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„Targeted Therapies“ beim hepatozellulären Karzinom Kutane Nebenwirkungen Beatrix Volc-Platzer Dermatologische Abteilung Donauspital im SMZ Ost Wien Haut.

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Präsentation zum Thema: "„Targeted Therapies“ beim hepatozellulären Karzinom Kutane Nebenwirkungen Beatrix Volc-Platzer Dermatologische Abteilung Donauspital im SMZ Ost Wien Haut."—  Präsentation transkript:

1 „Targeted Therapies“ beim hepatozellulären Karzinom Kutane Nebenwirkungen Beatrix Volc-Platzer Dermatologische Abteilung Donauspital im SMZ Ost Wien Haut und Leber Gesellschaft der Ärzte in Wien

2 Arzneimittelreaktionen durch Cytostatika/Chemotherapeutika Akneiforme Läsionen Akrale Erytheme Alopezie Aphthen – Aphthöse Stomatitis – erosive Stomatitis Hand-Fuß Syndrom Nagelveränderungen Neutrophile ekkrine Hidradenitis Phototoxische Reaktionen

3 Neue Chemotherapeutika Substanzklasse Chemotherapeutic agent Signaltransduktionsinhibitoren „Epidermal growth factor receptor“ Antagonisten „small molecules“- Gefitinib, Erlotinib, monoklonale Antikörper- Cetuximab, Panitumumab Multikinase-Inhibitoren - Imatinib, Dasatinib, Nilotinib - Sorafenib - Sunitinib Proteasome Inhibitoren Bortezomib Mitosehemmer Taxanes - Docetaxel and Paclitaxel Vinca AlkaloideVinorelbin Antimetabolite Purinanaloga - Fludarabin, Cladribin Pyrimidinanaloga - Capecitabin, Tegafur, Gemcitabin, Pemetrexed Genotoxische Substanzen Alkylierende Substanzen: - Carboplatin, Oxaliplatin Anthracyclineliposomales Doxorubicin, liposomales Daunorubicin, Idarubicin Topoisomerase I InhibitorenTopotecan, Irinotecan

4 Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen Imatinib (Gleevec R ) –c-KIT –BCR/ABL –PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) Sorafenib (Nexavar R ) –Raf Proteine –VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 –PDGFRß –FLT3 Sunitinib (Sutent R ) –c-KIT –VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 –PDGFRß –FLT3 BVP 10/07

5 Imatinib (Gleevec R ) Multikinase Inhibitor –BCR-ABL –c-KIT –PDGFRß Indikationen –Chronisch Myeloische Leukämie (CML) –GastroIntestinale STromatumoren (GIST) –Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)? BVP 10/07 Kutane Nebenwirkungen häufig –Juckreiz –Ödem –makulopapulöse Exantheme –Follikuläre akneiforme Eruptionen

6 Kutane Nebenwirkungen von Imatinib Seltene kutane Nebenwirkungen –Stephens-Johnson Syndrom –Exfoliative Erythrodermie –Akute Generalisierte Exanthematische Pustulose (AGEP) –Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem –Sweet Syndrom –Hypo- und Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden –Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie BVP 10/07

7 Kutane Nebenwirkungen von Imatinib

8 Seltene kutane Nebenwirkungen –Stephens-Johnson Syndrom –Exfoliative Erythrodermie –Akute Generalisierte Exanthematische Pustulose (AGEP) –Pityriasis-rosea ähnliches Exanthem –Sweet Syndrom –Hypo- und Depigmentierungen von Haut und Hautanhangsgebilden –Palmoplantare Hyperkeratosen und Nageldystrophie BVP 10/07 Arch Dermatol 2006 Kutane Nebenwirkungen von Imatinib C-kit = stem cell factor receptor

9 Imatinib (Gleevec R ) –c-KIT –BCR/ABL –PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) Sorafenib (Nexavar R ) –Raf Kinase  Ras Signaltransduktionskaskade –VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3 –PDGFRß –FLT3 Sunitinib (Sutent R ) –c-KIT –VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 –PDGFRß –FLT3 BVP 10/07 Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen

10 Nebenwirkungen unter Sorafenib (Nexavar R ) Müdigkeit 73% „Exantheme mit Desquamation“ 66% Hand-Fuß-Syndrome 62% Schmerzen 58% Diarrhoe 58% Grad I-II Toxizität Alopezie 53% Stomatitis/Pharyngitis 35% Xerose 23% Flushing 16% Ödem 15% „Seborrhoische Dermatitis“ Perforierende Follikulitiden und Perifollkulitiden +/- Hyperkeratose Aktinische Keratosen Plattenepithelkarzinome BVP 10/07

11 Hand-Fuss-Syndrom unter Sorafenib Palmare und plantare Erytheme schmerzhaft über den Druckpunkten Pseudobullös Rückbildung unter Desquamation

