Wechselwirkungen

Wechselwirkungen • Pharmakodynamische WW verändern die pharmakologische Wirkung von Arzneimitteln auf folgende Arten: a) additiv: Gleicher Wirkmechanismus b) synergistisch: Unterschiedlicher Wirkmechanismus, aber gleiche Wirkung (z. B. ASS + Marcumar®)  c) antagonistisch: Entgegengesetzte Wirkung (z. B. ß-2 Sympathomimetika + ß-Blocker)   • Nicht nur die Wirkung der Medikamente kann pharmakodynamisch verändert werden, sondern auch das Nebenwirkungsprofil • Bei Kombination von Wirkstoffen mit ähnlichem Nebenwirkungs- profil steigt das Potential überlappender Toxizitäten http://www.ifi-interaktions-hotline.de

Wechselwirkungen Alkohol • SUBOXONE® nicht zusammen mit Alkohol anwenden! • Alkohol verstärkt pharmakodynamisch die sedative Wirkung von Buprenorphin • Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Alkohol und Buprenorphin scheinen nicht klinisch relevant zu sein • Kann Benommenheit, Schwindel oder Beeinträchtigung des Denkens verursachen, vor allem bei gleichzeitigem (Bei-)Gebrauch von Alkohol und/oder ZNS-dämpfenden Substanzen Clark et al. J Subst Abuse Treat 2006; 30: 191 – 196. Schmoldt Suchttherapie 2004; 5: 162 – 166.

Wechselwirkungen Benzodiazepine

Wechselwirkungen SUBOXONE® + Benzodiazepine

Wechselwirkungen Benzodiazepine Buprenorphin und Benzodiazepine/Neuroleptika/MAO-Hemmer, etc: • Substanzen in Monotherapie lösen keine interventionspflichtigen Atemdepressionen aus • In Kombination pharmakodynamisch additive Wirkung • Risiko zu potentieller Auslösung signifikant lebensbedrohlicher Atemdepression bei unkontrolliertem Gebrauch Dahan et al. Br J Anaesth 2006; 96: 627- 632. Walsh et al. Clin Pharmacol Ther 1994; 55: 569 – 580. Lintzeris et al. J Clin Psychopharmacol 2006; 91: 187 – 194. Nielsen et al. Addiction 2007; 102: 616 – 622.

Wechselwirkungen Buprenorphin, Methadon und hohe Dosen Diazepam * *Prozentuale Abweichung Lintzeris et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91 (2 – 3): 187 – 94.

Atemdepression unter SUBOXONE® • SUBOXONE® und Benzodiazepine jeweils als Monotherapie: Dosisproportionale Zunahme des pCO2-Partialdruckes in niedrigen bis mittleren Dosierungen • Ceiling-Effekt von SUBOXONE®: keine weitere Zunahme des pCO2-Partialdruckes bei höheren Dosierungen • Keine klinisch interventionspflichtigen Atemdepressionen mit Buprenorphin • Ohne Beigebrauch weiterer zentraldämpfender Substanzen (z. B. Alkohol und/oder Benzodiazepine) tödliche Überdosierung nahezu ausgeschlossen

Wechselwirkungen Metabolismus von Arzneimitteln http://www.ifi-interaktions-hotline.de

Wechselwirkungen Metabolismus von Arzneimitteln Cytochrom P-450 Isoenzyme des Menschen: CYP1A1 CYP2A3 CYP2B6 CYP2C8 CYP2D6 CYP2E1  CYP2F1 CYP3A3  CYP1A2   CYP2B7 CYP2C9 CYP2D7 CYP3A4  CYP2B8 CYP2C10 CYP2D8 CYP3A5 CYP2C19 CYP3A6 CYP3A7 Für menschlichen Organismus bedeutsame Familien: CYP1, CYP2, CYP3. Rot = Für Medikamenten-Metabolismus wichtige Enzyme http://www.ifi-interaktions-hotline.de Quelle: Pratt and Taylor (Ed.). Principles of drug action. 3rd. edition, 1990, Churchill Livingstone

Wechselwirkungen Cytochrom P450 • Cytochrom-P-450 Häm-Monooxygenasen wichtigste Gruppe der Phase I Enzyme • Im Bereich pharmakokinetischer Wechselwirkungen spielt das CYP450-Enzymsystem eine zentrale Rolle: • P450 Isoenzym CYP3A4 größter Anteil am Medikamenten-Metabolismus (>50%) • CYP2D6 (20%) • CYP2C9 und CYP2C19 (zusammen 15%). • Die restlichen Anteile fallen auf CYP2E1, CYP2A6 und CYP1A2

