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Marcus Säemann Innere Med III/Klin. Abt. f. Nephrologie & Dialyse MedUni Wien Der Diabetiker mit Niereninsuffizienz.

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1 Marcus Säemann Innere Med III/Klin. Abt. f. Nephrologie & Dialyse MedUni Wien Der Diabetiker mit Niereninsuffizienz

2 Österreichische Bevölkerung 1991 und

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4 Die Pathophysiologie von Diabetes umfasst drei mögliche Defekte Hyperglykämie Leber Insulinmangel Übermäßige Glukoseproduktion Insulinresistenz (verminderte Glukoseaufnahme) Pankreas Muskel und Fettgewebe

5 Management der Nephropathie bei Diabetes Verlauf und Epidemiologie Progression – Kann man sie verzögern? Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz Überlegungen zur Nierenersatztherapie

6 Diabetische Nephropathie - aus Sicht des Pathologen

7 Adipositas Hypertonie Diabetes Reduzierte Nephronzahl ? Hyperglykämie Hypertonie Funktionelle Störungen Potentiell reversibel Progressive Störungen Morphologische Veränderungen Albuminurie-assoziierte Erkrankung Proteinurie-assoziierte Erkrankung Hohes CV Risiko Insulinresistenz und endotheliale Dysfunktion Zeit GFR Verlauf der Albuminurie und GFR beim suszeptiblen Patienten

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9 Stadieneinteilung der diabetischen Nephropathie ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009

10 Meier M, NDT 2007 Pathogenese der diabetischen Nephropathie Wang S, NDT 2008

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13 Definition der Eiweißausscheidung Wie sollen wir messen? Aus dem Spontanharn gilt (am besten 1. Morgenharn): Albumin/Kreatinin Ratio in mg/g entspricht Albuminurie in mg/24h (für Mikroalbuminurie) Eiweiß-Kreatinin Ratio in g/g entspricht Proteinurie in g/24h (bestimmen, wenn bereits Makroproteinurie vorliegend) ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

14 Vaskulär – hypertensive Nephropathie NHANES Typ-2 Diabetiker, Alter > 40 Jahre 171 (13%) eGFR < 60ml/min Kramer HJ, JAMA %

15 Yokoyama H, NDT Typ-2 Diabetiker 15,3% eGFR < 60ml/min Vaskulär – hypertensive Nephropathie

16 Diabetische Nephropathie Progressionsverlangsamung - Hauptprinzipien 1.Blutzucker-Optimierung (HbA1c < 7 %) 2.Blutdruck-Optimierung RR-Ziel < 130 / 80 mmHg RR-Ziel 1g/24h 3.Bevorzugte Anwendung von ACE-Hemmern/AT2 Blockern zur RR-Einstellung bzw. Regression der Proteinurie ÖDG-Leitlinien, Wien Klin Wochenschrift 2009

17 Risikoreduktion durch Senkung des HbA1c von 0,9% über 10 Jahre in der UKPDS Risikoreduktion 12% 25% 16% 24% 21% 33% Komplikationen sämtliche Diabeteskomplikationen mikrovaskuläre Komplikationen Myokardinfarkt Kataraktoperation Retinopathie (12 Jahre) Albuminurie (12 Jahre) Signifikanz p = p = p = p = p = p = ukpds

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19 Reversal of Diabetic Nephropathy after Pancreas Transplantation NEJM 1998

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21 11140 Patienten mit DM-2 Diabetesdauer 8 Jahre Alter 66 Jahre HbA1c 7,5% 32% positive kardiovaskuläre Anamnese Intensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. Standardtherapie Primärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod mikrovaskuläre Endpunkte Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle! ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

22 11140 Patienten mit DM-2 Diabetesdauer 8 Jahre Alter 66 Jahre HbA1c 7,5% 32% positive kardiovaskuläre Anamnese Intensivierte Therapie (HbA1c < 6,5%) vs. Standardtherapie Primärer kombinierter Endpunkt: Myokardinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod mikrovaskuläre Endpunkte Sinnhaftigkeit einer guten glykämischen Kontrolle! ADVANCE, Patel A, NEJM 2008

23 Megatrials in type 2 diabetes: From excitement to frustration?

24 IDNT, Pohl MA, JASN 2005 IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie follow-up 2,6 Jahre Blutdruck bei diabetischer Nephropathie Systolischer Blutdruck als Prädiktor für den renalen Outcome !

