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Update Parkinson-Diagnose und Therapie Leipzig, 16.06.2012 Heinz Reichmann, FRCP, FAAN Direktor der Neurologischen Klinik, Technische Universität Dresden.

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1 Update Parkinson-Diagnose und Therapie Leipzig, 16.06.2012 Heinz Reichmann, FRCP, FAAN Direktor der Neurologischen Klinik, Technische Universität Dresden

2 www.uniklinikum-dresden.de Wie lange dauert es, bis de-novo Patienten diagnostiziert werden? Datamonitor; 2007 Average time in months from onset of symptoms to initial presentation

3 www.uniklinikum-dresden.de Könnte eine frühere Diagnose zu einer anderen Therapie führen? Michell, et al. Brain 2004; 127: 1693 Pathologishe Progression Prä-diagnostische Phase Prä-symptomatisch Pathologischer Beginn Nicht-spezifisch Spezifisch Symptom- Beginn Behandlung Zeit Diagnose 1: Diagnose und Behandlung beschleunigt durch frühere Vorstellung von Patienten mit characteristisc hem Phänotyp und Verbesserung der diagnostischen Fähigkeiten 1 3 3:Zunehmend plausibel, die frühesten pathologischen Veränderungen zu entdecken (bevor sich Symptome entwickeln), was ermöglicht, neuroprotektive Agentien so früh wie möglich einzusetzen. 2 2: Möglich, wenn klinische Tets entwickelt werden, die erste Symptome früher identifiziert werden können, die heute noch als unspezifisch angesehen werden.

4 www.uniklinikum-dresden.de Moore et al. (2005) Genetisches Screening

5 www.uniklinikum-dresden.de LRRK2-Punktmutation

6 www.uniklinikum-dresden.de Figure 3: Age-specific risk of PD Risk is estimated with the Kaplan-Meier method for the whole sample and with the maximum-likelihood estimation (ML) for all patients with mutations in LRRK2 combined. Healy et al. (2008) Penetranz-Risiko bei LRRK2-PM

7 www.uniklinikum-dresden.de Schematic diagrams showing the gradual ascent of the pathologic process underlying IPD. b. During the presymptomatic stages 1 and 2, the IPD-related inclusion body pathology is confined to the medulla oblongata and olfactory bulb. c. In stages 3 and 4, the substantia nigra and other nuclear grays of the midbrain and basal forebrain become the focus of initially subtle and, then, severe changes. The illness most probably reaches its symptomatic phase in many individuals. d. In the final stages 5 and 6, the lesions encroach upon the cerebral cortex, so that IPD manifests itself in all of its aspects: somatomotor dysfunctions are supplemented by increasing deterioration of cortically controlled intellectual capabilities. Braak et al. 2002..... Die Braak Stadien

8 www.uniklinikum-dresden.de Riechstifte

9 www.uniklinikum-dresden.de Prävalenz der Hyposmie bei PD

10 www.uniklinikum-dresden.de Individual results of testing normal borderline pathological test not performed UPDRS II III TCSSPECT 123 I-FP-CIT (DaTScan) Haehner et al. Mov Disord. 2007;22:839-842 Transcranial sonography in idiopathic olfactory dysfunction UPDRS III Conversion to IPD definitive borderline

11 www.uniklinikum-dresden.de Präklinische Detektion n = 38 normosmic n = 40 hyposmic n = 283 baseline 2 Jahre n = 33n = 279n = 39 n = 361 asymptomatic relatives 50-75 Jahre 12 % accelerated loss of DAT binding 10 % parkinsonism 0 % accelerated loss of DAT binding 0 % parkinsonism n = 1n = 3 Ponsen et al. Ann Neurol 2004;56:173-181

12 www.uniklinikum-dresden.de Aetiopathogenese

13 www.uniklinikum-dresden.de  -Synuclein Einschlüsse im ENS Presence of gastric  -synuclein inclusions could provide first link in susceptible neurons that extend from the enteric to the central nervous system individuals.

