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NO-Donor-Tacrine Hybrids as Hepatoprotective Anti-Alzheimer Drug Candidates - - Jochen Lehmann Friedrich-Schiller-Universität Jena --

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Präsentation zum Thema: "NO-Donor-Tacrine Hybrids as Hepatoprotective Anti-Alzheimer Drug Candidates - - Jochen Lehmann Friedrich-Schiller-Universität Jena --"—  Präsentation transkript:

1 NO-Donor-Tacrine Hybrids as Hepatoprotective Anti-Alzheimer Drug Candidates - - Jochen Lehmann Friedrich-Schiller-Universität Jena --

2 Womit haben wir uns bisher beschäftigt? Bioaktivierung der Nitrate Unterschiede bei den Nitraten ROS, RNS Neue Anwendungsbereiche für Nitrate Nitrattoleranz

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4 Womit haben wir uns bisher beschäftigt? Bioaktivierung der Nitrate Unterschiede bei den Nitraten ROS, RNS Neue Anwendungsbereiche für Nitrate Nitrattoleranz Heute: Nitrate als Zugabe zu anderen Arzneistoffen Nitrat-Hybridmoleküle

5 NO Donor (Nitrat) - Hybrid Verbindungen: Bioactive part 1 Bioactive part 2 (NO-Donor, z.B. Nitrat) Der NO Donor soll nachteilige Nebenwirkungen von part 1 kompensieren. Der NO Donor soll part 1 neue Eigenschaften verleihen und die Wirkung verstärken. Warum? Spacer

6 O O OH OH OH O OH O OH OH O O OH OH OH OH O OH OH Baumwolle H 2 SO 4, HNO 3 Kohlenhydrat-Nitrat-Hybrid (Schießbaumwolle) Itzehoer Wochenblatt, 1846, 1626 f. 2 C 6 H 6 N 3 O 11 N NO + 6 H 2 O + 12 CO (schnell) 2 C 6 H 6 O O 2 6 H 2 O + 12 CO (langsam)

7 Analgesie (AcOH writhing) Hyperalgesie (Carrageenan induced) Entzündungshemmung (Rat paw) Gastrointestinale Toxizität control Magenepithel der Ratte nach Behandlung mit Naproxen und dem Nitrat-Naproxen-Hybrid LE-EK 011

8 ß-Blocker-nitrate-hybrids for a better treatment of cardiac diseases. (M. Decker, A. König, E. Glusa, J. Lehmann, Biorg. Med. Chem. Lett. 2004, 4995) PropanololNitrat- Propanolol Hybrid Cardioprotektiv bei viraler Myocarditis (Coxsackievirus B3 in Mäusen) Absenkung des viralen Titers Fibrosereduktion Reduzierte Pankreasdestruktion

9 Ketoconazole-NO-donor-hybrids - better antifungal drugs! Ketoconazol-Nitrate-Hybrid Aspergillus fumigatus Aspergillus terreus Aspergillus niger Fusarium oxysporum Candida albicans Candita glabrata Penicillum notatum J. Konter, U.Möllmann, J. Lehmann, Bioorg. Med. Chem., 2008, -Patent 2007 KetoconazolDeacetyl-Ketoconazol Antifungal Activities (MIC, M)

10 Was ist die Alzheimer-Demenz (AD) ? Chronisch fortschreitende Erkrankung, mit irreversiblen morphologischen und biochemischen Veränderungen des Gehirns. Sie führt zu totalem Verlust von intellektuellen und praktischen Fähigkeiten und zur absoluten Pflegebedürftigkeit.

11 Aggregiertes Aß42-Proteine Virchow: Die Plaques sind mit Iod anfärbbar, also Stärke, also Amyloid! Wenig später..... Kekule: Die Elementaranalyse zeigt viel Stickstoff und etwas Schwefel, also Protein

12 -Sekretase spalteten APP zu löslichem, nicht amyloidogenem sAPP ß-Sekretase und -Sekretase spalten APP zu amyloidogenem Aß38-42

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16 Vereinfachte Pathologie Extrazelluläre -Amyloid Plaques -Amyloid Plaques aus APP) + Intrazellulläre Intrazellulläre neurofibrilläre Bündel aus hyperphosphoryliertem Tau-Protein Kommunikationsverlust Kommunikationsverlust Neuronaler Zelluntergang

