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17.01.2011 Abteilung Innere Medizin I, Hämatologie & Onkologie Universitätsklinik Freiburg Antrittsvorlesung Jens Hasskarl.

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1 Abteilung Innere Medizin I, Hämatologie & Onkologie Universitätsklinik Freiburg Antrittsvorlesung Jens Hasskarl

2 2 49-jährige Frau sucht ihren Gynäkologen mit seit 10 Monaten andauernden Hitzewallungen und zunehmenden Menstruationsbeschwerden (Krämpfe) auf. Diese treten perimenstruell aber auch im Intervall auf. –Vermeidet Koffein, Alkohol, Gewürze um die Hitzewallungen zu beherrschen. –Nimmt Midol ® Complete gegen die Krämpfe Die Menses sind sehr unregelmäßig Gynäkologische Untersuchung: normal FSH Spiegel: im Normbereich Diagnose: Klimakterium Therapie: Anpassung der Lebensgewohnheiten Midol ist ein in den USA zugelassenes Kombinationspräparat aus Acetaminophen 500 mg, Koffein 60 mg, und Pyrilamine 15 mg (1.-Generations- Antihistaminikum). Neuroendokrine Tumoren Fall

3 Antrittsvorlesung Jens Hasskarl Diagnostik und Therapie Neuroendokriner Tumoren (NET)

4 4 1. Klinisches Bild 2. Funktionelle Syndrome 3. Einteilung 4. Epidemiologie 5. Diagnostik (Klinik, Endoskopie, Bildgebung) 6. Therapie (Sx, Bx, Tx, Cx, Rx) 7. Prognose Neuroendokrine Tumoren4 Lernziele

5 5 Neuroendokrine Tumoren (NET) –sind hormonproduzierende Tumoren –bilden Hormone / Neuropetide –sezernieren in ca. 1/3 unkontrolliert Hormone und rufen spezifische Symptome hervor –können sich aus allen neuroendokrinen (Vorläufer- )Zellen im gesamten Körper entwickeln. Einteilung –entwicklungsgeschichtlich in Vorderdarm- Mitteldarm- Hinterdarmtumore –anatomisch anhand der Lage Neuroendokrine Tumoren5 Definition

6 6Neuroendokrine Tumoren6 Ursprung und Häufigkeit neuroendokriner Tumoren nach Glandula NeT, Heft , Seite 21) GEP Lungen- NET 6 Anatomische Lokalisation

7 7 NET APUdom Karzinoid-Tumoren Karzinoide Oberndorfer Pearse Masson World Health Organization (WHO) Neuroendokrine Tumoren7 Terminologie

8 8 Die Hitzewallungen und Krämpfe haben sich nicht verbessert. Zusätzlich leidet sie nun unter intermittierenden wässrigen Durchfällen zusammen mit den Krämpfen –Die Angst vor den Durchfällen verstärkt die Hitzewallungen Therapie –Niedrig dosierte Hormonersatztherapie –Loperamid b. Bed. Patientin soll sich nach 3 Monaten melden, falls die Symptome nicht gebessert sind. Neuroendokrine Tumoren8 Fall: Klinischer Verlauf: 1 Jahr später

9 9 Wie lange würden Sie auf Besserung der Symptome warten, bevor Sie die Patientin zum Gastroenterologen überweisen? A. 2 Wochen B. 4 Wochen C. 8 Wochen D. 12 Wochen 9 Frage 1

10 10 Symptome unverändert –Der Gynäkologe überweist die Patientin zum Gastroenterologen Gastroenterologische Untersuchungen: –Anamnese: o.B. –Blutbild: o.B. –Stuhl auf Eier und Parasiten: o.B. –Koloskopie: o.B. Diagnose: Reizdarmsyndrom Therapie: –Fortführung der Hormonersatztherapie und Loperamid –zusätzlich Östrogencreme –Beginn einer ballaststoffreichen Ernährung –Spasmolytikum b. Bed. Neuroendokrine Tumoren10 Klinischer Verlauf: 3 Monate später

