37. Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Innere Medizin September 2006, Baden HDL-Cholesterin H. Drexel, Feldkirch LIPIDOLOGIE Zielwerte in der Lipidtherapie bei koronarer Herzkrankheit

Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor CharakteristikLDL-CHDL-C Starke Assoziation Dosis-Wirkungsbeziehung Unabhängige Assoziation Prädiktiver Charakter Konsistenz Kohärenz Reversibilität

,0 1,0 2,0 3,0 Risk of CHD Low HDL-C is an Independent Predictor of CHD Risk Even When LDL-C is Low HDL-C (mg/dL) LDL-C (mg/dL) 25 Gordon T et al. Am J Med 1977;62: The Framingham Study

Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor CharakteristikLDL-CHDL-C Starke Assoziation Dosis-Wirkungsbeziehung Unabhängige Assoziation Prädiktiver Charakter Konsistenz Kohärenz Reversibilität

HDL auch in Europa prädiktiv?

Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events (10 Year Follow-up PROCAM) VariablesrHazard Ratio95% CI 1. Age, y LDL cholesterol, mg/dL Smoking, % HDL cholesterol, mg/dL Systolic blood pressure, mmHg Family history of MI, % Diabetes mellitus, % Triglycerides, mg/dL Assmann G et al. Circulation 2002;105:

Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events (10 Year Follow-up PROCAM) VariablesrHazard Ratio95% CI 1. Age, y LDL cholesterol, mg/dL Smoking, % HDL cholesterol, mg/dL Systolic blood pressure, mmHg Family history of MI, % Diabetes mellitus, % Triglycerides, mg/dL Assmann G et al. Circulation 2002;105:

Simple Scoring Scheme for Calculating the Risk of Acute Coronary Events (10 Year Follow-up PROCAM) VariablesrHazard Ratio95% CI 1. Age, y LDL cholesterol, mg/dL Smoking, % HDL cholesterol, mg/dL Systolic blood pressure, mmHg Family history of MI, % Diabetes mellitus, % Triglycerides, mg/dL Assmann G et al. Circulation 2002;105:

HDL in Österreich auch bei KHK prädiktiv?

Disease Progression in 750 CHD Patients: Two-years incidence of vascular events Factor LDL FPG <100 mg/dl Factor HDL FPG 100 mg/dl Type 2 Diabetes All Patients Hazard Ratio Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication. H. Drexel et al. Diabetes Care 2005;28:

Two-years incidence of vascular events Factor LDL FPG <100 mg/dl Factor HDL FPG 100 mg/dl Type 2 Diabetes All Patients Hazard Ratio Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication. T2DM (22%) FPG<100 (36%) FPG 100 (42%) Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:

Two-years incidence of vascular events Factor LDL FPG <100 mg/dl Factor HDL FPG 100 mg/dl Type 2 Diabetes All Patients Hazard Ratio Hazard ratios are given adjusted for age, gender, and use of lipid lowering medication. T2DM (22%) FPG<100 (36%) FPG 100 (42%) Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:

Hazard ratio Factor LDL Factor HDL Hazard ratios are given adjusted for age and gender Four-years incidence of vascular events in patients receiving statins (n=251) FPG <100 mg/dl FPG 100 mg/dl Type 2 Diabetes All Patients

Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor CharakteristikLDL-CHDL-C Starke Assoziation Dosis-Wirkungsbeziehung Unabhängige Assoziation Prädiktiver Charakter Konsistenz Kohärenz Reversibilität

Atherosklerose: Aggressive und defensive Faktoren Cholesterin Überschuss VLDL IDL LDL Lp(a) Sieb nm

Reverse Cholesterol Transport Leber SRB 1 Darm, Muskel, Leber etc. Gallensäuren HDL 2 HDL 3 ABCA1 etc. Cholesterol Überschuss LCAT* naszentes HDL Cholesterol *LCAT: Lecithin-Cholesterin-Acyltransferase

HDL Wirkungen Cholesterinabtransport Antioxidativ Antiinflammatorisch Antithrombotisch Endothelstabilisierend

Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor CharakteristikLDL-CHDL-C Starke Assoziation Dosis-Wirkungsbeziehung Unabhängige Assoziation Prädiktiver Charakter Konsistenz Kohärenz Reversibilität

20 Veteran Affairs medical centers 2531 Männer mit koronarer Herzkrankheit HDL-C<40 mg/dl; LDL-C<140 mg/dl ; Trigl<300 mg/dl 1200 mg Gemfibrozil vs. Placebo Alter<74 a, Follow-up 5.1 Jahre. Design Gemfibrozil for the Secondary Prevention of CHD in Men with Low Levels of High-Density Lipoprotein Cholesterol: VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:

Lipidveränderungen ,5 VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341: %

Events (absolute numbers) p=.006 p=.02 p<.001 VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:

VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341: Kaplan–Meier Kurve zur Inzidenz von kardiovask. Tod und nichttödlichem MI. RRR=22% p=.006