14 www.uniklinikum-dresden.de Das Dresdner Parkinson Modell

15 www.uniklinikum-dresden.de Methoden und Ergebnisse Rotenon ist ein Zellgift, das den Komplex I der Atmungskette in den Mitochondrien inhibiert Administration von Rotenon intragastral über einen Magenschlauch im Mäusemodell Rotenon konnte dabei weder im Blut noch im Gehirn nachgewiesen werden, somit erzielten wir eine rein lokale Wirkung Weder in der Muskulatur noch im Gehirn der Tiere zeigte sich eine Komplex I- Hemmung A-synuclein Aggregation konnte im ENS von „behandelten“ Tieren nachgewiesen werden Danach konnte a-Synuclein auch im Nucleus intermediolateralis im RM und im dorsalen motorischen Kern des Nervus vagus detektiert werden Nach 3 Monaten kam es zu typischen a-Synuclein-Ablagerungen in der SN und zu einer Abnahme von 15% an TH-pos Neuronen in der SN. Zu diesem Zeitpunkt waren die Tiere auf dem Laufrad signifikant verlangsamt

16 www.uniklinikum-dresden.de Figure 3. Intragastrically administered rotenone induces alpha-synuclein accumulation, oxidative stress and inflammation in the dorsal motor nucleus vagus. (scale bars 20 um). A, B, double-immunofluorescence staining against alpha-synuclein and ChAT on DMV sections from 1.5 months control (A) and 1.5 months treated (B) mice. Arrows in B, increased intracellular alpha- synuclein in DMV neurons already after 1.5 months. Arrowheads in B, autofluorescent punctate inclusion pattern inside ChAT+ neurons. C, DMV sections stained with ChAT and DAPI were sequentially excited with 488 and 561 laser wavelengths. Arrows in C, large intracellular auto-fluorescent inclusions inside ChAT+ neurons of the DMV (arrows). D, E, F, Light microscopy images of alpha-synuclein staining from 1.5 months control (D), 1.5 months (E) and 3 months (F) treated mice. Arrows in E and F, increased staining intensity inside DMV neuronal soma in treated mice. Arrowheads in F, increased alpha- synuclein staining inside neuronal processes G, H, average-projection of triple-immunofluorescence staining against ChAT, GFAP, MHC II (clone M5/114.15.2) and DAPI on sections from control (G) and treated (H) mice after 3 month treatment. Arrow in H, activated microglial cell in the DMV. Pan-Montojo et al. (2010) Control Treated (DMV) Con1,5 mo3mo A-synuclein Befund im Nc. vagus

17 www.uniklinikum-dresden.de Figure 4. Alpha-synuclein accumulation and neuronal loss in the SNc after 3 but not 1.5 months intragastrical rotenone treatment. (A–C, scale bars 20 um; E–F, scale bars 200 um). A, B, C, immunostaining against TH, alpha-synuclein and DAPI on SNc sections from 1.5 months control (A) and 3 months (B–C) treated mice. Arrow in B, alpha- synuclein small inclusions inside TH+ neurons. Arrow in C, large alpha-synuclein inclusion (|>8.14 um) inside a dopamineric neuron in the SN. D, stereological quantification (n = 3) of TH+ neurons in the SN from control and treated mice. Asterisk, P<0.05. Number of neurons was determined based on the optical fractionator principle using StereoInvestigator software (MicroBrightField Inc., Williston, USA). Each column represents total number of TH+ neurons in the SN in 1.5 and 3 months control and treated mice. Graph shows mean +/-s.e.m. E, F, TH immunostaining on striatum in 1.5 months control (E) and 3 months treated (F) mice. Pan-Montojo et al. (2010) Con Substantia nigra pars compacta Th-stain in control € and treated mice (F)