11 11 Welche Frage(n) hätte der Gastroenterologe über die Hitzewallungen stellen sollen, die eventuell zu richtigen Verdachtsdiagnose anstelle des Klimakteriums geführt hätten? Warum? A. Wie sehen die Hitzewallungen aus? B. Wie lange halten die Hitzewallungen an? C. Werden die Wallungen durch irgendetwas ausgelöst? D. Haben sie Probleme beim Atmen? 11 Frage 2

12 12 Symptome unverändert Zahlreiche dilatierte Blutgefässe auf Nase und Wangen Auf Nachfrage gibt die Patientin an, dass die Hitzewallungen mit starker Gesichtsröte einhergehen. Die Episoden werden durch Rotwein ausgelöst und dauern häufig bis zu 30 Minuten 12 ….. und wieder drei Monate später

13 13

14 14 Neuroendokriner Tumor mit Karzinoidsyndrom 14 Verdachtsdiagnose

15 15 Was führte zur Verdachtsdiagnose eines NET mit Karzinoidsyndrom? Warum? 1. Die Patientin hat nicht auf Behandlung des Reizdarmsyndroms angesprochen 2. Die Patientin zeigte eine Flush-Symptomatik und Diarrhö 3. Die Flush-Symptomatik wurde durch Rotwein ausgelöst und war anhaltend 4. Die Patientin entwickelte Teleangiektasien 15 Frage 3

16 16 Vinik A, et al. Pancreas Nov;38(8): Jahre Primäres Tumorwachstum MetastasenMetastasen FlushingFlushing DiarrhöDiarrhö Tod Unspezifische abdominelle Symptome Geschätzte Zeit zur Diagnose: 5 bis 7 Jahre * * * * Karzinoidsyndrom Neuroendokrine Tumoren Natürlicher Verlauf von NET

17 17 Typische Beschwerden treten einzeln oder gemeinsam auf: Anfallsartige Gesichtsro ̈ tung (Flush) (Serotonin) Krampfartige Bauchschmerzen und Durchfälle (Serotonin, VIP) Dyspnoe (Kallikrein, Substanz P und Neuropeptid K) Kardiale Beschwerden (Serotonin) 80 % Bauchschmerzen und Durchfa ̈ lle 50 % Flush 20 % Dyspnoe, 6% schwere Dyspnoe 30-50% Kardiale Beschwerden (Langzeitfolge) Neuroendokrine Tumoren17 Das Karzinoidsyndrom

18 18 Menopause Reizdarmsyndrom Funktionelle Darmbeschwerden Angst Neurose Allergie Asthma Alkoholismus Thyreotoxikose Peptisches Ulkus NET Symptome Flushing Diarrhö Abdominelle Schmerzen Hypoglykämie Verwirrung Bronchokonstriktion Dyspepsie GI Blutung Herzerkrankung Aggarwal G, et al. Cleve Clin J Med. 2008;75(12): Neuroendokrine Tumoren18 DD Karzinoidsyndrom

19 19 Gastrinom (Zollinger-Ellison-Syndrom) –V.a. Pankreas (40%) und Duodenum (40%) –Klinik: Überproduktion von Gastrin -> vermehrte Magensäuresekretion -> Ulcera ventriculi et duodeni, Diarrhö, abdominelle Beschwerden. Insulinom –Ha ̈ ufigster hormonproduzierender Tumor des Pankreas und in u ̈ ber 95 % gutartig –Klinik: U ̈ berproduktion von Insulin -> Hypoglykämie -> Mattigkeit, Schwa ̈ chegefu ̈ hl, Zittern, Herzklopfen, Schwitzen, Hungergefu ̈ hl, Gewichtszunahme und Nervosita ̈ t. Bewusstlosigkeit, Krampfanfa ̈ llen und Koma entwickeln. Glukagonom –Pankreas. Typisch fu ̈ r MEN 1. Fast nie bo ̈ sartig. –Klinik: Hyperglykämie, Gewichtsverlust, Ana ̈ mie Wechsel von Obstipation und Diarrhö. Migratorisches nekrolytisches Erythem Neuroendokrine Tumoren19 Andere Hypersekretionssyndrome