Reduktion primärer und sekundärer Endpunkte um ca. 22%. NNT über 5a: primärer Endpunkt: 23 (CARE: 33; LIPID 28) Schlussfolgerung VA-HIT Rubins HB et al. NEJM 1999;341:

Outcome benefits from raising HDL-C: patients with established CHD StudyTreatment(s)Duration (y)Outcome results Veterans Affairs HDL-Intervention Trial (VA-HIT) 1,2 Gemfibrozil5Nonfatal MI/CHD death 22%, CHD death 22%, Stroke 29% Diabetes subgroup: CHD death 41% Stroke 40% 1 Rubins HB et al. N Engl J Med 1999;341: Rubins HB et al. Arch Intern Med 2002;162: , Stockholm Ischaemic Heart Disease Study (IHD) 3 Nicotinic acid + clofibrate 5Total mortality 26% IDH mortality 36% 3 Carlson LA & Rosenhamer G. Acta Med Scand 1988;223: Coronary Drug Project 4,5 Nicotinic acid 5 15 Nonfatal MI 27% Stroke/TIA 24% Total mortality 11% 4 CDP Research Group. JAMA 1975;231: Canner PL et al. J Am Coll Cardiol 1986;8: Niacin Placebo p = Years of follow-up Survival (%)

Effect of Recombinant ApoA-I Milano on Coronary Atherosclerosis in Patients With Acute Coronary Syndromes JAMA. 2003;290: Nissen S, Tsunoda T; Tuzcuet E et al. Effekte von intravenösem rekombinanten Apo AI Milano / Phospholipidkomplex (AI-PL) auf das Ausmaß der Atherosklerose bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom Doppelblinde, randomisierte, plazebokontrollierte, Multizenterstudie 47 Patienten (38-82 Jahre) Interventionsdauer: 5 Wochen i.v. Verhältnis 1:2:2 Placebo n=11 ETC-216 (15mg/kg) n=21 ETC-216 (45mg/kg) n=15

Beispiel der Regression eines Atheroms unter Hochdosis AI-PL Infusion Steven E. Nissen et al: JAMA. 2003;290: Effekt von rekombinantem ApoA-I

Steven E. Nissen et al: JAMA. 2003;290: Atherom-Volumen im Zielsegment der Koronararterie, Veränderungen seit dem Studienbeginn: *p<0.001 mm 3

Statin Trials: The Forgotten Majority of Patients Libby P StudieTodesfälle verhindert 4S33 WOS22 CARE20 HPS12 Todesfälle NICHT verhindert

Simvastatin and Niacin, Antioxidant Vitamins, or the Combination for the Prevention of Coronary Disease (HATS) Brown B et al. NEJM 2001;345: Methods: 4 groups of CHD patients 3 years follow-up 1.Simvastatin-Niacinn=33 2.Antioxidant vitaminsn=39 3.1&2 combined n=40 4.Placebon=34

Brown GB et al. NEJM 2001;345: Mean change in stenosis (percentage of diameter) All lesions (=1812) Simvastatin and Niacin, Antioxidant Vitamins, or the Combination on the change in stenosis (HATS)

HDL-Atherosclerosis Treatment Study (HATS) Niacin and Statin Outcome Trial Brown BG et al. NEJM 2001;345: % reduction, p<0.05 Composite Event Rate, %

Qualifikation eines Risikofaktors als Kausalfaktor CharakteristikLDL-CHDL-C Starke Assoziation Dosis-Wirkungsbeziehung Unabhängige Assoziation Prädiktiver Charakter Konsistenz Koheränz Reversibilität

HDL-C Zielwerte Die meisten Guidelines definieren ein niedriges HDL-C als: < 40 mg/dl bei Männern < 45 oder 50 mg/dl bei Frauen

HDL-C at baseline (coronary angiography) 34.6% < 50mg/dl in women 36.6% < 40mg/dl in men Drexel H et al. Diabetes Care 2005;28:

Kontinuierliches Risiko versus Zielwert Voraussetzung für kontinuierliches Risiko: epidemiologischer Zusammenhang Voraussetzung für Zielwert: epidemiologischer Zusammenhang Interventionen mit verschiedenen Zielwerten

Schwachpunkte der HDL-Intervention Interventionen nicht so potent 2.Mehr Nebenwirkungen 3.Weniger dichte Evidenz

Dringlichkeit einer HDL-Intervention 1.Restrisiko bei den Statinen 2.Evidenz gegeben 3.Einsatz-Schulung notwendig 4.Herausforderung für Ärzte

Kritik der Gegenwart 1.Geschlechtsspezifische Cut-offs 2.Laxe Intervention

Womit HDL-C erhöhen? Gegenwart Zukunft? HDL – Steigerung (in %)

Zukunft Potentere Intervention Präzisere Formulierung des Therapiezieles