17 Therapie?

18 Medikamentöse Alzheimer-Therapie heute: Cholinerges SystemAcetylcholin- esterasehemmer Tacrin (Cognex ), Donepezil (Aricept ), Rivastigmin (Exelon ), Galantamin (Reminyl ) CalciumhomöostaseCalciumkanalblocker Nimodipin (Nimotop ) Calciumhomöostase Glutaminerges System NMDA-Rezeptor- Antagonisten Memantin (Akanitol, Axura, Ebixa ) Zentraler Energiestoffwechsel, Blugefäße Nootropika Piracetam (Nootrop, Normabrain, etc) Pyritinol (Encephabol ), Dihydroergotoxin (Hydergin, etc.) Nicergolin (Sermion, etc) Multifaktorell Ginkgo triloba L. (Tebonin, Rökan, etc.) ROSAntioxidanzien Vitamin C + Vitamin E Target Wirkstofftyp Wirkstoff Target Wirkstofftyp Wirkstoff + Psychopharmaka (Antidepressiva, Neuroleptika, Anxiolytika)

19 Ausgleich einer Acetylcholinmangel-Symptomatik nach neuronalem Synapsenverlust durch Inhibitoren der Acetylcholinesterase + Allosterisch potenzierender Ligand am ACh- Rezeptor

20 Aggregation von Aß 1-42 Aggregation von Aß42 + AChE Projektionsbahnen des cholinergen Systems Eine periphere anionische Bindungsstelle (PAS, 18Å) katalysiert die ß-Amyloidaggregation Die zentrale AcCh- Bindungsstelle katalysiert den Abbau des Neurotransmitters Die zwei Funktionen der Acetylcholinesterase

21 Bessere Therapeutika?

22 NO-Donor-Tacrin Hybride ? Zusätzliche Vasodilatation ? Gleiche oder bessere ChE-Inhibition ? Geringere Lebertoxizität ? Bessere Kognition ? Weniger Amyloidaggregation durch bessere Anbindung an die PAS?

23 NO-Donor-Tacrin-Hybride ? Zusätzliche Vasodilatation ? Gleiche oder bessere ChE-Inhibition ? Geringere Lebertoxizität ? Bessere Kognition ? Weniger Amyloidaggregation durch bessere Anbindung an die PAS?

24 NO-Donor-Tacrin-Hybride Cholinesterase-Inhibition?

25 ChE inhibitory activities Compd. IC 50 (nM) ± SEM Selectivit y ratio Compd. IC 50 (nM) ± SEM Selectivit y ratio AChEBChEAChEBChE ± ± ± ± ±3728.0± ±0.79.9± ± ± ± ± ±1415.1± ± ± ± ± ± ± ±1.55.5± ±9.25.5± ± ± ±917.3± tacrine 45.1±6.95.1± ± ± Lebertoxizität?

26 Hepatotoxizität? Einfluss von Tacrin und Verbindung 9 auf die Aktivitäten von Aspartat-Aminotransferase (ASAT) im Serum, Lactatdehydrogenase (LDH) im Serum Albuminkonzentration im Serum, Proteinsynthese im Lebergewebe. 123±9 +37% 92 ± 24.1± % 6.5± ± % 13.1±0.32.1± % 3.1±0.436 h 143±1 +21% 118±45.6± % 10.0± ± % 15.0±0.22.8± % 3.4±0.320 h n.dn.d.4.4± % 5.5± ±0.5 +4% 16.0±0.42.3± % 4.5±0.812 h 9 tacrine Protein [mg/g]LDH [µmol/s]Albumin [g/l]ASAT [µmol/s] tacrine 999 F. Lei, C. Roegler, Appenroth, C. Fleck, J.Lehmann; J. Med. Chem., 2008

27 Histopathologie (nach 24h) der Leber - Ratte, Haematoxylin/Eosin-Färbung - KontrolleBehandelt mit Tacrin (6µmol/100g) (Degeneration der Hepatozyten, Nekrose) Behandelt mit Nitrat-Tacrin Hybrid (6µmol/100g) Aspartattransaminase Kognition?