20 20 VIPom –<2%, häufig große und maligne Tumoren im Pankreas (90%; ¼ Kopf, ¾ Korpus und Schwanz) oder im Grenzstrang (10%) –Klinik: VIP -> Starke Diarrhö, mit Flüssigkeits- und Elektrolytverschiebungen Somatostatinom –< 1 %, v.a. in Pankreaskopf (55–75 %) und Duodenum (Hier bei MEN 2b) –Klinik: Diabetes mellitus, Diarrhö, Steatorrhö, Anämie, Cholelithiasis Neuroendokrine Tumoren20 Sehr seltene Hypersekretionssyndrome

21 21 Chromogranin A (CgA): –634 ng/mL (Normal 6-40 ng/mL) 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES): –143 mg/24 h (Normal 2-8 mg/24 h) Experte für NET -Bildgebung konsultiert 5-HIES, 5-Hydroxyindolessigsäure. 21 Fall: Biochemische Diagnostik

22 22 Welche Bildgebung sollte Ihrer Meinung nach zum Staging benutzt werden? 22 Frage 4

23 23 Gute Bilddiagnostik ist wichtig für die optimale Diagnose und das Therapiemanagement –Endoskopie –(Endo)Sonographie –Konventionelle Radiodiagnostik: CT MRT (Angiographie) –Funtionelle Radiodiagnostik PET Somatostatinrezeptorszintigraphie (SRS) 26Neuroendokrine Tumoren23 Bildgebung

24 24 Modlin IM, Latich I, Zikusoka M, Kidd M, Eick G, Chan AK. et al. J Clin Gastroenterol. 2006; 40: Colon Endoskopie, Biopsie Herz TTE/TEE Magen Endoskopie, Biopsie, EUS Pankreas SRS, CT, EUS/US Dünndarm PET, SRS, CT, US Rektum Endoskopie, EUS Appendix Laparotomie, US/CT Leber SRS, PET, CT/MRT Duodenum CT/MRT, EUS Lokalisationsabhängige Diagnostik

25 25 CT ohne KMCT arterielle PhaseCT portalvenöse Phase Courtesy of Professor A. Rockall 3-Phasen Kontrast CT Leber

26 26 Koopmans KP, et al. J Clin Oncol. 2008;26: (A) Computertomographie (CT), (B) Somatostatinrezeptor Szintigraphie (C) 18 F-dihydroxy-phenyl-alanine ( 18 F-DOPA) (PET) (D) 11 C-5-hydroxy-tryptophan ( 11 C-5-HTP) PET Direkter Vergleich verschiedener Bildgebungen sensitiv wenig sensitiv 54 jähriger Patient mit metastasiertem PNET Neuroendokrine Tumoren

27 2729 Adaptiert aus Modlin IM, et al. J Clin Gastroenterol. 2006;40: V.a. NET Spezifische SymptomeKlassische Symptome NegativPositiv MagenDünndarmKolon/RektumLeber EUS Endoskopie Biopsie Kapselendoskopie Enteroskopie TTE/TEE EUS Koloskopie Biopsie EUS CT Biopsie TTE/TEE Positiv Negativ Follow-up Provokations- test Serotonin Gastrin Histamin Substanz P Pankreatisches Polypeptid CgA SRS CT/PET MRI Neuroendokrine Tumoren27 Diagnostik

28 28Neuroendokrine Tumoren TumortypLeitsymptomLaborkonstellationTest Karzinoidsyndro m Diarrhö, Flush Serotonin, 24h Urin auf 5-HIES* InsulinomHypoglykämieHypoglykämie, Seruminsulin, bzw. C-Peptid Fastentest, Seruminsulin bzw. C- Peptid GastrinomUlcera duodeni et ventriculi, Bauchschmerzen, wässrige Diarrhö Gastrin Übermäßige Säuresekretion Sekretintest: Bei Anstieg der Gastrin- Konzentration > 200 ng/l positiv VIPomMassive wässrige Diarrhö,, Schwäche, Muskelkrämpfe VIP Kalium Keiner GlukagonomExanthem, Diabetes Mellitus Glukagon Aminosre. Keiner SomatostatinomCholelithiasis, Diabetes Mellitus, breiige Durchfälle, Bauch- schmerzen SMS Diabetes Mellitus Keiner Bei allen Patienten Chromogranin A (CgA), evtl. NSE * Ernährungsvorschriften beachten 28 Labordiagnostik

