän aller Finger mit Bläschenbildung und Verfärbung der Haut der Hand und des Unterarms Loo et al. Ann Acad Med Singapore 2005; 34 (9): 575 – 578.

Missbrauch • Ethische Verantwortung des Herstellers • Durch Kombination mit Naloxon eröffnen sich neue suchttherapeutische Möglichkeiten  Therapie erhält ein neues Maß an Sicherheit. • Bei Einstellung auf adäquate Dosis Reduktion der Rezidiv-Gefahr. • SUBOXONE® bietet eine pharmakologische Rezidiv-Prävention!

Missbrauch Studie: sublingualer (s. l.) Anwendung von SUBOXONE® • Vergleich der Wirkung bei intramuskulärer (i.m.) und sublingualer (s. l.) Anwendung von SUBOXONE® (1/0,25; 2/0,5; 4/1; 8/2; 16/4) bei 8 freiwilligen Opiatabhängigen • Dosisabhängige antagonistische Wirkungen bei i.m. Applikation  Auslösung eines Entzugssyndroms • Antagonistische Wirkung von kurzer Dauer • Nach Abklingen der antagonistischen Naloxonwirkung keine euphorische Opioidwirkung durch Buprenorphin • Bei s. l.-Anwendung gute Verträglichkeit und kein Entzugssyndrom, etc. Stoller et al. Psychopharmacology. 2001; 154 (3): 230 – 42.

Missbrauch Stoller et al. Psychopharmacology. 2001; 154 (3): 230 – 42.

Sublinguale Anwendung • Relative Bioverfügbarkeit von Buprenorphin (ca. 70%) • < 10% absolute Bioverfügbarkeit von Naloxon • Naloxon wird hauptsächlich mit Speichel geschluckt, vernachlässigbarer Teil diffundiert über Sublingualschleimhaut. • Naloxon unterliegt extensivem first-pass Metabolismus bei oraler Aufnahme (unwirksame Glukuronid-Metabolite) • Aufbau therapeutischer Wirkspiegel nicht möglich • Nicht nachweisbare Plasmaspiegel von Naloxon • Wirkung nur von Buprenorphin!

Missbrauch Intravenöse oder nasale Anwendung • Wirkung von Naloxon! • Naloxon bindet zuerst an µ-Rezeptor aufgrund schnellerer Rezeptorkinetik und vergleichbarer Affinitätskonstante • Kompetitive Verdrängung durch Anflutung hoher Konzentration von Naloxon (8/2 mg bzw. 2/0,5 mg) • Daher antagonistische Wirkung von Naloxon am µ-Rezeptor • Auslösung eines akuten, jedoch nicht lebensbedrohlichen Entzugssyndroms • Entzugssyndrom von kurzer Dauer: ca. 15 Minuten bis maximal 90 Minuten

Missbrauch Schwarzmarkt Alho et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 88 (1): 75 – 88.