Wechselwirkungen Cytochrom P450 Isoenzyme, die einem Polymorphismus unterliegen: CYP2C9: 23% der Personen mit weißer Hautfarbe haben eine reduzierte Enzymaktivität CYP2C19: 20% der Asiaten fehlt das Enzym CYP-2C19  CYP2D6:   Bei dem Isoenzym CYP-2D6 gibt es langsame, gemäßigte, normale und ultraschnelle Metabolisierer. Bei 5 – 10% der Europäer fehlt das Enzym oder zeigt eine verminderte Aktivität. http://www.ifi-interaktions-hotline.de

Wechselwirkungen Cytochrom P450 Methadon • R- und S-Enantiomer unterliegen einem unterschiedlichen komplexen stereoselektiven hepatischen Metabolismus • Beteiligung zahlreicher CYP-Isoenzyme: CYP1A2, CYP3A4, CYP2B6, CYP2D6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 • Polymorphismus der Isoenzyme CYP2B6 und CYP2D6 • Identifizierung von bisher 32 Metaboliten von L-Polamidon (mit zum Teil unklarer Wirkung) • Hohes Interaktionspotential Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41: 563 – 572. Totah et al. J Pharmacol Exp Ther. 2007; 321: 389 – 99.

Wechselwirkungen Cytochrom P450 SUBOXONE® Übersichtliche Verstoffwechslung von Buprenorphin und Naloxon • Hepatischer Metabolismus von Buprenorphin überwiegend über CYP3A4 zu Norbuprenorphin • Partielle Glukuronidierung von Buprenorphin und Norbuprenorphin • Glukuronidierung von Naloxon • Buprenorphin in vitro schwache Inhibitor von CYP3A4 (und CYP2D6) • 96% an Plasmaglobuline (- und -Globuline) gebunden • Geringes Interaktionspotential Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2006; 41 (5): 563 – 572. Picard et al. Drug Metab Dispos. 2005 May; 33 (5): 689 – 95. Umehara et al. Biol Pharm Bull. 2002; 25 (5): 682 – 5. Zhang et al. Drug Metab Dispos. 2003; 31 (6): 768 – 72.

Infektionen

Afrika + Mittlerer Osten 26,0 Afrika + Mittlerer Osten 72,0 Infektionen Globale Prävalenz von HIV- und HCV-Infektionen Globale HIV-Infektionen (Mio) Globale chron. HCV-Infektionen (Mio) Nord-Amerika 0,92 Europa 0,9 Nord Amerika 4,0 Europa 7,0 Asien + Pazifik 6,8 Asien + Pazifik 80,0 Afrika + Mittlerer Osten 26,0 Afrika + Mittlerer Osten 72,0 Latein-Amerika 1,8 Latein-Amerika 7,0 Geschätzte HIV-Infektionen weltweit >36 Millionen Geschätzte HCV- Infektionen weltweit 170 Millionen World Health Organization hepatitis C prevalence 2000 and United Nations global population

Infektionen Globale Prävalenz von HIV- und HCV-Infektionen Documents the growing epidemic of HIV/HCV coinfection worldwide. Reference: Wright NMJ, Millson CE, Tompkins CNE. What is the evidence for the effectiveness of interventions to reduce hepatitis C infection and the associated morbidity? Copenhagen, WHO Regional Office for Europe. April 2005. Available at: Health Evidence Network report; http://www.euro.who.int/document/E86159.pdf. Accessed 7 May 2007. [p. 14, para 4] Alter. J Hepatol. 2006; 44: 6 – 9. Sherman et al. Hepatol 2006; 45: 1566 – 1577.

