Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Die Präsentation wird geladen. Bitte warten

Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt..." WIRK- ORT Biotrans- formation Ausscheidung Elimination Speicherung/ Bindung.

Ähnliche Präsentationen


Präsentation zum Thema: "Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt..." WIRK- ORT Biotrans- formation Ausscheidung Elimination Speicherung/ Bindung."—  Präsentation transkript:

1 Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt..." WIRK- ORT Biotrans- formation Ausscheidung Elimination Speicherung/ Bindung Verteilung Resorption Invasion

2 Schematische Darstellung pharmakokinetischer Zusammenhänge Rezeptor Gewebe Leber Niere P Plasma P RESORPTION M METABOLISIERUNG P geb frei VERTEILUNG PM AUSSCHEIDUNG Arzneiform geb frei M P M P FREISETZUNG P frei geb ELIMINATION P = Pharmakon M = Metabolit geb = gebunden

3 Das LADME-Schema der Pharmakokinetik L Liberation =Freisetzung des Arzneistoffs aus der Applikationsform AAbsorption =Resorption des Arzneistoffs DDistribution =Verteilung im Organismus MMetabolism = Verstoffwechslung vorwiegend durch Enzyme EExcretion =Ausscheidung aus dem Organismus BIOVERFÜGBARKEIT Kinetische Phase CLEARANCE VERTEILUNGSVOLUMEN Kinetischer Parameter AAbsorption =Resorption des Arzneistoffs

4 Phospholipid- schicht (Lipiddoppelschicht) (lipid bilayer) Phosphatrest Lipidanteil Umwelt Interstitium Haut, Schleimhaut Blutplasma Interstitium Kapillarwand Zellwasser Zellwand Organellen (Kern, Mitochondrien) Membranen der Organellen Barrieren der Invasion

5 Zellmembran Cytoskelett Cytoplasma interstitieller Raum Protein Zuckerreste Kanalprotein Lipiddoppelschicht Cholesterin

6 Passage durch Membranen passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit (Lipophilie) Cytoplasma interstitieller Raum Kanalprotein Lipiddoppelschicht lipophile Teilchen hydrophile Teilchen

7 Bestimmung des Verteilungskoeffizienten (VK)

8 Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten* Decamethonium < 0,002 Tubocurarin 0,008 Strophanthin 0,01 Quartäres Promethazinium 0,01 Digitoxin-Glucuronid 0,08 Morphin 5 Acetylsalicylsäure 17 Phenobarbital 30 Clonidin 60 Atropin 63 Digitoxin 70 Penicillin V 110 Promethazin 180 Halothan 200 Propicillin 450 Estradiol 490 Thiopental 1200 Promazin > Chlorpromazin > TCDD, PCBs, Hexachlorbenzol > *Häufig mit Puffer bei pH 7,4 bestimmt !

9 Passage durch Membranen passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit (Lipophilie) Grad der Ionisierung Cytoplasma interstitieller Raum Kanalprotein Lipiddoppelschicht lipophile Teilchen hydrophile Teilchen

10 Mucosazelle des Magens pH 7 Magenlumen pH 3 Anreicherung der Salicylsäure in der Magenwand "nichtionische Diffusion = nonionic diffusion" pKa = 3 bei pH 7 zu 99,99% ionisiert bei pH 3 zu 50% ionisiert in ionisierter Form passiert die Salicylsäure nicht die Magenwand

11 Mucosazelle des Magens pH 7 Magenlumen pH 3 Anreicherung der Salicylsäure in der Magenwand pKa = 3 bei pH 7 zu 99,99% ionisiert bei pH 3 zu 50% ionisiert Fünftausendfache Anreicherung in der Magenwand

12 Abhängigkeit der Ausscheidung von Metamphetamin vom pH-Wert des Urins (forcierte Diurese) saurer Urin pH 4,9-5,3 alkalischer Urin pH 7,8-8,2 Bei den meisten Vergiftungen ist die Hämodialyse/Hämofiltration sicherer und effektiver ! Ansäuern mit Ammoniumchlorid, Alkalisieren mit Natriumbikarbonat

