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Www.kompetenznetz-vorhofflimmern.de PD Dr. Andreas Goette, Klinik für Kardiologie, Universitätsklinik Magdeburg Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems.

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1 PD Dr. Andreas Goette, Klinik für Kardiologie, Universitätsklinik Magdeburg Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems - Ein neuer Faktor für die Entstehung oder Aufrechterhaltung des Vorhofflimmerns? Die ANTIPAF Studie

2 Furberg et al. Am J Cardiol 1994;74: Prävalenz von Vorhofflimmern mit Bezug auf kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (Population 65 Jahre) Prävalenz von Vorhofflimmern mit Bezug auf kardiovaskuläre Begleiterkrankungen (Population 65 Jahre) Männer Clinical 54% Clinical 54% Clinical 60% Clinical 60% Subclinical 40% Subclinical 40% Subclinical 31% Subclinical 31% No CVD 6% No CVD 9% Einfluss einer strukturellen Herzerkrankung auf Vorhofgewebe!!! Frauen

3 Elektrisches Remodeling Strukturelles Remodeling oxidativer Stress mitochondriale Dysfunktion rapid pacing kardiovask. Erkrankungen (ca. 85% der Fälle) Herzinsuffizienz, Hypertonus etc. Goette und Lendeckel 2004 Vorhofmyokard CHF + AF Aktionspotential Vorhofflimmern (AF)

4 Atriales Voltage-Mapping SR AF violet=3.0 mV; rot<0.2 mV Goette und Lendeckel. HeartDrug 2004;3: CHF + AF Kontrolle (SR)

5 SR cAF Atriale ACE Expression bei AF p<0.01 SR cAF Relative Menge ACE (% von SR) Goette et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35: Atriale Fibrose AT1-R PLCß src-Family Ras Raf MEK1/2 ERK1/2 Angiotensin I Angiotensin II ACE Zytosol G q

6 Inhibition von Angiotensin II wirkt antifibrillatorisch ACE Ang II MAPK Bradykinin ACE Inhibitor Getriggerte Aktivität Gesteigerte Automatie AT1-Rezeptor Antagonist Kollagen- Akkumulation Hypertrophie Kohya et al. Circ Res. 1995;76:892 (Captopril)

7 Kumagai et al. JACC 2003, 41: Sartan-Therapie und Vorhoffibrose Fibrosegrad

8 Patients with new-onset AF had two-, three- and fivefold increased rates, respectively, of cardiovascular events, stroke, and hospitalization for heart failure. Prävention von Vorhofflimmern (LIFE) study Wachtell et al. J Am Coll Cardiol Mar 1;45(5): (9,193 Hypertoniker)

9 Stop H2 CAPP TRACE Val-HeFT post Ablation LIFE US HTN cohort CHARMSOLVD post DC Prävention von AF durch ACE/AT1 Inhibitoren (Retrospektive Analysen)

10 Inhibition der atrialen Angiotensin II Effekte durch Sartane: Reduziert die Menge atrialer Fibrose Reduziert Ektopie aus den Pulmonalvenen Verringert die Häufigkeit / Dauer von AF bzw. Arrhythmierezidive nach CV ? Hemmt die atriale Thrombogenese ? Neuer Therapieansatz

11 Umsetzung der Projektinhalte

12 ANTIPAF Angiotensin II-Antagonist in Paroxysmal Atrial Fibrillation Trial Prospektive, randomisierte, doppelblinde, multizentrische klinische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Olmesartan zur Verringerung von paroxysmalem Vorhofflimmern PD Dr. A. Goette, Magdeburg Prof. Dr. T. Meinertz, Hamburg

13 Hypothese Blockade des Angiotensin II Typ 1- Rezeptors durch Olmesartan reduziert den AF-Burden bei Patienten mit paroxysmalem Vorhofflimmern (AF Burden, definiert als Anzahl der Tage mit dokumentiertem Vorhofflimmern im Tele-EKG)

14 Studiendesign: ANTIPAF Follow-up: 12 Monate Nein Ja Einschluss Dokumentiertes PAF und SR (< 6 Monate) (Alter: Jahre) bestehende -Blocker Therapie Gruppe 2: 40 mg Olmesartan Gruppe 1: Placebo n = 211 Stratum A Randomisierung 1:1 Stratum B Randomisierung 1:1

15 Einschlusskriterien Dokumentiertes PAF im EKG ( 6 Monate vor Randomisierung) Zusätzliches EKG mit Sinusrhythmus 12 Std. nach der PAF Dokumentation. Alter Jahre Schriftliche Einwilligung

16 Studienmedikation Verum Gruppe Olmesartanmedoxomil 40 mg 1x1 täglich Placebo Gruppe AT1-R placebo 1x1 täglich Dosisanpassung Eine Anpassung der Dosis ist nicht erlaubt. Bei Intoleranz der Studienmedikation muss der Patient von der Studie ausgeschlossen werden. Follow-up: 12 Monate

17 Wichtigste Ausschlusskriterien Bestehende zwingende Indikation zur Therapie mit einem ACE-Hemmer / ATII Antagonisten Antiarrhythmische Therapie mit einem Klasse I oder Klasse III Antiarrhythmikum < 4 HWZ DC Kardioversion innerhalb der letzten 3 Monate Typische Angina pectoris Symptomatik Bekannte koronare Herzerkrankung Herzklappenerkrankungen Grad >II Links ventrikuläre Ejektionsfraktion < 40% Diastolischer RR 110mm Hg Symptomatische Hypotonie Serum Kreatinin > 1.8 mg/dl (159,1 mmol/l)