29 29 Image courtesy of Diane Lauren Reidy, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY. 29 Fall: CT Abdomen

30 30 Image courtesy of Diane Lauren Reidy, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY. Fall: Octreoscan

31 31 Images courtesy of Professor K. Oberg PET/CT mit 68 Ga-DOTA-Octreotid

32 32 OP: –Laparotomie: R0-Resektion eines 1,5 cm großen Tumors Lymphknotenbefall 3 von 23 LK Leberfiliae nicht resezierbar 32 Fall: Therapie

33 33 Kombinierte Verfahren: –Resektion + art. Chemotherapie –Resektion + ablatives Verfahren –portal-venöse Embolisation + Resektion Intraarterielle Chemotherapie Transarterielle Chemoembolisierung (TACE) Laserinduzierte Thermotherapie (LITT) Radiofrequenzablation (RFA; RITA) Kryotherapie PEI (Ethanolinjektion) 33 Möglichkeiten bei nicht resektablen Lebermetastasen

34 34 Beispiel RFA präpost

35 35 Gut-differenzierter neuroendokriner Tumor des distalen Ileum Image courtesy of David S. Klimstra, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY. 35 Fall: Histologie

36 36 Gut differentierter funktioneller neuroendokriner Tumor des terminalen Ileum mit Lebermetastasen und Karzinoidsyndrom 36 Diagnose

37 37 Wie ist die Prognose der Patientin? A. Sehr gut B. Gut C. Ungünstig D. Schlecht 37 Frage 5

38 38 Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449: Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451: Pape UF, et al. Cancer. 2008;113: Survival Time (months) Cumulative Survival G1 G2 G3 G1 vs G2 G1 vs G3 G2 vs G3 P = P < P < * ENET and AJCC grading system Neuroendokrine Tumoren Tumorgrad und Überleben

39 39 Ki-67 Index: 1.4% Image courtesy of David S. Klimstra, MD, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY. Fall: Immunhistochemie für Ki67

40 40 ENETS = European Neuroendocrine Tumour Society AJCC = American Joint Committee on Cancer ENETS = European Neuroendocrine Tumour Society AJCC = American Joint Committee on Cancer Rindi G, et al. Virchows Arch. 2006;449: Rindi G, et al. Virchows Arch. 2007;451: American Joint Committee On Cancer. AJCC Cancer Staging System. 7 th ed. Neuroendokrine Tumoren Tumor, Lymphknoten, Metastase (TNM)

41 41 N = 202 cases: gastric (48), duodenal (23), pancreatic (131); n = 193. I vs IIP = I vs IIIP = I vs IVP < II vs IIIP = II vs IVP < III vs IVP = Survival time (months) Cumulative survival Stage I Stage II Stage III Stage IV ENET TNM Staging Pape UF, et al. Cancer. 2008;113: Neuroendokrine Tumoren Tumorstadium und Überleben

42 42 Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063– Year SEER9SEER13 Incidence per for malignant neoplasms Incidence per for Neuroendocrine tumours Inzidenz aller malignen Neoplasien Inzidenz neuroendokriner Tumoren Neuroendokrine Tumoren US Inzidenz NET vs andere Tumorarten

43 43 Chirurgie –R0-Resektion auch von Metastasen –Tumordebulking Lokal ablativ –TACE, PEI, SIRT, RFA Medikamentös –SSA, Interferon, Targeted Therapy, Chemotherapie Nuklearmedizin –(SIRT), PRRT Neuroendokrine Tumoren43 Therapie

