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Grundlagen der Toxikologie Studienfach Molekulare Medizin (B.Sc.) Universität Göttingen Modul Allgemeine Aspekte der Molekularen Medizin Teilmodul Pharmakologie.

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Präsentation zum Thema: "Grundlagen der Toxikologie Studienfach Molekulare Medizin (B.Sc.) Universität Göttingen Modul Allgemeine Aspekte der Molekularen Medizin Teilmodul Pharmakologie."—  Präsentation transkript:

1 Grundlagen der Toxikologie Studienfach Molekulare Medizin (B.Sc.) Universität Göttingen Modul Allgemeine Aspekte der Molekularen Medizin Teilmodul Pharmakologie 12. Dezember 2008 Herbert Desel Andreas Schaper

2 H.Desel Toxikologie - Einführung Inhalte Grundlagen der Toxikologie Definitionen. Teildisziplinen, KlinTox (Therapie, Vigilanz), Umwelttox (chronische Verg., Schwelle, stochastik, Expositions- /Risikobewertung, Reprotox, Cancerogenese, Ökotox. Konzepte: Kinetik, Giftung, Genpolymorphismus, Enzyminduktion, Rezeptoren Tests: Akuttox., Gentox., REACH Spezielle Beispiele: Tabakrauch, Ethanol

3 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologie - Die Wurzeln toxicon / toxicum Pfeilgift (chemischer Kampfstoff, Herodot: seit 3. Jt. vor Chr. bei den Skythen) Was ist ein Gift? engl.: Gabe, Geschenk (!) Substanz, die unerwünschte Wirkung (Schädigung, Funktionsstörung) im Körper hervorruft

4 H.Desel Toxikologie - Einführung Gegenstand der Toxikologie: Vergiftung (Roche Lexikon Medizin): 1. schädliche (toxische) Einwirkung von Stoffen auf den Organismus 2. zugehöriges Krankheitsbild Stoff (Noxe, Gift) Schaden Symptome Kausalität

5 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologische Grundbegriffe chemischer Stoff (Xenobioticum) Lebewesen Mensch Kontakt: Exposition (exposure) 1. Welcher Schaden ist möglich? Toxizität (hazard) ! 2. Wie groß oder wie wahrscheinlich ist ein zu erwartender Schaden? Vergiftungs-Risiko (risk) !

6 H.Desel Toxikologie - Einführung Paracelsus ( )

7 H.Desel Toxikologie - Einführung Paracelsus Wenn Ihr jedes Gift richtig erklären wollet, was ist dann kein Gift? Alle Dinge sind Gift, nichts ist ohne Gift, allein die Dosis macht, dass ein Ding kein Gift ist. Definition Gift: Chemische Substanz, die bereits nach Aufnahme in geringer Dosis unerwünschte Wirkungen hervorruft.

8 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologie - Definition Beschreibung von toxischen Wirkungen auf molekularer, zellulärer und klinischer Ebene (qualitative Toxizität als Stoffeigenschaft) Berechnung der Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Gesundheitsschäden bei bestimmten Expositionen (quantitative Risikobewertung)

9 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologische Risikobewertung Toxizität niedrig Toxizität hoch Exposition gering geringes / kein Risiko ? Exposition hoch ?hohes Risiko

10 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologie - Wissenschaft Pharmakologie als medizinische Mutterwissenschaft (Fremdstoffwirkungen auf Organismus) heute Mediziner und Naturwissenschaftler Fokus auf Nicht-Arzneimittel Fokus auf unerwünschte Wirkungen eigene Methodik zunehmende gesellschaftliche Bedeutung

11 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie sehr frühe Teildisziplin

12 H.Desel Toxikologie - Einführung Gewerbetoxikologie (occupational toxicology) akute Vergiftung Exposition gegenüber organischen Lösemitteln : unspezifische Membranwirkung Störung der Nervenreizweiterleitung im ZNS Kopfschmerzen, Benommenheit Koma chronische Vergiftung (niedrigere Dosis, dauerhaft) Lösemittel-Exposition: Axondegeneration Polyneuropathie, Enzephalopathie (Malerkrankheit) Teer-Exposition (polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe): Cancerogene Wirkung: Hodenkrebs bei Schornsteinfegern (Pott)

13 H.Desel Toxikologie - Einführung Beispiel Benzol akute Wirkung Kopfschmerzen chronische Wirkung Knochenmarksdepression Anämie Knochenmarksproliferation Leukämien

14 H.Desel Toxikologie - Einführung Percivall Pott ( ) Erkannte 1775 Zusammenhang Teerexposition und Hodenkrebs chimney sweep

15 H.Desel Toxikologie - Einführung Chemische Cancerogenese wichtigstes toxikologisches Forschungsgebiet Gentoxische Wirkungen (Initiation) DNA-Addukte durch reaktive Chemikalien (Cancerogene) ggf. durch reaktive Metabolite (z.B. Epoxide) DNA-Replikationsfehler: Mutation Aktivierung von Onkogenen ungesteuerte Zellteilung / invasives Wachstum Epigenetische Wirkungen (Promotion) Förderung der Zellproliferation