13 Autoradiografische Untersuchung zur Verteilung des Alkaloids Myosmin Schnittebene 4 Blutstandard 6 min nach i.v. Applikation von 14 C-Myosmin

14 15 min 4 h 60 min

15 Passage durch Membranen passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Voraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit (Lipophilie) Grad der Ionisierung Molekülgröße Cytoplasma interstitieller Raum Kanalprotein Lipiddoppelschicht lipophile Teilchen hydrophile Teilchen Epithelzellen des Dünndarms haben z.B. Poren mit ca. 0,3 – 0,4 nm mittlerer Weite transzelluläre Permeation durch "Kanalproteine" Größere hydrophile Substanzen können nur noch durch Lücken zwischen den Zellen passieren parazelluläre Permeation Porengrößen für parazelluläre Permeation: groß Nierenglomeruli (bis 20 kD), Leber (> 70 kD... Albumin !) mittel Placenta (Placentarschranke keine Barriere für die meisten Pharmaka) klein Blut-Hirn-Schranke... 0,2 nm... Endothel besonders dicht, gilt auch für die Hoden-Blut-Schranke MM molekularer Permeation Radius (nm) Harnstoff 600,2transzellulär Erythritol1220,3transzellulär Mannit1820,4parazellulär Laktose3420,5parazellulär

16 Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke Prodrug: Aufnahme über Aminosäuretransporter

17 Passage durch Membranen passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Vorraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit Grad der Ionisierung Molekülgröße erleichterte Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS Cytoplasma interstitieller Raum hydrophile Teilchen Transportprotein (Carrier)

18 Passage durch Membranen passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Vorraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit Grad der Ionisierung Molekülgröße erleichterte Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS Cytoplasma interstitieller Raum Natrium-Kalium- Pumpe K + Bindungs- stellen Na + Bindungs- stellen aktiver Transport gegen einen Konzentrationsgradienten energieabhängig: Verbrauch von ATP verschiedene Transporter für organische Anionen und Kationen ABC-Transporter (ATP-binding-cassette) 1976 entdeckt als Ursache der multi-drug-resistance (MDR) gegenüber Zytostatika Vorkommen auch in gesunden Zellen, vor allem in Leber, Niere, Darm, Endothel der Hirnkapillaren (Blut-Hirn-Schranke) Viele Subtypen mit unterschiedlicher Substratspezifität, z.B. MDR1 = P-Glykoprotein (P-gp; P170) MRP2 (multidrug resistance-associated protein)

19 Passage durch Membranen passive Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient Vorraussetzung: Membrangängigkeit Fettlöslichkeit Grad der Ionisierung Molekülgröße erleichterte Diffusion treibende Kraft: Konzentrationsgradient vermittelt durch Carrierproteine: rascher als passive Diffusion z.B. Aufnahme von Zucker und Aminosäuren in Erythrozyten und ins ZNS aktiver Transport gegen einen Konzentrationsgradienten energieabhängig: Verbrauch von ATP Phagocytose/Pinocytose Aufnahme von großen Partikeln oder Flüssig- keitströpfchen durch Membraneinschluß Cytoplasma interstitieller Raum Zellmembran

20 ApplikationsortApplikationsartArzneiformen 1. Applikation auf Haut und Schleimhäute auf die HautepikutanLösungen, Suspensionen, Emulsionen auf Schleimhäute Mund- und Zungenschleimhautbukkal, lingual,Tabletten, Pastillen, Dragées, Gurgelwasser sublingual Magen- und Darmschleimhautenteral = (per)oralTabletten, Dragées, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen RektumschleimhautrektalSuppositorien, Rektalkapseln, Salben NasenschleimhautnasalTropfen, Salben, Gele, Sprays Bronchial- und Alveolarepithelpulmonal,Aerosole, Inhalate per inhalationem KonjunktivakonjunktivalAugentropfen, Augensalben, Augenwässer Schleimhäute der GenitalorganeintravaginalVaginalkugeln, Salben, Styli und ableitende Harnwegeintraurethral 2. Applikation in das Körperinnere, parenteral unter Umgehung der Resorption in das HerzintrakardialInjektionslösung in eine ArterieintraarteriellInjektionslösung in eine VeneintravenösInjektionslösung, Infusionslösung in den LumbalsackintralumbalInjektionslösung in den LiquorraumintrathekalInjektionslösung unter Einschaltung eines Resorptionsprozesses in die HautintrakutanInjektionslösung unter die HautsubkutanInjektionslösung, Implantate in den MuskelintramuskulärInjektionslösung in die BauchhöhleintraperitonealInjektionslösung, Infusionslösung