HIV-Infektionen Deutschland • Ca. 56.000 HIV-Infizierte (Schätzung des RKI) • Zahl der Neu-Infektionen steigt in Deutschland weiter an HIV/AIDS in Deutschland – Eckdaten* Menschen, die Ende 2006 mit HIV/AIDS leben 56.000 Männer 47.000 Frauen 8.500 Kinder 400 Infektionsweg bzw. Risiko Homosexueller Sex 34.000 Heterosexueller Sex 6.500 Herkunft aus Ländern mit hoher HIV-Präsenz 7.500 i. v. Drogenabhängige 6.500 Hämophilie und Bluttransfusionsempfänger 550 Mutter-Kind Transmission 400 Zahl der HIV-Neuinfektionen in Deutschland** im Jahr 2006 2.700 Neue AIDS-Erkrankungen** im Jahr 2006 1.200 Todesfälle bei HIV-Infizierten** im Jahr 2006 600 Gesamtzahl der HIV-Infizierten seit Beginn der Epidemie 82.000 Gesamtzahl der AIDS-Erkrankungen** seit Beginn der Epidemie 32.500 Gesamtzahl der Todesfälle bei HIV-Infizierten** seit Beginn der Epidemie 26.000 * Angepasst nach RKI, http://hiv.net/link.php?id=229 ** vom RKI geschätzt http://www.hiv.net/2010/buch/epidem2.htm

HIV-Infektionen Antiretrovirale Therapie • Engmaschige Therapiekontrolle bei HAART und Begleitmedikation notwendig • Verhinderung von Komplikationen und Resistenzbildungen durch nicht vorhandene/uneffiziente therapeutische Wirkspiegel der antiretroviralen Substanzen • Geringes Wechselwirkungspotential von SUBOXONE® mit antiretroviraler Therapie Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 41 (5): 563 – 72.

Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren • Metabolisierung der Protease-Inhibitoren primär über CYP3A4 • Verstärkung der Buprenorphinwirkung möglich • Ritonavir, Indinavir und Saquinavir potente Hemmer der N-Demethylierung von Buprenorphin • Ritonavir zeigte stärkste inhibitorische Wirkung auf Metabolismus von Buprenorphin: Ritonavir > Indinavir > Saquinavir • Kein Effekt durch Buprenorphin auf AUC von Nelfinavir, Ritonavir und Kombination Lopinavir/Ritonavir Bruce et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2006; 41 (5): 563 – 72. Iribarne et al. Drug Metab Dispos. 1998; 26 (3): 257 – 60. McCance-Katz et al. Clin Infect Dis. 2006; 43 Suppl 4: S235 – 46.

Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren • Atazanavir und Atazanavir/Ritonavir: Erhöhte Plasmakonzentration von Buprenorphin, Norbuprenorphin, Buprenorphin-Glukuronid und Norbuprenorphin-Glukuronid • Wechselwirkung über CYP3A4 und über UDP-Glukuronosyltransferase • Atazanavir inhibiert signifikant Glukuronidierung von Bilirubin über UDP-Glukuronosyltransferase 1A1 (UGT1A1) • Glukuronidierung von Buprenorphin und Norbuprenorphin wird über UGT1A1, neben UGT2B7 und 1A3, katalysiert. • Höhere Sedierung bei Patienten möglich McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78.

Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren (Atazanavir) McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78.

Antiretrovirale Therapie Protease-Inhibitoren (Atazanavir/Ritonavir) McCance-Katz et al. Drug Alcohol Depend. 2007; 91: 269 – 78.

Antiretrovirale Therapie Nukleoside (NRTIs) • Bisher keine Interaktionen mit Nukleosiden bekannt • "Pro-Drugs", d. h. werden von Zelle unverändert aufgenommen und erst durch intrazelluläre Phosphorylierung wirksam • NRTIs scheinen keine Induktoren oder Inhibitoren des Cytochrom P450-Systems und p-Glykoprotein zu sein • Ausscheidung der Nukleosidanaloga überwiegend renal • Daher keine Interaktionen mit Substanzen, die durch hepatische Enzymsysteme metabolisiert werden. Schmoldt Suchtmedizin 2004; 5: 162 – 165. http://hiv.net/2010/haart/nrti.htm.

Antiretrovirale Therapie NNRTIs • Delaviridin, Nevirapin, Efavirenz, etc.  Inhibitoren von CYP3A4 • Interaktionen von Buprenorphin mit NNRTIs möglich • Unter Methadon-Substitution Beobachtung einer Inhibition zu Therapiebeginn mit verstärkter Wirksamkeit, danach CYP3A4 Induktoren mit Reduktion der Wirksamkeit Schmoldt Suchtmedizin 2004; 5: 162 – 165.

Antiretrovirale Therapie NNRTIs Abnahme der AUC0-24 von Buprenorphin um 49% und des Metaboliten Norbuprenorphin um 71% durch Efavirenz McCance-Katz et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 224 – 234.