28 In vivo Kognitionsanalyse - Inhibition des Scopolamin-induzierten Kognitionsverlustes 8-armiger Radial Maze (RAM) Zwei Parameter: 1. Errors (R ü ckkehr in leeren Arm) 2. Gelaufene Strecke Water Maze

29 In vivo-Aktivit ä t gegen Scopolamine-induzierten Kognitionsverlust Einfluss äquimolarer Dosierungen von Tacrin (tac) und Verbindung 9 (FL38) auf die Zahl der Irrtümer. Einfluss äquimolarer Dosierungen von Tacrin (tac) und Verbindung 9 (FL38) auf die Laufstrecken. Transgene Alzheimermäuse

30 NO-Donor-Hybride – Bifunktionelle Statine zur Behandlung von AD? (NO kann enzymmodulierende, antioxidative, vasoaktive und neuroprotektive Eigenschaften haben!) Hydrolyse 1. Nitratosäure, CDI Relactonisierung, Schützen 2. Entschützen

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32 NO-Donor Hybride Quo vadis? Zahl der Patente

33 Vorbeugen? Danke! Dr. Lei Fang (Tacrinhybride – Synthese) Prof. Fleck, C.Appenroth, A. König (Tacrinhybride – Pharmakologie) Dr. J. Konter, Dr. A. König, Dr. U. Möllmann (Ketokonazol – Hybride) C. Lengfelder, C. Rögler, Prof. K. Abouzid (Statinhybride) Prof. E. Glusa (Vasorelaxationsexperimente)

34 Östrogene (Menopause) Lancet 1996 Rauchen (nur für APOE4-Gen-Träger) Lancet, 1998 Fisch (über Cholesterinreduktion?) British Med. Journal 2002 Hochschulbildung Reservekapazitäten an Kognition bei gleichviel Amyloid Neurology 1999 Musik und Tanz Novartis Stiftung Gerontologie 2003 Viel Geld und gute Freunde Verschiedene Studien zum Einfluss sozioökonomischer Faktoren Alkohol (mäßig!) The Honolulu-Asia Aging Study. Amer. Journal of Pub. Health, 2000; Rotterdamstudie Chinese sein Von 100 Personen über 65, in China 0,6%. In Massachusetts10,3 %. Denken!

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36 Warum bekommen wir AD? Warum bekommen wir AD? Genetische Faktoren, Mutationen Genetische Faktoren, Mutationen (Early-Onset AD, Dow Syndrom) Alter Alter Veränderungen der Genexpression Veränderungen der Genexpression Lebensumstände modifizieren die Genexpression (Transkriptionsfaktoren). Dies führt zu Veränderungen im Proteinstoffwechsel und in der Folge zu morphologischen und funktionellen Veränderungen.

37 Leider: Leider: Bislang nur relativ hochmolekulare oder cytotoxische oder peptidähnliche Inhibitoren gefunden Keine ZNS-Gängigkeit, Proteaseempfindlichkeit, Immunreaktionen Aber: Aber: HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren (Statine) vermindern die Amyloidbildung*Warum? Die Aktivität der Sekretasen wird durch de-novo synthetisiertes Cholesterol und Cholesterolester mitreguliert. ß-Amyloid-Plaques enthalten auch Cholesterol Statine stimulieren die NO-Synthase (verbesserte Durchblutung und Neuroprotektion durch NO (!) * G.P. Gellermann 1, K. Ullrich 1, A. Tannert 1, Ch. Unger 1, G. Habicht 2,S.R.N. Sauter 3, P. Hortschansky 2, U. Horn 2, U. Möllmann 2, M. Decker 4, J. Lehmann 4, M. Fändrich * : J. Mol. Biol. (2006), 360, : Alzheimer-like plaque formation by human macrophages is reduced by fibrillation inhibitors and lovastatin Inhibierung der ß-Sekretasen und -Sekretasen

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39 Plaques Neurofibrilläre Bündel (tangles) Interview durch Alois Alzheimer (1901) Wie heißen Sie? Auguste Familienname? Auguste Wie heißt Ihr Mann? Ich glaube Auguste Ihr Mann? Ach so mein Mann... Sind Sie verheiratet? Zu Auguste.... Alzheimer Alois ( )

40 Womit haben wir uns bisher beschäftigt? Bioaktivierung der Nitrate Unterschiede bei den Nitraten

41 ONO 2 ONO 2 ONO 2 O O ONO 2 OH O O ONO 2 O 2 NO ONO 2 ONO 2 O 2 NO O 2 NO Nitrates on the market: ISOSORBID-5-MONONITRATE ISOSORBID-DINITRATE GLYCEROLTRINITRATEPENTAERYTHRITYLTETRANITRATE mg mg 0.2 – 2.5 mg mg Typical clinical single dosages: In vitro vasodilator potency (PGF2 precontracted pulmonary arteries, pig, ): In vitro vasodilator potency (PGF2 precontracted pulmonary arteries, pig, EC 50 (nM) ): A. König, K. Lange, J. Konter, A. Daiber, D. Stalleiken, E. Glusa, J. Lehmann, J. Cardiovasc. Pharmacol. 2007, in print ISMN ISDN GTN PETN