18 www.uniklinikum-dresden.de Hemivagotomy and partial sympathectomy delay Parkinson’s disease progression in mice Francisco Pan-Montojo 1,2, 5, Mathias Schwarz 1, Clemens Winkler 1, Mike Arnhold 2, Gregory O’Sullivan 4, Arun Pal 4, Margarita Rodrigo-Angulo 5, Gabriele Gille 2, Richard H.W. Funk 1,3, and Heinz Reichmann 2,3 1 Institute for Anatomy, TU-Dresden, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden 2 Department of Neurology, University Hospital Carl-Gustav Carus, Fetscherstr. 74, 01307, Dresden, Germany 3 Center for Regenerative Therapies Dresden, Tatzberg 47/49, 01307, Dresden, Germany 4 Max-Planck Institute for Cell Biology and Genetics, Pfotenhauerstr. 108, 01307, Dresden, Germany 5 Departamento de Anatomía, Histología y Neurociencia, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, Arzobispo Morcillo 4, 28029 Madrid, Spain Abstract Pathological studies on Parkinson’s disease (PD) patients suggest that PD pathology starts at the olfactory bulb (OB) and the enteric nervous system (ENS) progressing into the central nervous system (CNS). In our previous study, we showed that the local effect of rotenone on the ENS reproduces this pathological progression in mice affecting only synaptically connected structures, suggesting transsynaptic and retrograde axonal transport as underlying mechanisms of this progression. Here, we tested this hypothesis by performing a hemivagotomy or a partial sympathectomy prior to rotenone oral treatment on mice and using primary enteric and sympathetic neuron co-cultures. For the first time, our results show that the appearance of motor dysfunctions is delayed in hemi-vagotomized and sympathectomized treated mice when compared to non-operated treated mice. Moreover, we only observed accumulation of alpha-synuclein in those structures still connected to the ENS. Interestingly, enteric neurons secrete alpha-synuclein only upon exposure to rotenone and secreted alpha-synuclein can be up-taken by non-neuronal cells or presynaptic sympathetic neurons. Altogether, these results suggest that pesticide-dependent alterations in the ENS can induce idiopathic PD pathology and trigger its progression. Moreover, it seems that this progression is based on the transsynaptic and retrograde axonal transport of alpha-synuclein, playing here the role of a prionic protein. Weitere Evidenz

19 www.uniklinikum-dresden.de Aetiologie des Idiopathischen Parkinson-Syndroms

20 www.uniklinikum-dresden.de REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD) Traum-assoziierte Bewegungen im Rahmen von RBD (fehlende Atonie)

21 www.uniklinikum-dresden.de Follow-up von Patienten mit idiopathischer RBD

22 www.uniklinikum-dresden.de Frühsymptome Obstipation Schriftbildveränderung Störungen des Farbkontrastsehens Riechstörung Tremorprovokationstests Störung der Feinmotorik Spannungskopfschmerz "Rheumatismus": Schulter-Arm-Schmerzen, "Herz"schmerzen, Lumbago Aus: Praxis der neurodegenerativen Erkrankungen, H. Reichmann et al., Uni-Med Verlag, 1999.

23 www.uniklinikum-dresden.de Morbus Parkinson: Klinisches Bild Kardinalsymptome Hyposmie Tremor, Rigor, Bradykinese Posturale Instabilität Begleitsymptome Angst, Depression, Demenz Störungen des autonomen NS Schlafstörungen, Schmerz

24 www.uniklinikum-dresden.de Nur nach Gabe von 200 mg Levodopa, aber nicht nach 4 mg Apomorphin s.c. signifkante Verbesserung der Motorik bei zuvor nicht behandelten Parkinson-Patienten *** Müller et al., JNT 2004

25 www.uniklinikum-dresden.de Ausschlusskriterien für den M. Parkinson Idiopathisches Parkinson-Syndrom weitaus die häufigste Form der Erkrankung Arteriosklerotischer Parkinsonismus Parkinson-Syndrom auf vaskulärer Grundlage ist als eigenständige Form der Erkrankung umstritten Postenzephalitisches Parkinson-Syndrom Früher häufig, heute nur noch sporadisch auftretend Parkinson-Syndrom bei raumfordernden intrakraniellen Prozessen selten, meist zusammen mit anderen Symptomen raumfordernder Prozesse Traumatisches Parkinson-Syndrom extrem selten, z.B. bei Boxern nach wiederholten Hirntraumen Toxisches Parkinson-Syndrom z.B. nach Vergiftungen mit Kohlenmonoxid oder Schwermetallen Medikamentös bedingtes Parkinson-Syndrom z.B. nach Neuroleptika,  -Methyl-Dopa und Rauwolfia-Alkaloiden