25 Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron System ADVANCE Patel A, Lancet 2007 De Galan, JASN 2009 ADVANCE, Lambers Heerspink HJ, Eur Heart J Patienten CKD stage 1 or Patienten CKD stage >/=3 BENEFIT in allen CKD-Stadien !

26 Das Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS) System

27 Angiotensin II ACE-H, ARB

28 IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie (Makroproteinurie) follow-up 2,6 Jahre IDNT, Pohl MA, JASN 2005 Blutdrucksenkung oder RAAS-Blockade? - Was ist wichtiger?

29 Diabetischen Nephropathie bei DM-Typ 2 Proteinurie-Reduktion und renale Prognose RENAAL, Eijkelkamp, JASN 2007

30 Blutdrucksenkung vs. RAAS-Blockade RENAAL Studie UnbehandeltPlaceboRAS Blockade (nur Blutdrucksenkung) GFR Abfall (ml/min/Jahr) 125,24,4 56% 6% 10:1 zusätzlich: - antiproteinurischer Effekt - Erleichterung der RR-Einstellung

31 RAAS-Blockade - auch bei erhöhtem Serumkreatinin! RENAAL, Remuzzi G, JASN 2004

32 IDNT-Studie 1590 Patienten mit DM-2 und diabetischer Nephropathie follow-up 2,6 Jahre Wie weit soll der Blutdruck bei Patienten mit diabetischer Nephropathie gesenkt werden? Pohl MA, JASN 2005 RR < 120/85 mmHg erhöht die kardiovaskuläre Ereignisrate! Berl T, JASN 2005

33 Sehr strenge Blutdruckkontrolle beim Typ-2 Diabetiker – wirklich sinnvoll? ACCORD, Cushman WC, NEJM Typ-2 Diabetiker, Ausgangs-RR 140/77 mmHg RR-Ziel < 120 mmHg vs. RR-Ziel < 140 mmHg

34 Normal Mikroalbuminurie Proteinurie ROADMAP BENEDICT J-MIND DIRECT-1 und –2 Mauer et al. (NEJM) EUCLID VARIETY IRMA-2 ADVANCE LIFE Collaborative Study RENAAL IDNT MICRO-HOPE Spektrum von Interventionsstudien mit RAAS Hemmern zur Albuminurie

35 Management der Nephropathie bei Diabetes Verlauf und Epidemiologie Progression – Kann man sie verzögern? Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz Überlegungen zur Nierenersatztherapie

36 Orale antidiabetische Therapie für Typ-2 Diabetes DPP-4 Hemmer (GLP-1 ) Appetit, Magenentleerung, Insulin Gliptine

37 Glucose absorption Hepatic glucose overproduction Beta-cell dysfunction Insulin resistance Major Targeted Sites of Oral Drug Classes Pancreas Glucose level Muscle and fat Liver Biguanides TZDsBiguanides Sulfonylureas Meglitinides TZDs Alpha- glucosidase inhibitors Gut DPP-4 inhibitors GLP-1 DPP-4 inhibitors Biguanides

38 Alpha- Glucosidase Inhibitors 1,2 Meglitinides 3 SUs 4,5 TZDs 6,7 Metformin 8 DPP-4 Inhibitors Insulin deficiency Insulin resistance Excess hepatic glucose output Major Pathophysiologies Intestinal glucose absorption No Single Class of Oral Antihyperglycemic Monotherapy Targets All Key Pathophysiologies

39 Diabetes treatment: the practical issues Reduced HbA1C & near-normoglycemia WITHOUT hypoglycemia Reduced glucose variability Medications that showed sustained effect and preservation of b-cell function Use meds that have the least side-effects Use DM meds that shows benefit beyond glycemic control (heart, vascular inflammation, microalbuminuria)

40 Antidiabetische Therapie bei Patienten mit CKD Insulin Liraglutide Exenatide Sitagliptin Glitazone Miglitol Acarbose Repaglinide Glimepiride Gliclacide Gliquidon Metformin GFR> 60 ml/min30-60 ml/min< 30 ml/minHämodialyse Dosis-Reduktion Schernthaner G, NDT 2010 (ergänzt)

