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Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET) Behandlung und Prognose M. Kraft Medizinische Klinik B der Westfälischen Wilhelms-Universität.

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1 Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems (GEP-NET) Behandlung und Prognose M. Kraft Medizinische Klinik B der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster

2 Einteilung der GEP - NET Einteilung nach HistologieEinteilung nach Histologie spezifische Färbemethoden Chromogranin A NSE, Synaptophysin Ki67

3 Einteilung der GEP - NET Einteilung nach Histologie spezifische Färbemethoden Einteilung nach FunktionalitätEinteilung nach Funktionalität

4 Neuroendokrine Tumoren des gastropankreatischen Systems neuroendrokrine Tumoren Pankreas Insulinom Gastrinom Glukagonom VIPom Somatostatinom GRFom Darm Karzinoid Lunge Nebenniere Thymus funktionell nicht funktionell ~ % ~ % Problem: Diagnose spät

5 Charakteristika GEP-NET TumorInzidenz/ Mio. / a Symptom Karzinoid 0,5 - 2 Durchfälle, plötzliche Rötung im Gesicht und Oberkörper mit Schweißausbruch, Insulinom 1-2 erniedrigter Blutzucker, Schwindel, Konzentrationsstörungen, Bewusstlosigkeit, Gastrinom 0,5-1,5 Schmerzen, Durchfälle, Magen-Darm Geschwüre Glukagonom 0,01-0,1 Hautausschlag, Gewichtsverlust, leichte Blutzuckererhöhung Somatostatinom 0,01-0,2 Blutzuckererhöhung, Gallensteine, Durchfälle, VIPom 0,05-0,2 Durchfälle, Kaliumverluste, Flüssigkeitsverlust

6 Einteilung der GEP - NET Einteilung nach Histologie Einteilung nach Funktionalität Einteilung nach molekulargenetischen KriterienEinteilung nach molekulargenetischen Kriterien

7 Multiple Endokrine Neoplasie (MEN) Typ I Wermer Erstbeschreibung durch Wermer 1954 –autosomal-dominant vererbtes Tumorsyndrom sehr variable Kombination aus –Nebenschilddrüsenvergrößerung (pHPT) + –Hypophysenvorderlappentumore + –Inselzelltumore des Pankreas Larsson Ursache entdeckt 1988 durch Larsson et al.: Menin Gen) Mutation auf Chromosom 11q13 (Menin Gen)

8 neuroendokrine Tumore bei MEN I InselzelltumorMEN – I (%) Gastrinom20 – 61 Insulinom12 – 21 Glukagonom VIPom Somatostatinom

9 Grundprinzipien der Therapie bei GEP-NET chirurgische Therapie solitärer Tumore Heilung medikamentöse, symptomatische Therapie Erhaltung der Lebensqualität antiproliferative Therapie Kontrolle des Tumorwachstums

10 kurative Therapie bei GEP-NET des Pankreas chirurgische Resektion derzeit einziger kurativer Therapieansatz nur bei lokalisierten Tumoren deshalb Frühdiagnose entscheidend in Einzelfällen auch gleichzeitige oder zeitversetzte Entfernung einer Metastase möglich immer auch Tumorart und molekulargentischen Hintergrund berücksichtigen

11 Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren individuelles spontanes Wachstumsverhalten abschätzen aggressive Therapien nur bei schnell wachsenden Tumoren Ziel –Erhaltung der Lebensqualität –antiproliferative Wirkung nicht immer gesichert

12 Therapie von Lebermetastasen Lokale Therapie chirurgische Entfernung –Indikation falls > 90 % entfernbar PEI(PEI) Perkutane Ethanol Injektion (PEI) –falls < 5 cm –TACE(TAE, TACE) –TransArteriell (Chemo)Embolisation (TAE, TACE) Lebertransplantation in Einzellfällen möglich

13 TAE / TACE

14 Medikamentöse Therapie - symptomatisch - Somatostatin und Somatostatinanaloga –Hormon / körpereigener Botenstoff –bindet an spezifische Rezeptoren (Somatostatinrezeptoren 1-5) –hemmt Freisetzung von Magensaft Bauchspeicheldrüsensaft vielen anderen Hormonen Interferon – alpha) –Botenstoff des Immunsystems, hemmt Virusvermehrung in Zellen Säureblocker bei Gastrinom Diazoxid (Proglizem) bei Insulinomen –hemmt Insulinausschüttung aus ß-Zellen des Pankreas –stimuliert die Blutzuckerfreisetzung aus der Leber