26 www.uniklinikum-dresden.de Prospektive positive Kriterien zur Diagnosesicherung bei Morbus Parkinson (Die Diagnose eines definitiven Morbus Parkinson erfordert das Vorliegen von drei oder mehr der folgenden Kriterien) Einseitiger Beginn Ruhetremor Progressive Erkrankung Persistierende Asymmetrie (die anfänglich betroffene Seite bleibt am stärksten in Mitleidenschaft gezogen) Sehr gutes Ansprechen (70-100%) auf L-Dopa Schwere L-Dopa-induzierte Chorea Positive L-Dopa-Reaktion über 5 Jahre oder länger Klinischer Verlauf von 10 Jahren oder darüber

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28 DAT SPECT normalEP, unilateral: DAT SPECT anormal Booij J et al. (2001) DAT SPECT ( 123 I-FP-CIT)

29 www.uniklinikum-dresden.de Sommer et al., Figure 2 Sonografische Darstellung des Mesencephalon

30 www.uniklinikum-dresden.de Figure 2. Examples of cardiac uptake of MIBG 4 hours after IV injection of radioiodinated solution in a patient with idiopathic PD (A) and with multiple system atrophy (B). The figures show a similar uptake in lungs and liver (left bottom part) in both patients. The uptake of the heart differs considerably (for localization of the heart, see figure 1). NEUROLGY 53:1020-1025 IPS MSA MIBG Szintigrafie zur Frühdiagnose

31 www.uniklinikum-dresden.de

32 Welcher Patient sollte behandelt werden? Watch maker Bricklayer

33 www.uniklinikum-dresden.de Frühphase – eine kritische Zeit für die Krankheitsprogression I Klinische und Imaging Studien deuten darauf hin, dass die Frühphase nach der Diagnose entscheidend für die Progression ist StudyDrug UPDRS loss/year in placebo group DATATOPSelegiline14 ROADSLazabemide8.1 QE2CoQ109 TEMPORasagiline7.8 ELLDOPAL-DOPA10.6 TCH346 7.6* *UPDRS Parts II and III Schapira & Obeso. Ann Neurol 2006; 59 (3): 559; Parkinson Study Group. N Engl J Med 1993; 328: 176; Parkinson Study Group. Ann Neurol 1996; 40: 99; Shults et al. Arch Neurol 2002; 59: 1541; Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937; Parkinson Study Group. N Engl J Med 2004; 351: 2498; Olanow et al. Lancet Neurol 2006; 5:1013

34 www.uniklinikum-dresden.de Treatment-naïve PD patients have significantly worse QoL than those receiving treatment Monotherapy with any anti-PD drug Grosset. et al JNNP 2007; 78 (5): 465 Treatment-naïve patients Deterioration Baseline918 0 Follow-up period (months) 10 20 30 40 50 60 PDQ-39 single index PD-LIFE: multizentrische prospektive Studie, on- going, n=198

35 www.uniklinikum-dresden.de Timing of Treatment Initiation in PD: A Need for Reappraisal? AHV Schapira, J Obeso 2006 Early correction of the basal ganglia funtional abnormalities caused by dopaminergic cell loss and dopamine deficiency is a means to support the intrinsic physiological compensatory mechanisms DATATOP, Padberg Study, ELLDOPA, TEMPO, ADAGIO Studies

36 www.uniklinikum-dresden.de Grosset et al. (2009) Adhärenz

37 www.uniklinikum-dresden.de Adapted from Thanvi BR et al. Postgrad Med J 2004;80:452–8. Dopamine Post-synaptic membrane Pre-synaptic membrane Levodopa Phasische Stimulation

