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Biologika (Biologicals) in der Rheumatologie Prof. Dr. med. Ch. Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Kliniken Essen-Süd Heinrich-Heine-Universität.

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Präsentation zum Thema: "Biologika (Biologicals) in der Rheumatologie Prof. Dr. med. Ch. Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Kliniken Essen-Süd Heinrich-Heine-Universität."—  Präsentation transkript:

1 Biologika (Biologicals) in der Rheumatologie Prof. Dr. med. Ch. Specker Klinik für Rheumatologie & Klinische Immunologie Kliniken Essen-Süd Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

2 ? Was sind Biologica ? Wie wirken Biologica ? Warum haben die so komische Namen ? Sind sie wirklich so wirksam ? Sind sie gefährlich ? Nutzen / Risiko Verhältnis ? Warum sind sie so teuer Warum einen Vortrag zu Biologicals?

3 Die Macht der Entzündung ChSp3

4 Die Macht der Entzündung Aktivität ¬ Entzündung Damage ¬ Narbe

5 Die Macht der Entzündung Aktivität ¬ Entzündung Damage ¬ Narbe

6 Die Macht der Entzündung Aktivität ¬ Entzündung Damage ¬ Narbe

7 Die Macht der Entzündung Aktivität ¬ Entzündung Damage ¬ Narbe

8 Die Macht der Entzündung Aktivität ¬ Entzündung Damage ¬ Narbe

9 Therapie entzündlich-rheumatischer Erkrankungen Rheumatologie im 21. Jahrhundert … ist klinische Immunologie

10 Immunsuppressiva in der Rheumatologie ¬ konventionelle Immunsuppressiva ¬ Glucocorticoide ¬ Methotrexat ¬ Azathioprin ¬ Cyclophosphamid ¬ Leflunomid ¬ Mycophenolat ¬ Ciclosporin A ¬ … ¬ Biologica [Targets] ¬TNF ¬IL-6 ¬IL-1 ¬B-Zelle ¬B-T-Costimulation ¬BLyS/BAFF ChSp10

11 ¬ sind eine neue Substanzklasse: ¬ sie wirken nicht pharmakologisch (Stoffwechsel) sondern indem sie bestimmte (zentrale) Immunvorgänge "biologisch" blockieren ¬ sie werden nicht chemisch (pharmakologisch) hergestellt, sondern "biologisch" (gentechnologisch) Biologicals

12 Pharmaka vs. Biologika ¬ Konventionelle Pharm. ¬ Produktionskosten ¬ ca. 2-3% ¬ Applikation ¬ p.o. / i.v. ¬ Wirkung: ¬ rel. langsam ¬ nicht selektiv ¬ oft toxisch ¬ Biologika ¬Produktionskosten ¬ca. 6-8% ¬Applikation ¬s.c. / i.v. ¬Wirkung: ¬schnell ¬selektiv ¬wenig toxisch

13 Aspirin (180.2 Da 1 ) Ibuprofen (206.3 Da 1 ) Paclitaxel (853.9 Da 1 ) Insulin (5808 Da 2 ) Filgrastim (18,800 Da 3 ) Etanercept (150,000 Da 4 ) Traditionelle Arzneimittel Biopharmazeutika Biopharmazeutika sind große, komplexe Moleküle mit spezifischen Zielstrukturen 1. Verfügbar auf: 2. Exubera ® (Humaninsulin [rekombinant]) Inhalationspulver, SPC, Pfizer. 3. Neupogen ® (filgrastim) SPC, Amgen 4. Enbrel ® (etanercept) SPC, Pfizer

14 chimärisierter mAkhumanisierter mAkvoll humaner mAk...ximab…zumab…mumab Maus Mensch Fusionsprotein …cept 70% 95% 100% Monoklonale Ak & Fusionsproteine

15 Zytokin–Rezeptor-Interaktion Inflammatorisches Zytokin Normale Interaktion Neutralisierung von Zytokinen Rezeptor-Blockade Zytokin- Rezeptor löslicher Rezeptor Monoklonale Antikörper Rezeptor Antagonist Kein Signal Inflammatorisches Signal Neutralisierung von Zytokinen Monoklonale Antikörper Kein Signal Kein Signal