21 intravenös schnelle Verdünnung durch zuströmendes Blut intraarteriell hohe evt. endothel- schädigende Konzentrationen gelangen in die Endstrombahnen Parenterale Applikation intramuskulär/subkutan schnelle Resorption aus wässrigen Lösungen Verzögerung z.B. durch schlecht wasserlösliche Komplexe (Insulin-Protamin) oder ölige Lösung (z.B. Sexualhormone)

22 Resorption über die Atemwege Abhängig von physikal. Eigenschaften Dämpfe, Gase und Partikel < 1 µm gelangen bis in die Alveolen Atemtyp (flache/tiefe Atmung) Atemfrequenz Durchblutungsgeschwindigkeit Löslichkeit im Blut Aufnahme in Nasenschleimhaut Bronchien/Bronchiolen Alveolen Nasenhöhle Nasopharynx Larynx und Stimmbänder Trachea Arteriole Venole Alveolen Hauptbronchus Bronchiolen Pleura Mediastinum Diaphragma Kapillaren Durchblutung Kapillare Alveole Ventilation C Gas C Blut C Gas C Blut = Löslichkeitskoeffizient Partikel von 2-5 µm gelangen in den Bronchialraum Partikel > 5 µm setzen sich im Nasenrachenraum ab

23 Wirkstoffgehalt in Augentropfen und Vergleich zu anderen Zubereitungen von Pharmaka Atropin mg in 1 ml0,5 mg in 1 Tablette0,5 - 2 mg/ml [0,5 - 1 mg] Clonidin 1, mg in 1 ml0, mg in 1 Tablette0,1 mg/ml [0, ,5 mg] Pindolol mg in 1 ml2, mg in 1 Tablette0,2 mg/ml [0,5 - 1 mg] Timolol mg in 1 ml10 mg in 1 Tablette [0,1 - 0,5 mg] Pilocarpin mg in 1 ml [0,5 - 4 mg] Menge in 1-2 Tropfen Nase gute Resorption, z.B. Nicotin, Kokain (Schnupfer) Inhaltsstoffe von Nasentropfen können bei Säuglingen systemische Wirkungen auslösen neue Applikationsformen für Peptidhormone und Insulin WirkstoffZubereitung und Wirkstoffgehalt AugentropfenTablettenAmpullen

24 Resorption über den Gastrointestinaltrakt Mundhöhle und Speiseröhre geringe Verweilzeit: kaum Resorption Ausnahmen: z. B. Nitroglycerin, Nikotin (in basischer Applikationsform) Magen niedriger pH (1-3) geringe Resorption basischer Gifte gute Resorption schwacher organischer Säuren abhängig vom Füllungszustand Präsystemischer Metabolismus / Drug Transporter Zelltypen in der Schleimhaut Beeinflussung durch andere Stoffe andere Pharmaka Nahrungsaufnahme Pharynx Ösophagus Speichel- drüsen Leber Magen Milz Pankreas Gallenblase Dickdarm Rektum Dünndarm Blinddarm Ösophagus 10 sec Magen h Dickdarm h Rektum h Dünndarm h Abhängig von Substanzeigenschaften Wasserlöslichkeit/Lipophilie (Verteilungskoeffizient) Molekülgröße Säure-/Basen-Charakter (pKa) Galenik Zerfall der Arzneiform Löslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit Galenische Hilfsstoffe Anatomie, Physiologie Oberfläche des Magen-Darm-Trakts Durchblutung des Magen-Darm-Trakts pH-Verhältnisse im Lumen des Magen-Darm-Trakts Verweilzeit: Magenentleerung/Darmpassage