44 44 Somatostatinanaloga –Octreotid (3xtgl s.c. oder LAR monatlich i.m.) –Lanreotid (monatlich tief s.c.) Biotherapie –Interferon α –Bevacizumab Targeted Therapy (v.a. PNET) –Sunitinib –Everolimus –Gefitinib Chemotherapie (v.a. PNET) –Streptozocin, 5-FU, Doxorubicin –Temozolomid –Oxaliplatin Neuroendokrine Tumoren44 Medikamentöse Therapie

45 45 Octreotide LAR vs Placebo P = HR = 0.34 [95% CI: ] Basierend auf konservativer ITT Analyse HR = hazard ratio. PROMID = Placebo-controlled prospective Randomized study on the antiproliferative efficacy of Octreotide LAR in patients with metastatic neuroendocrine MIDgut tumours; TTP = time to progression Rinke A, Barth P, Wied M, et al. J Clin Oncol. 2009;27: TTP in Mitteldarm NET (Dünndarm) Proportion without progression Time (months) Octreotide LAR (n = 42) Median 14.3 Monate Placebo (n = 43) Median 6.0 Monate PROMID: Octreotid in Mitteldarm-NET

46 Proportion of patients Median PFS Sunitinib11.4 months (95% CI 7.4, 19.8) Placebo 5.5 months (95% CI 3.6, 7.4) HR = (95% CI 0.263, 0.662) P = Time (months) Sunitinib in PNET PFS

47 47 P value obtained from stratified one-sided log-rank test Hazard ratio is obtained from stratified unadjusted Cox model Kaplan-Meier medians PFS Everolimus:11.0 months Placebo:4.6 months Hazard ratio = 0.35; 95% CI [ ] P value: < Zeit (Monate) Prozent ereignisfrei Source: Yao JC, Shah M, Tetsuhide I, et al. WCGIC Abstract: # O-0028 Everolimus in PNET PFS

48 48 Neuere Methode, nur wenige prospektive Studien Individueller Heilversuch oder im Rahmen einer klinischen Studie – 90 Yttrium oder 177 Lutetium –z. B. DOTA-TOC, DOTA-TATE, DOTA-NOC Ansprechrate: 21 – 70% - klin. Symptome + / initiale Tumorlast – –NW: U ̈ /E (ca. 30%), Sz (ca. 19%; Schwellung der Tumore) Nierenversagen, Ana ̈ mie, Thrombopenie, Agranulozytose Neuroendokrine Tumoren48 Radioligandentherapie (PRRT)

49 49 Würden sie die Patientin weiter behandeln oder in der Nachsorge betreuen? Wenn ja, wieso? 49 Fall: Weitere Therapie

50 50 Viele Patienten mit NET gehen durch verschiedene diagnostische Mühlen, bevor sie korrekt diagnostiziert werden 1 Die Prognose von Patienten mit NET ist ungünstiger als bisher gedacht 1,2 Chromogranin A (CgA) kann als Tumormarker für NET eingesetzt werden 3-5 Patienten mit NET sollten von Spezialisten mit Erfahrung in NET-Diagnose, -Pathologie, -Chirurgie, - Onkologie, -Radiologie und –Nuklearmedizin behandelt werden 1 Man muss an die Diagnose NET denken! NETs, neuroendocrine tumors; CgA, chromogranin A. 1. Modlin IM et al. J Natl Cancer Inst. 2008;100(18): Lepage C et al. Gastroenterology. 2007;132(3): Campana D et al. J Clin Oncol. 2007;25(15): Eriksson B et al. Digestion. 2000;62(suppl 1): Ferolla P et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3): Zusammenfassung

51 51 49Neuroendokrine Tumoren Danksagung

52 52 AG Hasskarl: Demissew Mern, Carolin Manthey, Anja Gutmann, Anne Zielinski, Natascha Bourgeoise, Michael Müller, Marco Benkisser Professores Hoppe-Seyler, DKFZ Heidelberg Prof. Karl Münger, Harvard Medical School Prof. Dr. Dr. h.c. Roland Mertelsmann Und viele andere, die wegen Platzmangel nicht mehr gelistet werden konnten Neuroendokrine Tumoren52 Danksagung