16 Biologika im Überblick (rheumatologisch-immunologische Indikation) Handels name KINERET®HUMIRA®Enbrel®RemicaderCimzia®Simponi®Orencia®MabtherarRoActemra®Benlysta® SubstanzAnakinraAdalimumabEtanerceptInfliximabCertolizumabGolimumabAbataceptRituximabTocilizumabBelimumab Firma Struktur Molekül monoklonaler Rezeptor- antagonist Vollhumaner monoklonaler Antikörper Vollhumanes Fusionsprotein Chimärer Monoklonaler Antikörper Humanisiertes PEGyliertes Fab-Fragment Vollhumaner Monoklonaler Antikörper Vollhumanes Fusionsprotein Chimärer Monoklonaler Antikörper Humanisierter Monoklonaler Antikörper Vollhumaner Monoklonaler Antikörper TargetIL-1TNF-α T-B-Zell­ interaktion B ZelleIL-6R B Zell- aktivität Dosierung 100 mg tgl. 40 mg a2W 50 mg 1/W or 25 mg 2/W Bolus: 3mg in Woche 0,2,6 3–7.5 mg/kg alle 6-8 Wochen Bolus: 400mg in Woche 0,2,4 200 mg a2W 50 mg Monatlich Bolus: wks 0,2,4 10mg/kg Monatlich 1000mg a2W Insfusionen erfolgen bei Bedarf 8mg/kg Monatlich 10 mg/kg KG Bolus: wks 0,2,4 alle 4 Wochen Applikation s.c. (FeSpr) SC (FeSpr, PEN) SC (FeSpr, Pen) 120 min Infusion SC (FeSpr) SC (FeSpr, Pen) 30 min Infusion 5h Infusion 60 min Infusion IndikationRA RA, SPA, PSA, JIA, (PSO, CD) RA, SPA, PSA, JIA, (PSO) RA, SPA, PSA, (PSO, CD, UC) RARA, SPA, PSARARA, [AAV]RA, JIASLE Zulassung11/200109/200302/200008/1999 (CD)10/ /200703/200602/200907/2011

17 Das Zytokin-Netzwerk bei der Rheumatoiden Arthritis Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344: © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. IL-1 TNF- IL-6 IFN- IL-12 IL-4 IL-10 Makrophage RF IL-4 IL-6 IL-10 Plasma cell B cell Interferon- Th0 Th2 Synovium OPGL CD4 + T cell CD69 CD11 CD69 Osteoclast Fibroblast Chondrocyte Production of metalloproteinases and other effector molecules Migration of polymorphonuclear cells Erosion of bone and cartilage

18 ¬ IL-1 und IL-1-mRNA ist erhöht im Synovium und in der Synovia bei der RA ¬ IL-1-Blockade bei der RA ¬ Anakinra (Kineret®) ¬ rekomb. humaner IL-1 Rezeptorantagonist (IL-1-Ra) ¬ erste biologische Therapie der RA (wenig wirksam) ¬ Canakinumab (Ilaris®) ¬ Rilonacept (Acralyst®) ¬ gut wirksam bei periodischen Fiebersyndromen ¬ M. Still ¬ Cryopyrin-assoziierte auto-inflammatorische Fiebersyndrome (Inflammasom): NOMID, CINCA, Muckle-Wells-Disease ¬ HIDS, FMF, PAPA ¬ TRAP-Syndrom Blockade von IL-1

19 ¬ monoklonale Antikörper (mAbs) ¬ Infliximab (ch-hm-Ab) Remicade ® ¬ Adalimumab(fhm-Ab) Humira ® ¬ Certolizumab (peg-hmz-Fab-Ab)Cimzia ® ¬ Golimumab (fhm-Ab) ¬ Rezeptor-Fusionsproteine ¬ p75 Rezeptor: Etanercept (mRc) Enbrel ® ¬ p55 Rezeptor: PEG (mRc)[Knoll] anti-TNF -Therapie

20 Einsatz von TNF -Inhibitoren ¬ RA / cP ¬ Spondyloarthritiden ¬ Pso-RA ¬ Juvenile Idiopathische Arthritis (u. M. Still) ¬ Psoriasis ¬ M. Crohn ¬ Colitis ulcerosa ¬ Morbus Still des Erwachsenen ¬ AA-Amyloidosen ¬period. Fiebersyndrome ¬ rez. Uveitiden ¬ ANCA+ Vaskulitiden ¬ GvHD ¬ …