16 H.Desel Toxikologie - Einführung Chemische Cancerogenese Epigenetische Wirkungen (Promotion): z. B. Tetrachlordibenzodioxin Schwellendosis messbar sicherer Grenzwert ableitbar (z.B. MAK) Gentoxische Wirkungen (Initiation): z. B. Benzpyren keine Schwellendosis (ein Molekül für Initiation ausreichend - prinzipiell) kein sicherer Grenzwert ableitbar akzeptables Risiko (politisch) festlegen

17 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie (z. B. Malerkrankheit, Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie größtes Problem: Tabakrauchexposition (Nikotinsucht) Tote pro Jahr in Deutschland Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen Bevölkerungsgruppen berücksichtigen (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immune deficient) verborgene Vergiftungsrisiken: schwer erkennbare chronische Wirkungen bei Niedrigdosis-Exposition z. B. endocrine disruptors Vergiftungsängste z. B. Amalgam-Exposition

18 H.Desel Toxikologie - Einführung Stochastische und nicht- stochastische Wirkungen Wirkungsart Häufigkeit des Wirkungseintritts bei Exposition Beispiel nicht- stochastisch regelhaftes Auftreten (bei ausreichend hoher Dosis bei allen Exponierten) akute Ethanol- Intoxikation, Atemwegs-Reizung durch SO 2 stochastischmit gewisser Wahrscheinlichkeit Lungenkrebs durch Tabakrauch, viele umwelttoxischen Wirkungen

19 H.Desel Toxikologie - Einführung Ursachen für unterschiedliche Empfindlichkeiten Toxikokinetik: Genpolymorphismus an Enzymen des Fremdstoff-Metabolismus Induktion von Enzymen des Fremdstoff- Metabolismus (EtOH, Rauchen) Toxikodynamik: Expression von Rezeptoren Vorerkrankungen

20 H.Desel Toxikologie - Einführung weitere wichtige Grundbegriffe Toxikokinetik Aufnahme (Resorption), Verteilung, Umwandlung und Ausscheidung von Stoffen (Giftung = metabolische Aktivierung ) Toxikodynamik Beschreibung der Wirkungen (molekular, zellulär, organbezogen, klinisch)

21 H.Desel Toxikologie - Einführung Methanol Toxikokinetik: Metabolisierung zu Formaldehyd*, Ameisensäure** und weiter zu Kohlendioxid / Wasser Methanol Formaldehyd Ameisensäure Kohlendioxid Rausch reaktive Verb. Azidose, ungiftig (kurzlebig)Erblindung

22 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie meist fehlgeleitete Aktivierung des Immunsystems (z. B. Degranulation von Mastzellen mit Histaminausschüttung auf inadäquaten Reiz) Hautveränderungen, Heuschnupfen, Asthma, anaphylaktischer Kreislauf-Schock Voraussetzung: Sensibilisierung (Fehlprägung durch Erstkontakt) Individuelle Disposition (30 % d. Bevölkerung!)

23 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie Ökotoxikologie Fokus auf andere Lebewesen (Nicht- Säugetiere) Persistenz von Stoffen in der Umwelt: POP = Persistent Organic Pollutants (dirty dozen)

24 H.Desel Toxikologie - Einführung Ökologische Bedeutung von Chlorkohlenwasserstoffen aus: X. Reichl: Taschenatlas der Toxikologie

25 H.Desel Toxikologie - Einführung Persistente Organische Schadstoffe (POPs the dirty dozen) WHO: world's most dangerous chemicals 9 Insektizide: ALDRIN, CHLORDANE, DDT, DIELDRIN, ENDRIN, HEPTACHLOR, HEXACHLORBENZOL (HCB), MIREX, TOXAPHENE Wärmeaustauscher-Flüssigkeit, Isoliermassen POLYCHLORIERTE BIPHENYLE (PCBs) 2 Produkte unvollständiger Verbrennung chlorhaltiger Produkte: hochchlorierte Dibenzo-DIOXINE (z. B. TCDD) und -FURANE Neuere persistente Stoffgruppen: bromierte Diphenylether (Flammschutzmittel) perfluorierte Tenside (Textil-/Papierausrüstung) polyzyklische Moschusersatzstoffe (Duftstoffe)

26 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie Ökotoxikologie Klinische Toxikologie Erkennung und Behandlung von Vergiftungen Ethanol, Arzneimittel chemische Produkte, Pestizide Pflanzen, Tiere

27 H.Desel Toxikologie - Einführung Klinische Toxikologie Es gibt keine toxikologischen Kliniken oder Stationen es gibt viele verschiedene Vergiftungen Giftinformationszentren helfen bei der Bewertung Toxikologische Laboratorien helfen bei der Diagnostik