25 Beeinflussung der Magenentleerung Verlangsamt durchBeschleunigt durch Fettreiche KostGroße Flüssigkeitsmengen Feste NahrungLiegen auf der rechten Seite Sehr warme NahrungDuodenalulcus Übergewicht Liegen auf der linken Seite Migräne Herzinfarkt Wehen Trauma, Schmerzen Beispiele für Pharmaka: Muscarinrezeptor-AntagonistenParasympathomimetika tricyclische AntidepressivaMetoclopramid OpiateBromoprid Aluminiumhydroxid

26 Einfluss einer durch das Opioid Pethidin verlangsamten Magenentleerung auf die Resorption des Schmerzmittels Paracetamol Kontrolle Zeit nach Einnahme von Paracetamol (min) Paracetamol (mg/L Plasma) Nach Pethidin (150 mg i.m.) Magenentleerung (%)

27 Einfluss einer durch Migräne verlangsamten Magenentleerung auf die Resorption des Schmerzmittels Acetylsalicylsäure (900 mg oral) ,2 0,4 0,8 0,6 1,0 1,2 bei Migräneattacke stark verzögerte Resorption ! Zeit nach Einnahme von Acetylsalicylsäure (min) Salicylsäure (mg/L Plasma) beschwerdefrei bei Migräneattacke Beschleunigung der Magenentleerung durch Gabe von 10 mg Metoclopramid: beschwerdefrei

28 Resorption über den Gastrointestinaltrakt Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum) Hauptort der Resorption; pH 5-8 große Oberfläche und lange Verweilzeit Spezialisierte Zellen im oberen Drittel des Villus: metabolisch aktiv, nicht mehr teilungsfähig Resorption lipophiler Stoffe gefördert durch Micellen aus Gallensäuren, Fettsäuren und Cholesterin Aufnahme über Pfortaderblut in die Leber, über die Lymphe in die obere Hohlvene Dünndarm Mucosa Sub- mucosa Mikrovilli Becherzelle Kapillar- netzwerk Blut- gefäße Villus (Darm- zotte) Kerckring- sche Falten

29 Einfluss einer gleichzeitigen Nahrungsaufnahme auf die Bioverfügbarkeit des stark lipophilen Retinoids Etretinat (nicht mehr im Handel) bis zu 10-fach erhöhte Bioverfügbarkeit !

30 Resorption über den Gastrointestinaltrakt Dünndarm (Duodenum, Jejunum, Ileum) Hauptort der Resorption; pH 5-8 große Oberfläche und lange Verweilzeit Spezialisierte Zellen im oberen Drittel des Villus: metabolisch aktiv, nicht mehr teilungsfähig Resorption lipophiler Stoffe gefördert durch Micellen aus Gallensäuren, Fettsäuren und Cholesterin Aufnahme über Pfortaderblut in die Leber, über die Lymphe in die obere Hohlvene Dickdarm wichtige Rolle der Mikroorganismen: Resorption von Stoffen nach bakteriellem Umsatz z.B. Spaltung von Glucuroniden und Sulfatestern Dünndarm Mucosa Sub- mucosa Mikrovilli Becherzelle Kapillar- netzwerk Blut- gefäße Villus (Darm- zotte) Kerckring- sche Falten Rektum unsichere Resorption wegen geringer Fläche Abhängigkeit vom Füllungszustand Vorzeitige Entleerung sinnvolle Alternative evt. bei oraler Unverträglichkeit um first-pass von Leber (teilweise) und Dünndarm (vollständig) zu umgehen


Herunterladen ppt "Pharmakokinetik = "Alles, was der Organismus mit dem Pharmakon anstellt..." WIRK- ORT Biotrans- formation Ausscheidung Elimination Speicherung/ Bindung."

Ähnliche Präsentationen


Google-Anzeigen