38 www.uniklinikum-dresden.de Jenner P & Langston JW (2011) Movement Disord 26:2316-23 Beginn mit einem MAO-B-Hemmer RASAGILIN

39 www.uniklinikum-dresden.de Delayed-start Design Symptomatischer vs. Krankheitsmod. Effekt Delayed-start Spättherapierte holen auf Early-start Plazebo Symptomatisch SymptomVerbesserung Zeit Spättherapierte holen nicht auf SymptomVerbesserung Symptomatisch & Krankheitsmod. Plazebo Delayed-start Early-start

40 www.uniklinikum-dresden.de TEMPO 12-Monatsergebnisse: Mittlere Änderung im UPDRS-Total Primäre Analyse: 371 Personen -2 1 2 3 4 UPDRS-Total Veränderung Rasagilin 1 mg/Tag Rasagilin 2 mg/Tag Verspätet 2 mg/Tag Rasagilin Woche * Delayed start ** 0 14205284422632 *p=0.05 **p=0.01 Parkinson Study Group. Arch Neurol 2002; 59: 1937; Parkinson Study Group. Arch Neurol 2004; 61: 561

41 www.uniklinikum-dresden.de TEMPO Langzeit-Beobachtungsstudie Hauser et al. Poster at ICPD, 2005 Hauser et al. Park and Rel Dis 2005, 11 (Suppl. 2), 129 * *** * * * * * *p<0.05 ***p<0.001 Overall difference between early and delayed start groups (repeated measures analysis) is 16% (p=0.006) (n=404)(n=324)(n=272)(n=237)(n=206)(n=164) Years Improvement 2.5 unit difference Placebo vs rasagiline phase Data points for 6 and 6.5 years are combined

42 www.uniklinikum-dresden.de Figure 3. Changes in Scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) in the Four Study Groups. The mean (±SE) change from baseline in the UPDRS score in the efficacy cohort for the second and third primary end points for patients receiving rasagiline at a dose of 1 mg per day (Panel A) and those receiving 2 mg per day (Panel B) are shown. The dashed lines indicate placebo, and the solid lines indicate rasagiline.

43 www.uniklinikum-dresden.de Ropinirol PR


45 www.uniklinikum-dresden.de Monotherapie-Studie n.s. ReQuip-MODUTABReQuip Abnahme UPDRS Motor Score

46 www.uniklinikum-dresden.de Aufbau der Hydrogel Matrix

47 www.uniklinikum-dresden.de 47 Pramipexol Retard - Parkinson im Frühstadium Verlauf UPDRS II + III – Score über 18 Wochen Signifikante Reduktion des UPDRS II + III nach 18 Wochen Hauser R, et al, American Academy of Neurology 61st Annual Meeting, Seattle, Washington, USA, April 25-May 2, 2009, Platform S43.003.

48 www.uniklinikum-dresden.de 48 16 Trenkwalder C. et al. ^Movement Disorders 2011 RECOVER-Studie Morgendliche Bewegungsstörungen (UPDRS III) und Schlafqualität (PDSS-2) -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 0 Verbesserun g Änderungen im UPDRS III bzw. PDSS-2 (FAS/LOCF) UPDRS IIIPDSS-2 7,0 1,9 3,9 5,9 (± 7,3) (± 7,6) (± 8,2) (± 7,6) -3,55 (LS-Mean) p=0,0002 - p<0,0001 Rotigotin (n=191) Plazebo (n=96)

49 www.uniklinikum-dresden.de Paus S et al. (2007) Movement Disord 18:659-667 Schlafattacken bei Einnahme von DA Paus et al. MovDisord 2003;18:659-667