28 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologie - Wissenschaft wichtige Teildisziplinen: Gewerbetoxikologie (Hodenkrebs bei Schornsteinfegern) Umwelttoxikologie (YOPI = Young, Old, Pregnant, Immunedeficient) Immuntoxikologie / Allergologie Ökotoxikologie Klinische Toxikologie Reproduktionstoxikologie Untersuchung von Wirkungen auf sich entwickelndes menschliches Leben Fruchtbarkeit, Teratogenität, Fetotoxizität, Entwicklungsstörungen nach Geburt

29 H.Desel Toxikologie - Einführung Reprotox Fruchtbarkeit: Ethylenglycolether Teratogenität: Thalidomid (Contergan) Fetotoxität: Ethanol Postnatale Entwicklungsstörungen: Blei

30 H.Desel Toxikologie - Einführung Alkohol- Embryo- pathie fetales Alkohol- syndrom

31 H.Desel Toxikologie - Einführung Bedeutung der Toxikologie Toxikologische Untersuchungen sind vorgeschrieben vor der Vermarktung von Arzneimitteln, Tierarzneimittel Nahrungsmittelzusätzen Pflanzenschutzmittel, Bioziden Kosmetika Chemikalien (bisher v. a. Neustoffe)

32 H.Desel Toxikologie - Einführung wichtige toxikologische Untersuchungsmethoden akut-toxische Wirkung: LD 50 Chronisch-toxische Wirkung: NOAEL no observed adverse effect level Cancerogenität Mutagenität Reproduktionstoxikologische Wirkungen Hautverträglichkeit Sensibilisierungspotential Toxikokinetik Abbaubarkeit (Ökotoxikologie)

33 H.Desel Toxikologie - Einführung Vergiftungen - heute... viele Expositionen gegenüber ca synthetischen Stoffen in 1 Million Zubereitungen Daten zur Toxizität nur zu wenigen Stoffen Tierversuchsdaten sind zur Risikobewertung von großer Bedeutung Ersatzmethoden werden zunehmend wichtiger Tierversuchsdaten sind nur bedingt für Beurteilung bei Humanexpositionsfällen geeignet

34 H.Desel Toxikologie - Einführung Vergiftungsrisiken heute (Todesfälle pro Jahr in Deutschland, gerundete Zahlen) : Tabakrauch (Lungenkrebs, Herzinfarkt u.a.) : Arzneimittel-Therapie, Komplikationen : chronischer Alkoholkonsum 8.000: Dieselruß (Lungenkrebs, koronare Herzkr.) 4.000: Ozon (Atemwege, Herz-Kreislauf) 2.000: Östrogen-Ersatztherapie (Brustkrebs) 1.500: Asbest (Brustfellkrebs u.a.) 1.400: illegaler Drogenkonsum ca. 500: Brandgase (Lungenödem, zentrales Atemversagen) ca. 100: Chemikalien, Pestizide, Kosmetika

35 H.Desel Toxikologie - Einführung 2007: Modernised EU Legislation on Chemicals REACH (Registration, Evaluation and Authorisation of CHemicals): enterprises that manufacture or import more than one tonne of a chemical substance per year would be required to register it in a central database. Generierung von Toxizitätsdaten für alle vermarktete Stoffe NEU: auch sog. Altstoffe Konzentration auf CMR, Persistenz größere Bedeutung der Exposition für Umfang der Untersuchungen Aufwertung der Human-Erfahrungen Paradigmenwechsel: Verantwortung bei der Industrie Aufbruchstimmung, großer Kraftakt in den nächsten Jahren viele ToxikologInnen werden gebraucht

36 H.Desel Toxikologie - Einführung Toxikologische Ausbildung in Deutschland Zur Zeit kein Primärstudium (Dipl., B.Sc.) Masterstudiengänge in Potsdam, Kaiserslautern Grundkenntnisse in Studium der Naturwissenschaften, Medizin, Pharmazie Weiterbildungen: lokale Graduiertenkollegs Fachtoxikologe/in (Eurotoxikologe/in) DGPT Forensische/r Toxikologe/in GTFCh Klinische/r Toxikologe/in GTFCh Fachapotheker für Toxikologie Fach(tier)arzt/ärztIn für Toxikologie

37 H.Desel Toxikologie - Einführung Arbeitsgebiete für ToxikologInnen Experimentelle Toxikologie Mechanismen neue Stoffe Klinische Toxikologie Diagnose und Therapie von Vergiftungen Regulatorische Toxikologie Risikobewertung Grenzwerte ableiten

38 H.Desel Toxikologie - Einführung Wichtige Begriffe Exposition Risiko / Risiken Dosis gentoxische W. Grenzwert stochastische W. Allergie Persistenz Untersuchungmethoden REACH

39 H.Desel Toxikologie - Einführung Veranstaltungshinweise WS 2008/2009 Toxikologie für Chemiker dienstags 14: :30 Uhr PC-Hörsaal, Tammannstr. 6 umfassendere Darstellung, spezielle Toxikologie Klinische Toxikologie mittwochs 16:00-17:30 Uhr im Giftinformationszentrum-Nord (Klinikum) Vorstellung akuter Vergiftungen (Toxikologie, Diagnostik, Therapie)


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