41 Rosiglitazone Is Associated with Mortality in CHD Patients Ramirez SPB et al., J Am Soc Nephrol 20:1094, 2009

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45 Abbau von Insulin = 40 – 50 % reduziert Insulin sc., iv. 10 – 30 % Muskel und Fettgewebe, andere Gewebe 30 – 40 %NIERE 40 – 50 % first pass LEBER gesund

46 Hypoglykämieursachen bei Diabetes (Ursache hypoglykämisches Koma) Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159: Diät-fehler älter als 60 Jahre Nieren-insuffizienz Prozent % 33 Infektionen 8 Leber-cirrhose 16 maligneNeoplasie

47 Häufigkeit therapieinduzierter Hypoglykämien (Ursache hypoglykämisches Koma) Ben-Ami et al., Arch Int Med 1999; 159:281 Sulfonyl-harnstoffe Insulin InsulinplusSulfonyl-harnstoff Prozent % InsulinplusMetforminSulfonyl-harnstoffeplusMetformin

48 Management des Diabetes bei Patienten an der Dialyse Veränderter endogener Metabolismus von Insulin bei Niereninsuffizienz Veränderter Metabolismus der antidiabetischen Therapie falsch hohe BZ-Messung (manche Meßgeräte) unter Icodextrin (Extraneal ®) HbA1c falsch insbesondere bei Werten > 7,5% Korrelation zwischen HbA1c und Mortalität bei ESRD? HbA1c Williams (Kidney Int 2006) PatientenKeine Korrelation Shurraw (AJKD 2010)1484 PatientenKeine Korrelation Hayashino (Diabetologia 2007)1569 Patienten> 7,3% Mortalität Kalantar-Zadeh (Diabetes Care 2007) Patienten> 10% Mortalität Drechsler (Circulation 2009)1255 Patienten> 8% Mortalität Williams (CJASN 2010) Patienten> 10% Mortalität HbA1c-Ziel 7,5% (Schernthaner G, NDT 2010) STRIKTE Vermeidung von Hypoglykämien

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51 Management der Nephropathie bei Diabetes Verlauf und Epidemiologie Progression – Kann man sie verzögern? Management des Diabetes bei Niereninsuffizienz Überlegungen zur Nierenersatztherapie

52 USRDS 2009 ADR Adjusted five-year survival, by modality & primary diagnosis Figure 6.8 (Volume 2) Incident dialysis patients & patients receiving a first transplant in the calendar year. All probabilities adjusted for age, gender, & race; overall probabilities also adjusted for primary diagnosis. All ESRD patients, 2005, used as reference cohort. Modality determined on first ESRD service date; excludes patients transplanted or dying during the first 90 days. Five-year survival probabilities noted in parentheses. Dialysis patients followed from day 90 after initiation; transplant patients followed from the transplant date.

53 USRDS, Mehrotra R, Arch intern Med HD-Patienten, PD-Patienten PD oder HD? kein DM, < 65J keine Komorbidität DM, < 65J keine Komorbidität kein DM, < 65J 1Komorbidität DM, < 65J 1Komorbidität kein DM, > 65J 1Komorbidität DM, > 65J 1Komorbidität

54 Pancreas-Tx is a live-saving procedure !!! Ojo A et al., Transplantation. 71(1):82, 2001

55 Pancreas-Tx is a live-saving procedure Morath C et al., Clin J Am Soc Nephrol 5: 549, 2010

56 NTx bei DM2 ?

57 Hjelmesaeth J. et al., Kidney Int 2006;69:588 NTX und Patienten Überleben...

58 Zusammenfassung Diabetes mellitus Typ-2 und arterielle Hypertonie sind die häufigsten Ursachen einer dialysepflichtigen Niereninsuffizienz Blutzuckereinstellung HbA1c-Ziel 6,5-7,0% zur Prävention der Nephropathie HbA1c-Ziel 7,5 % bei Langzeitdiabetes und kardiovaskulären Spätfolgen sowie bei Dialysepatienten cave Hypoglykämie-Vermeidung! Blutdruckkontrolle RR-Ziel < 130/80 mmHg RR-Riel 1g/Tag cave RR < 120/70 mmHg! Therapeutische Hemmung des Renin-Angiotension-Aldosteron Systems Dosisanpassung der antidiabetischen Therapie bei Niereninsuffizienz Transplantation !!!


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