18 Endpunkte Primär Zahl der PAF-Episoden in 12 Monaten (tägl. Tele-EKG) Sekundär Zeitraum bis zum ersten dokumentierten PAF-Rezidiv Zeitraum bis zur ersten dokumentierten symptomatischen Vorhofflimmer-Episode Zeitraum bis zum dokumentierten persistierenden AF Zeitraum bis zur ersten Gabe der Recovery Medication (Amiodaron) Anzahl der kardial bedingten Krankenhausaufenthalte Anzahl der kardial bedingten Arztbesuche ohne Hospitalisierung Anzahl der zerebrovaskulären Ereignisse / Lebensqualität

19 Aufzeichnung der Tele-EKGs Hängt an einer Kordel um den Hals Record button, Andrücken während Aufzeichnung (1 min) Qualitätskontrolle: Piepston synchron zum Herzschlag Gutes EKG Quietschton schlechtes EKG Automatische Beendigung (1 min) Fetsch T et al. Eur Heart J 25: (2004)

20 Archivierung/Auswertung der Tele-EKGs // Empfangscomputer überprüft ID-No + Signalqualität, speichert EKG + Zusatzinformation digital, Speichert Symptome als Sprachdatei // Auswerteinheit zeigt EKG + Zusatzdaten Semi-automatische EKG- Analyse Abhören der Sprachdateien Patient zu Hause Arzt EKG und Faxnach- richten Fetsch T et al. Eur Heart J 25: (2004)

21 Konversion AF zu SR Tele-EKG Qualität und Analyse

22 Erlaubte Begleitmedikation Antiarrhythmika Bestehende Betablockertherapie kann fortgesetzt werden Zur Frequenzkontrolle: Calciumkanal-Antagonisten (z.B.: Digitalis, Verapamil) Recovery Medication: Amiodaron Antihypertensive Therapie Diuretika, Calciumkanal-Antagonisten, antiadrenerge Substanzen (Zielblutdruck 140/90 mmHg für beide Gruppen) Antikoagulation Orale Antikoagulation (entsprechend den aktuellen Leitlinien; ggf. auch i.v. oder s.c.)

23 Nicht-Erlaubte Begleitmedikation AT1-R / ACE Inhibitoren AA Klasse I und III (außer Recovery Medication) b-Blocker (Neueinstellung nach Studienbeginn)

24 Recovery Medication Amiodaron Gehäufte, schwer symptomatische AF-Episoden, die aus medizinischer Sicht einer weitergehenden antiarrhythmischen Therapie bedürfen und nicht durch eine optimierte Frequenzkontrolle behandelbar sind. Durch AF-induzierte kardiale Dekompensation trotz ausreichender Kontrolle der Herzfrequenz während AF. Unzureichende Kontrolle der Herzfrequenz (Gefahr der Entwicklung einer Tachykardie-induzierten Kardiomyopathie) während AF trotz maximaler Dosis AV-Knoten blockierender Substanzen, so dass eine Stabilisierung des Sinusrhythmus mit Amiodaron die einzige klinische Behandlungsoption darstellt. Bei Intoleranz von AV-Knoten blockierenden Substanzen (z.B. symptomatische Hypotonie, Allergie etc.) und AF-bedingten Beschwerden.

25 Nachbeobachtung / Follow-up 1.Tägliche, transtelefonische EKG-Übertragung durch den Patienten und EKG Auswertung innerhalb von 24 Stunden. 2.Ambulante Nachuntersuchung nach 6 und 12 Monaten. 3.Direkte Befragungen des Patienten durch das IKKF nach 3 und 9 Monaten. 4.Zusätzliche Nachuntersuchung (Triggered Visit) bei Verdacht auf persistierendes Vorhofflimmern im Tele-EKG. 12 Monate

26 17 beteiligte Institutionen als Kern des Netzwerks Regionale Zentren und Projektpartner Universitätsklinikum der RWTH Aachen Deutsches Herzzentrum Bad Krozingen Vivantes Klinikum Am Urban, Berlin Universitätsklinikum Bonn Städt. Klinikum Brandenburg GmbH Medizinische Fakultät der TU Dresden Allgemeines Krankenhaus St. Georg, Hamburg Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Universitätsklinik Heidelberg Herzzentrum Leipzig GmbH Universitätsklinikum Magdeburg Universitätsklinikum Mannheim Universitätsklinik Großhadern, München Universitätsklinikum Münster (Netzwerkzentrale) Robert-Bosch-Krankenhaus Stuttgart Biometrie Institut für Medizinische Biometrie und Epidemiologie, Hamburg Stiftung Institut für Herzinfarktforschung, Ludwigshafen Projekt- und Datenmanagement Institut für klinisch-kardiovaskuläre Forschung GmbH (IKKF), München

27 Regionales Koordinierungszentrum Magdeburg Kompetenznetz Vorhofflimmern Universitätsklinik Magdeburg Klinik für Kardiologie, Angiologie und Pneumologie PD Dr. Andreas Goette Dr. Alessandra DAlessandro Tel.: 0391 / Fax: 0391 / Kontakt


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