42 Wahrscheinliche Alzheimer-Genese 1.Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression 2.Veränderte Proteolyse ( -, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer- Proteins (APP) 3.Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42 4.Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit 5.Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques 6.Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques, zusammen mit Cu 2+, Zn 2+ 7.Aktivierung ungewöhnlicher Kinasen, Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen) 8.Fortschreitende neuronale Schädigung 9.Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Signaltransduktions-Defizite 10.Demenz

43 Warum bekommen wir AD? Warum bekommen wir AD? Genetische Faktoren, Mutationen Genetische Faktoren, Mutationen (Early-Onset AD, Dow Syndrom) Alter Alter Veränderungen der Genexpression Veränderungen der Genexpression Lebensumstände modifizieren die Genexpression (Transkriptionsfaktoren). Dies führt zu Veränderungen im Proteinstoffwechsel und in der Folge zu funktionellen und organischen Veränderungen. Noch in der Diskussion: Gestörte Calciumhomöostase, ROS, entzündliche Prozesse, Apoptose-Induktoren, Cholesterin, Störung der cholinergen, glutaminergen oder dopaminergen Transmitter- oder Transportersysteme, Metallionen, Umwelt, etc…….. Noch in der Diskussion: Gestörte Calciumhomöostase, ROS, entzündliche Prozesse, Apoptose-Induktoren, Cholesterin, Störung der cholinergen, glutaminergen oder dopaminergen Transmitter- oder Transportersysteme, Metallionen, Umwelt, etc……..

44 Wahrscheinliche Alzheimer-Genese 1.Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression 2.Veränderte Proteolyse ( -, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer- Proteins (APP) 3.Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42 4.Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit 5.Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques 6.Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques, zusammen mit Cu 2+, Zn 2+ 7.Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen) 8.Fortschreitende neuronale Schädigung 9.Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Ca 2+ -Ungleichgewicht Signaltransduktions-Defizite 10.Demenz -Sekretase- Stimulatoren - und -Sekretase- Inhibitoren Aktuelle Therapie

45 Screening auf antidementive Wirkung Organbad-Assays Vasodilatation VasodilatationEnzym-Assays Sekretasen Sekretasen Cholinesterasen Cholinesterasen Kinasen Kinasenß-Amyloidaggregations-Assays Isoliertes monomeres ß-Amyloid Isoliertes monomeres ß-Amyloid Amyloidose in Makropagen Amyloidose in Makropagen In vivo-Assays Kognition bei Ratten Kognition bei Ratten (water maze, radial maze) Transgene Alzheimer-Mäuse Transgene Alzheimer-Mäuse G.P. Gellermann 1, K. Ullrich 1, A. Tannert 1, Ch. Unger 1, G. Habicht 2,S.R.N. Sauter 3, P. Hortschansky 2, U. Horn 2, U. Möllmann 2, M. Decker 4, J. Lehmann 4, M. Fändrich * : J. Mol. Biol. (2006), 360, :

46 Wahrscheinliche Alzheimer-Genese 1.Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression 2.Veränderte Proteolyse ( -, - und -Sekretasen) des Amyloid- Vorläufer-Proteins (APP) 3.Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42 4.Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit 5.Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques 6.Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques 7.Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen) 8.Fortschreitende neuronale Schädigung 9.Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Signaltransduktions-Defizite 10.Demenz -Sekretase- Stimulatoren - und -Sekretase- Inhibitoren Statine Aggregationshemmer, Aß-D-4-Proteine NSAIDs

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48 Wahrscheinliche Alzheimer-Genese 1.Genetische Mutionen (APP, PS1, PS2), veränderte Genexpression 2.Veränderte Proteolyse ( -, - und -Sekretasen) des Amyloid-Vorläufer- Proteins (APP) 3.Verstärkte Produktion des ß-Amyloids Aß42 4.Anreicherung von Aß42 in der Gehirnflüssigkeit 5.Ablagerung von Aß42 als diffuse Plaques 6.Aggregation von Aß40 auf die Aß42 Plaques, zusammen mit Cu 2+, Zn 2+ 7.Auslösung entzündlicher Reaktionen (Zellauflösungen, Mediatorfreisetzungen) 8.Fortschreitende neuronale Schädigung 9.Neuronale Dysfunktion, Zelltod, Signaltransduktions-Defizite 10.Demenz -Sekretase- Stimulatoren - und -Sekretase- Inhibitoren Statine, NO-Donoren? Aggregationshemmer


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