21 ATTRACT - ATTRACT - Infliximab (Anti-TNF mAb) in Active RA Despite MTX (n=428/332)

22 Etanercept - Long Term Efficacy: Improvement in Tender / Swollen Joints Months Median Joint Count Early RA Long-Standing RA Months Median Joint Count n=119 tender joints swollen joints

23 Neue Biologika-Therapien für Kollagenosen & Vaskulitiden CD40 CD40L CD80 CD28 T CD20 Rituximab Ocrelizumab LJP BLyS, BAFF, TACI B-Zell Reifung / Aktivität Belimumab, Rituximab, Atacicept CD22 Epratuzumab B MHCTCR AG anti-CD40L Abatacept IFN IL-6 Sifalimumab Tocilizumab

24 SLE unter Therapie

25 weitere neue Therapien des LE? ¬ Sifalimumab (anti-IFN ) ¬ Epratuzumab (anti-CD22) ¬ Tocilizumab (anti-IL-6R) ¬ Atacicept (anti-TACI) ¬ TRU-015 (anti CD20) ¬ Sirolimus ¬ Desoxyspergualin ¬ Stammzell-Tpx ¬ Proteasomen- Inhibition (Bortezomib) ¬ Lenalidomid

26 CD19 Count unter RTX-Therapie 9 Patienten August 2005 – August 2006

27 p = p < p = p = p = p = ACR20ACR50ACR70 % patients 6 months1 year2 years P-values from Fishers exact test, comparing the MTX group with each Rituximab group Patients with insufficient data to calculate an ACR response were classed as non-responders Re-treated patients were included only up to the point of re-treatment and thereafter were considered non-responders p = A Single Course of Rituximab + MTX: ACR Responses at 6 Months, 1 Year and 2 Years

28 ¬ RA ¬ SLE ¬ AAV (M. Wegener, mikrosk. Polyangiitis …) ¬ Poly-/Dermatomyositis ¬ … ¬ weitere anti-B-Zell-Therapien (RA, SLE): ¬ TRU-015 (Ig-Einzelketten-Peptid mit anti CD20 Aktivität) ¬ Atacicept (Anti-TACI-Rezeptor) ¬ Ocrelizumab (anti CD20) ¬ Epratuzumab (anti CD22) ¬ Belimumab (anti-BLYS) ¬ anti-BAFF (BAFF-RFc) Anti-B-Zelltherapie in der Rheumatologie

29 JAK Wirkung von Tocilizumab bei der RA ¬ Unterdrückung der pro- inflammatorischen Effekte von IL-6 ¬ Rückgang der lokalen Entzündung (Histo) ¬ Besserung klinischer Entzündungszeichen ¬ Rückgang der Akut-Phase- Parameter ¬ geringerer radiologischer Progress gp130 MRA IL-6 IL-6 Rezeptor sIL-6R JAK Tyrosin- Kinasen

30 Drastischer CRP-Abfall unter Tocilizumab bei RA (OPTION-Studie; n=623)

31 Hauptproblem in der Biologica- Therapie: Infektionen

32 ¬ unbehandelt erhöhte Infektionsrate ¬ Immobilisation ¬ KH-Aktivität ¬ behandelt erhöhte Infektionsrate ¬ Immunsuppression ¬ Kh-Aktivität, Th-Intensität und Infektionsrisiko korrelieren alle miteinander ¬ Aufmerksamkeit und Meldekultur dürften bei den neuen Therapien höher sein als bei den konventionellen bzw. bei unbehandelten Patienten Infektionen bei entzdl.-rheum. Erkrankungen (Prototyp: RA) Risiko Nutzen

33 ¬ Ausschluss einer aktuellen und latenten Infektion ¬ insbesondere Ausschluss Tb ¬ PPD-Test (GT10) ¬ septische Arthritis ¬ HIV, HCV, HBV ¬ Impfungen? ¬ Pneumokokken, Influenza ¬ Immunomonotoring? Prophylaxe

34 ¬ Information & Aufklärung ¬ Patienten und 1° Ärzte ¬ Infektionsmanagement ¬ Handlungsanweisung bei Infektionszeichen ¬ Therapiepause bei Fieber ¬ Kontaktaufnahme mit Rheumatologen ¬ "frühe" und "breite" Antibiose ¬ Handlungsanweisung bei Operationen ¬ Therapiepause ¬ Kontaktaufnahme bei Komplikationen Konsequenzen


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