Antiretrovirale Therapie NNRTIs Anstieg der Buprenorphin-AUC0-24 um 325% unter Delaviridin Abnahme der AUC0-24 von Norbuprenorphin um 61% Pharmakodynamisch und klinisch nicht signifikant McCance-Katz et al. Clin Infect Dis 2006; 43: 224 – 234.

HIV-Infektion Antiretrovirale Therapie und SUBOXONE® Fazit • Eine antiretrovirale Therapie kann Auswirkungen auf die Substitution mit SUBOXONE® aufweisen. • Untersuchungen mit SUBOXONE® zeigten bisher keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die HAART

HIV-Infektion HCV-Prävalenz in verschiedenen Patientengruppen HCV-Prävalenz in verschiedenen Gruppen

Hepatitis C-Therapie + Substitution • Substitutionstherapie ist keine Kontraindikation für Hepatitis C-Therapie • Empfehlungen zur HCV-Therapie nach DGS-Leitlinien 2006 mit Schwerpunkt von suchtmedizinischen und psychiatrischen Besonderheiten Backmund. Suchtmedizin 2006; 8: 129 – 133.

Hepatitis C-Therapie PegIntron® + REBETOL® Wechselwirkungen? • Erhöhung der Enzymaktivitäten von CYP2D6 und CYP2C8/9 durch PegIntron® • Keine Veränderung bei CYP1A2, CYP3A4 oder N-Acetyltransferase • Kein Cytochrom P450 vermittelter Metabolismus von Ribavirin (REBETOL®) • Keine Inhibierung und Induktion der Cytochrom P450-Enzyme durch Ribavirin (REBETOL®)

Hepatitis C-Therapie PegIntron® + REBETOL® Wechselwirkungen? • Pharmakokinetische Interaktionen möglich mit PegIntron® und Substanzen, die über CYP2D6 und CYP2C8/9 metabolisiert werden • Kein Wechselwirkungspotential vorhanden zwischen SUBOXONE® und der Kombinationstherapie PegIntron® plus REBETOL®

Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL® • HCV-Behandlung mit PegIntron® + REBETOL® bei HCV/HIV-Patienten unter Methadon-Erhaltungstherapie (Methadondosis 40 mg/Tag bis 200 mg/Tag) • Keine signifikanten Veränderungen der Cmax, Tmax, Cmin, AUC und CL/F von Methadon im Vergleich zur Baseline Studie Berk et al. Clin Ther. 2007; 29: 131 – 8.

Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL® Berk et al. Clin Ther. 2007; 29 (1): 131 – 8.

Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL® • Nach 4 Wochen Gabe von 1,5 µg/kg/Woche PegIntron® ca. 15% Anstieg der AUCR-Methadon • Klinische Signifikanz nicht bekannt • Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines verstärkten sedativen Effekts und Atemdepression überwacht werden • Besonders bei Patienten mit hohen Methadondosen sollte zudem das Risiko einer QTc-Verlängerung bedacht werden Fachinformation PegIntron®

Hepatitis C-Therapie Methadon + PegIntron® + REBETOL® CAVE • Ähnlichkeit der frühen grippeähnlichen Nebenwirkungen der HCV Therapie mit Entzugserscheinungen, wie z. B. Fieber, Zittern, Muskelkrämpfe, Unruhe, Schlaflosigkeit, etc. • Behandlung der grippeähnlichen Nebenwirkungen mit z. B. Paracetamol • Keine Dosiserhöhungen des Substitutionsmittel notwendig, da keine Entzugssymptomatik aufgrund von Wechselwirkungen!!! • WICHTIG: Aufklärung der Patienten Schäfer. Suchttherapie 2002; 3: 72 – 77.

Hepatitis C-Therapie Compliance bei Substitutionspatienten • Bedenken bezüglich einer schlechteren Compliance bei drogenabhängigen Patienten haben sich nicht bestätigt • 100%ige Compliance in norwegischer Untersuchung • Gleiches Ansprechen bei Buprenorphin- oder Methadon substituierten Patienten auf antivirale HCV-Behandlung wie bei nicht-substituierten Patienten • SVR: 64% versus 59% Backmund. Suchtmedizin 2006; 8: 129 – 133. Krook et al. Eur Addict Res 2007; 13: 216 – 221. Mauss et al. AASLD 2007.

Hepatitis C-Therapie Therapieansprechen auf PegIntron® und REBTOL® Mauss et al. AASLD 2007.