12 Hand-Fuss-Syndrom Schmerzhafte, symmetrische, erythematöse und ödematöse Areale an Handflächen und Fußsohlen 2 – 4 Wochen nach Therapiebeginn toxisch == akrale Erytheme unter Taxanen Abnehmende Intensität unter Therapie mit Sorafenib Therapie –Symptomatisch bei mildem Verlauf –Vollständige Rückbildung nach Reduktion oder Absetzen

13 Exantheme unter Sorafenib Gesicht, Stamm Innerhalb der ersten 6 Wochen nach Therapiebeginn Exantheme –Gesicht Stirnhaargrenze Erythematos, schuppend Brennend, juckend –Stamm Makulopapuloses Exanthem Disseminiert oder generalisiert juckend –Exanthem mit Pusteln AGEP

14 Rash Management Topical hydrating creams and supportive measures e.g. loose clothing, may help alleviate symptoms Itching may be relieved by antihistamine treatment Full-dose sorafenib treatment can usually be continued –it may be beneficial to interrupt sorafenib treatment for 7 days or until rash symptoms have resolved, then restart at a reduced dose (400mg/day) –if symptoms do not recur after 28 days, full-dose treatment can be considered Interruption of sorafenib treatment and referral to a dermatologist should be considered –if the rash worsens, becomes bullous, or unusual lesions develop, conjunctival involvement is suspected or patients with body rash develop blistering

15 „Follikulitis“ unter Nexavar R 60-jähriger Patient Metastasierendes Nierenzellkarzinom Nexavar R Nebenwirkungen an der Haut –Ödem im Gesicht –Hand-Fuss-Syndrom –„Follikulitis“ disseminiert am Stamm und an den Extremitäten

16 Pseudobullöse Hautläsionen unter Sorafenib

17 Perforierende Follikulitis unter Sorafenib

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19 Imatinib (Gleevec R ) –c-KIT –BCR/ABL –PDGFRß (platelet-derived-growth-factor-receptor beta) Sorafenib (Nexavar R ) –Raf Kinase  Ras Signaltransduktionskaskade –VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2, 3 –PDGFRß –FLT3 Sunitinib (Sutent R ) –c-KIT –VEGFR (vascular-endothelial-growth-factor) 2. 3 –PDGFRß –FLT3 BVP 10/07 Inhibitoren verschiedener Kinasen mit häufig auftretenden kutanen Nebenwirkungen

20 Most-common non-haematological adverse reactions associated with sorafenib and sunitinib in phase III studies 1. Nexavar Summary of Product Characteristics 2. Sutent Summary of Product Characteristics *Ten most-common, all-grades, non-haematological adverse reactions, listed in order of frequency. Data are from two independent phase III studies in different patient populations and should not be compared directly HFSR = hand–foot skin reaction Sunitinib 2* Fatigue/asthenia Diarrhoea Nausea Distorted sense of taste Anorexia Stomatitis Hypertension Vomiting Rash HFSR Sorafenib 1* Diarrhoea Rash Alopecia HFSR Pruritus Nausea Erythema Fatigue Hypertension Dry skin

21 Nebenwirkungen unter Sunitinib (Sutent R ) Müdigkeit Hypertension Hand-Fuß-Syndrome Periorbitale Ödeme Xerose Stomatitis/Pharyngitis Gelbverfärbung der Haut und des Urins Depigmentierung der Haare BVP 10/07 Heidary N et al, JAAD 2008, 58:

22 Paronychien als kutane Nebenwirkungen der „targeted therapies“ Paronychien Onychodystrophien BVP 10/07 Molinari E Dermatology 2005,

23 Management der kutanen Nebenwirkungen der „targeted therapies“ Keine kontrollierten Studien Spontane Rückbildung selten Früh – topische Steroide Topische und/oder systemische Antibiotika Emollientien Analgetika, Antipruriginosa Isotretinoin p.o. BVP 10/07

24 The Oncologist 2007

25 Zusammenfassung Chronische Hautveränderungen auf Grund der reichlichen Expression von Tyrosinkinase Rezeptoren in zahlreichen Strukturen des Hautorgans Die meisten kutanen Nebenwirkungen bisher nicht als klassische Arzneimittelnebenwirkungen bekannt Kutane Nebenwirkungen der Tyrosinkinaseinhibitoren nicht ident mit Akne vulgaris der Jugendlichen BVP 10/09

26 Zusammenfassung Management der Hautveränderungen muss an die Langzeittherapie der Kinase-Inhibitoren angepasst werden Da die meisten Hautveränderungen Gesicht und/oder Haare betreffen, kann die Compliance des Patienten für eine derartige Langzeittherapie deutlich abnehmen Surrogatmarker? Verbesserung der Lebensqualität und Compliance des Patienten durch fachspezifische dermatologische Diagnostik und prompte adäquate Therapie Aufklärung physiologischer Mechanismen und kutaner Pathologien durch Assoziation der Wirkungsspektren der beteiligten Kinasen mit klinischen Veränderungen BVP 10/09

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