53 53 Dr. jur. Horst Wilhelm Hasskarl Neuroendokrine Tumoren Danksagung

54 54 Vortrag und weitere Materialien jederzeit unter abrufbar Neuroendokrine Tumoren5254 Danke für die Aufmerksamkeit

55 55Neuroendokrine Tumoren BACKUP

56 56 Somatostatinrezeptoren (SSTR), v.a. SSTR2, wird von fast allen NET exprimiert. Radioaktive markierte Somatostatinanaloga (SSA) binden an SSTR. Benutzte Tracer sind: – 111 Indium-Octreotid (Octreoscan ® ) – 90 Yttrium-DOTATOC – 68 Gallium-DOTATOC / -DOTANOC Physiologische Anreicherung in Leber, Nieren und Milz. Neuroendokrine Tumoren56 Bildgebung: SSTR-Szintigraphie/PET

57 57 Ong SL, et al. Pancreatology. 2009;9: NET Ursprung GI-Trakt Pankreas Lunge Schilddrüse Hypophyse Anderes Malignes Potential Benigne Benigne or niedrig maligne (unklar) Niedrig maligne Hoch maligne Funktioneller Status Funktionell Nicht-Funktionell Neuroendokrine Tumoren WHO Klassifikation NET

58 58 TACE: –Transarterielle Chemoembolisation PEI: –Perkutane Alkoholinstillation SIRT: –Perkutane transarterielle Radiotherapie ( 90 Yttrium- Brachytherapie) RFA: –Radiofrequenzablation Kryotherapie Neuroendokrine Tumoren58 Lokal ablative Therapien

59 59 5-Hydroxyindolessigsa ̈ ure (5-HIES): Metabolit von Serotonin –Da Serotonin auch in vielen Nahrungsmitteln, wie z. B. Tomaten, Nu ̈ ssen oder Bananen enthalten ist, muss der Patient fu ̈ r mindestens 48 Stunden vor der Urinsammlung auf den Verzehr solcher Produkte verzichten, um ein falsches Ergebnis der Urinuntersuchung zu vermeiden. Auberginen Avocados Ananas Bananen Johannisbeeren Kiwis Mirabellen Melonen Pflaumen Stachelbeeren Tomaten Walnu ̈ sse Auch bestimmte Medikamente ko ̈ nnen zu falschen erho ̈ hten (z. B. Paracetamol) oder falschen erniedrigten (z. B. Aspirin) Werten fu ̈ hren. Sie mu ̈ ssen daher rechtzeitig abgesetzt werden. Arzneimittel, die ein falsches er- ho ̈ htes Ergebnis bedingen ko ̈ nnen Arzneimittel, die ein falsches er- niedrigtes Ergebnis bedingen ko ̈ nnen Acetanilid Cumarine Coffein Ephedrinhydrochlorid Metamphetamin Methocarbamol Paracetamol Phenacetin Phenobarbital Phentolamin Arzneimittel mit mo ̈ glichem Einfluss auf die 5-HIES-Bestimmung Arzneimittel, die ein falsches er- ho ̈ htes Ergebnis bedingen ko ̈ nnen Arzneimittel, die ein falsches er- niedrigtes Ergebnis bedingen ko ̈ nnen Acetanilid Cumarine Coffein Ephedrinhydrochlorid Metamphetamin Methocarbamol Paracetamol Phenacetin Phenobarbital Phentolamin Aspirin Chlorpromazin Isoniazid Levodopa Promethazin Streptozotocin Chromogranin A: Tumormarker Neuroendokrine Tumoren59 Diagnostik

60 60 SEER = Surveillance, Epidemiology, and End Results Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063–3072. Approximate 5-fold increase between 1975 and 2004 Incidence Per Year Lunge Appendix Magen Kolon Dünndarm Rektum Blinddarm Pankreas NET Site Neuroendokrine Tumoren US Inzidenz NET

61 61 MEN1: Nebenschilddrüsen, Hypophyse Inselzellen im Pankreas MEN2: Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Nebennieren Neuroendokrine Tumoren61 Genetische Syndrome


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