15 Langwirksame Somatostatinanaloga –Unterschiede in der Wirkdauer Octreotid (Sandostatin) 8 h Lanreotid (Somatuline LP) Tage, LAR-Octreotid (Sandostatin – LAR) 28 Tage –Expression der Rezeptoren für Somatostatinanaloga ist gewebespezifisch (SSTR 1-5) –Mehrzahl der GEP-NET exprimieren SSTR 2 –35-55%-ige Hemmung des Wachstums Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

16 Nebenwirkungen von Somatostatinanaloga: Blähungen Durchfälle Fettstühle Blutzuckerwerterhöhung Gallensteinleiden ( bei OP ggf. Cholezystektomie) Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren Nebenwirkungen selten und fast nie Indikation für Therapie-Abbruch

17 IFN- –wirkt symptomatisch und hemmt das Tumorwachstum hemmt die Gefäßneubildung fördert die Tumorzellzerstörung durch spezialisierte Immunzellen führt zum Zelltod von Tumorzellen (Apoptose) hemmt das Zellwachstum –biochemischer Effekt in % der Fälle –20-40 % der Fälle Wachstumsstillstand –12-20 % der Fälle teilweises Ansprechen –3x3 – 3x5 Mio. IE / Woche höhere Dosen ohne zusätzliche Effekt (Öberg, Digestion, 2000; Arnold, Baillieres Clin Gastroenterol, 1996) Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

18 frühe Nebenwirkungen Grippe – Symptome Durchfall Appetitmangel Übelkeit Kopfschmerzen Leibschmerzen Blutbildveränderungen späte Nebenwirkungen chronische Müdigkeit Depression Infektanfälligkeit Durchfall Leberwerterhöhung Gewichtsverlust Haarausfall Autoimmune Erkrankungen Hypertriglyzeridämie Dermatitis Nebenwirkungen einer Therapie mit IFN- Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

19 Kombination IFN- und Somatostatinanaloga –Kombinationtherapie einer Monotherapie wahrscheinlich überlegen –Ansprechraten bis 67 % (Frank, 1999, Am J Gastroenterology) –Dosis 3 x 200 µg Octreotid 3 x 5 Mio. IE IFN- –Empfehlung: Einsatz bei allen Patienten die nicht auf eine Monotherapie ansprechen Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

20 gut differenzierte neuroendokrine Tumore des Pankreas Streptozotocin + 5 FU o. Doxorubicin Ansprechraten % Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren schnell wachsende schlecht differenzierte neuroendokrine Tumore Etoposid + Cisplatin Ansprechraten 67 % systemische Chemotherapie systemische Chemotherapie nicht indiziert bei GEP-NET des Magens, Dünndarm und Dickdarm NW: Nieren- und Leberschaden, Hemmung der Blutbildung, Nervenschaden (Etoposid + Cisplatin) Doxorubicin Schaden des Herzens, kumulativ !

21 Somatostatingerichtete Radiopeptidtherapie 111 In DTPA- Octreotid (Pentatreotid) –deutliches biochemisches Ansprechverhalten und geringe Toxizität bei progredienten GEP-NET 90 Yttrium DOTA-Octreotid –ß-Strahler (höhere biologischer Aktivität) –erste Studien zeigen signifikante Abnahme der Tumorgröße –! Ausscheidung über Nieren Bestrahlungsdosen der Nieren relativ hoch (nicht mit AS) Therapie metastasierter neuroendokriner Tumoren

22 Somatostatinrezeptorgerichtete Radiopeptidtherapie Somatostatin- rezeptor Somatostatinrezeptor tragende Tumorzelle antiproliferativer Effekt 111 In - DTPA- Octreotid 90 Y- DOTA - Octreotid innere Bestrahlung innere Bestrahlung

23 Therapie - Zusammenfassung - Erstdiagnose GEP-NET kurativer Ansatz möglich OP palliativer Ansatz keine klinischen Beschwerden Symptomatik Tumorprogress Restaging nach 3-6 Monaten Octreotid symptomatische Therapie ?? Interferon OP TAE/TACE PEI Chemotherapie 90 Y-Octreotid

24 Prognose individuell verschieden und schwer abschätzbar auf Grund symptomatischer Therapie Verschiebung des Komplikationsspektrums Insulinom sehr gute Prognose Gastrinom und Karzinoid häufiger bereits mit Metastasen insgesamt langsames Wachstumsverhalten der meisten GEP-NET

25 Prognoseabschätzung GEP-NET des Pankreas fortgeschritten lokal fortgeschritten oder Tochtergeschwülste ja Differenzierung ? Ki-67 > 2 % ? Nerven / Gefäßbeteiligung ? nein schlecht gut ja nein höheres Risiko niedriges Risiko


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