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OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler.

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1 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

2 1. Allgemeines 2. Retrosynthetische Überlegungen 3. Strategien um C8-C14 Bindung zu knüpfen 3.1. Route nach Watanabe et al Route nach Murai 3.3. Ireland-Claisen-Umlagerung 3.4. Route nach Ley 3.5. Alternative Wege 4. Zusammenfassung und Fazit 5. Quellen 2

3 1968: Isolierung von Azadirachtin aus dem Samen des Neembaumes 1975:Nakanishi et al. erster kompletter Strukturvorschlag von Azadirachtin 1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray Strukturanalyse 1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren 3 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler

4 4 P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97,

5 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler : Isolierung von Azadirachtin aus dem Samen des Neembaumes 1975:Nakanishi et al. erster kompletter Strukturvorschlag von Azadirachtin 1985/86: Ley et al. Korrektur über X-Ray Strukturanalyse 1985: Kraus et al. Korrektur über genauere NMR-Spektren

6 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 6 16 Stereozentren (7 quartäre und 9 sekundäre) 4 verschiedene Esterfunktionen 2 Hydroxygruppen Ein Säure- und basenempfindliches Halbacetal Ein gespanntes, sterisch schwer zugängliches Epoxid. Warum Totalsynthese??

7 Hydroxyfuranacetalfragment Ley Muckensturm Shibasaki Jauch Frasier-Reid Watanabe Winterfeldt Murai Raina OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 7 Decalinfragment Ley Nicolaou Murai Frasier-Reid Watanabe Kupplung Ley Murai Nicolaou Watanabe H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32,

8 Hydrofuranacetalfragment OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 8 G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49,

9 Decalinfragment Intramolekulare Diels-Alder-Reaktion (IMDA) OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 9 G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49,

10 Decalinfragment OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 10 G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49,

11 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 11 Kupplung H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32,

12 2 Möglichkeiten : 3.1. Route von Watanabe et al. Bindung schon früher in das Molekül bei der Synthese einbauen 3.2. Route von Murai und Ley et al. 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche funktionelle Gruppe verbinden intramolekulare Bindungsknüpfung. OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 12

13 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 13 Prinzip: Bindung zu einem früheren Zeitpunkt in der Synthese einführen oder von einem Molekül ausgehen, das diese Bindung bereits enthält. H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996, 52,13939–13950 Diese Route wird heute noch intensiv untersucht!!

14 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 14 DMP, NaHCO 3 CH 2 Cl 2 LiHMDS, THF -78°C

15 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 15 H. Watanabe, N. Mori, D. Itoh, T. Kitahara, K. Mori, Angew. Chem. 2007, 119, 1534 – 1538; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46,1512 – nBu 3 SnH, AIBN Toluol, Rückfluss [90%]

16 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 16 Prinzip: 2 retrosynthetischen Bausteine über eine leichter zugängliche funktionelle Gruppe verbinden und dann intramolekular die Bindung zu knüpfen Methode nach Murai: N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893

17 Ireland-Claisen Umlagerung (allgemein): OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 17

18 Aufbau von 2 Stereozentren Herstellung von Diastereomeren Steuerung der Diastereomere über das Enolat: OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 18

19 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 19 Murai et al: Ireland-Claisen Umlagerung an Modellmolekül T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – LHMDS=Lithium-1,1,1,3,3,3-hexamethylsilazid DEIPS =Diethylisopropylsilyl

20 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 20 G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779

21 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 21 Keine Reaktion erkennbar Reaktion in komplexen Molekülen schwierig!! Claisen-Umlagerung S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C. Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297 TES=Triethylsilyl

22 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 22 Reaktion läuft ab!! Ausbeute [88%] T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850 PMB=para-Methoxybenzyl

23 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 23 T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850

24 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 24 G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779; Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 7633 – 7635.

25 71 Stufen zur Totalsynthese 22 Jahre Arbeitsaufwand 35 Mitarbeiter (Ley) Größtes Problem: Bindungsknüpfung zwischen C8-C14. - Ireland Claisen-Umlagerung - Claisen-Umlagerung mit Mikrowellen oder durch Gold(I)-Komplexsalz katalysiert. Ausbeute nach 71 Stufen: % OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 25

26 P.R. Zanno, I. Miura, K. Nakanishi. D.L. Elder, J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, H. C. Kolb, S. V. Ley, Tetrahedron Lett. 1991, 32, H. Watanabe, T. Watanabe, K. Mori, Tetrahedron 1996, 52,13939–13950 S. V. Ley, C. E. Gutteridge, A. R. Pape, C. D. Spilling, C. Zumbrunn, Synlett 1999, 1295 – 1297 N. Kanoh, J. Ishihara, Y. Yamamoto, A. Murai, Synthesis 2000, 1878 – 1893 T. Fukuzaki, S. Kobayashi, T. Hibi, Y. Ikuma, J. Ishihara, N. Kanoh, A. Murai, Org. Lett. 2002, 4, 2877 – 2880 OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 26

27 T. Durand-Reville, L. B. Gobbi, B. L. Gray, S. V. Ley, J. S. Scott, Org. Lett. 2002, 4, 3847 – 3850 G. E. Veitch, E. Beckmann, B. J. Burke, A. Boyer, S. Maslen, S. V. Ley, Angew. Chem. 2007, 119, 7777 – 7779 G.E. Veitch, A. Boyer, S.V. Ley, Angew. Chem, 2008, 49, OC 07 Vortrag von Tobias Dier und Fabian Löffler 27

28

29 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!!!


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