50 www.uniklinikum-dresden.de Patientin mit Kaufsucht Es begann bei mir mit tausenden kreativen Ideen, ich renovierte, trotz der massiven körperlichen Einschränkungen Stück für Stück unser Haus von oben bis unten. Nach jeder Aktion war ich fix und fertig. Alles wurde umdekoriert und, was das Schlimmste war, ich kaufte und kaufte. Sicher, alles schöne Dinge, aber eigentlich zum größten Teil überhaupt nicht notwendig. Ich konnte durch kein Geschäft gehen, ohne irgendetwas zu sehen, was ich meiner Meinung unbedingt benötigte. Nachts schlief ich immer weniger, manche Nächte blieb ich ganz wach, es stellte sich kein Schlafbedürfnis ein. Setzte man mich aber z. B. (als Beifahrer) ins Auto, schlief ich sofort ein. Überall hatte ich, wie mein Mann es nannte, meine Baustellen aufgebaut und sprang zwischen ihnen hin und her. Ich litt unter Appetitlosigkeit, aß eigentlich nur noch aus Vernunft und nahm natürlich dadurch auch einiges an Gewicht ab. Meinen Gemütszustand möchte ich fast als manisch beschreiben. Mein Mann redete immer wieder mit mir, aber ich nahm nicht wirklich etwas an. Natürlich war mir klar, dass diese Einkauferei nicht ok ist, aber ich fand für mich immer eine Entschuldigung.

51 www.uniklinikum-dresden.de Abhängigkeiten: Beispiele - Pathologische Spielsucht - Hypersexualität - Hobbyismus - Punding - Suchthaftes Einkaufen - Medikamentensucht - Rücksichtloses Autofahren - Fressen u.a.

52 www.uniklinikum-dresden.de Impulskontrollstörungen beim IPS Prävalenz Weintraub et al. 2006 ICS-Prävalenz 6,6 % Voon et al. 2006 ICS-Prävalenz total 6,1% DA-agonist 13,7% Normalkollektiv 0,4-1%

53 www.uniklinikum-dresden.de Punding Characterisierung: Repetitive, nutzlose Bewegungen wie Sammeln, Arrangieren, oder Auseinanderbauen von Gegenständen oder dauerndes an sich Herumzupfen. (Bisher kannte man dieses Phänomen nur von Patienten, die einen Kokain oder Amphethamin-Missbrauch betrieben (Dopamin Überdosis)

54 www.uniklinikum-dresden.de Diagnosis Decision to treat Decision to refer to neurologist Yes Evaluate patient characteristics and degree of disability Mild motor disability and no cognitive impairment Moderate/Severe motor disability and no cognitive impairment F Moderate/severe disability and age 70–75+ years or with significant co- morbidity including cognitive impairment F Moderate/severe disability and age 70–75+ years or with significant co- morbidity including cognitive impairment Begin dopamine agonist or MAO-B inhibitor Begin dopamine agonist Begin levodopa* Behandlung in der Frühphase Schapira AH. Arch Neurol 2007;64(8):1083-8.

55 www.uniklinikum-dresden.de Die DuoDopa Pumpe

56 www.uniklinikum-dresden.de Die Apomorphin-Pumpe

57 www.uniklinikum-dresden.de Tiefe Hirnstimulation

58 www.uniklinikum-dresden.de Spätkomplikationen bei IPS Depression Dyskinesien Motorisch Doparesistente Symptome Psychisch Autonom Intestinal Demenz Genito- urethral Exogene Psychose Orthostatische Hypotension Fluktuationen Thermoregu- lationsstörung Komplikationen

59 www.uniklinikum-dresden.de Rivastigmine versus Placebo Changes from Baseline on the ADAS-cog –2.5 –2.0 –1.5 –1.0 –0.5 0 0.5 1.0 01624 Change from baseline, ADAS-cog Week: *p = 0.002; **p < 0.001, ITT-RDO analysis Rivastigmine (n = 329) Placebo (n = 161) Improvement Deterioration Baseline ** *

60 www.uniklinikum-dresden.de Aarsland et al. (2009)

61 www.uniklinikum-dresden.de Danke für die Aufmerksamkeit, besuchen Sie uns in Dresden, das seit gestern eine Exzellenz-Uni hat!

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