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Cord Blood Transplantation (UCBT): eine sinnvolle Option für Erwachsene? St.v.Harsdorf, KMT, Klinik f. Innere Medizin III, Univ.-Klinik Ulm 20. Nationaler.

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1 Cord Blood Transplantation (UCBT): eine sinnvolle Option für Erwachsene? St.v.Harsdorf, KMT, Klinik f. Innere Medizin III, Univ.-Klinik Ulm 20. Nationaler Pflegekongress Ulm

2 UCBT: Grundlagen In ca. 30% HLA-id. Fam.-Spender In ca. 15% (300 Fälle/Jahr) kein Spender verfügbar (von ca. 9 Mio. Spendern ww) CIBMTR : 3226 ( 18J.) Seit ca. 10 J. CB-Banking in Mannheim, Einlagerung von ca Units (ww ) Seit 2003 Einbindung in NETCORD Kosten: unterschiedlich (ca Eur)

3 Eurocord: International Registry on Cord Blood Transplantation: Bericht 2008 Verwandt: 473 Unverwandt: 3835 Zunahme: Kinder: 2036 Erwachsene: 1690 Trend: mehr Erwachsene Zahl an UCBT/Jahr: Single-unit UCBT nach Alter:

4 Cord Blood Banking: globale UCB Banken und ihre Beziehung zu Cord Blood-Registern J Barker, Hematology 2007

5 UCBT: Anforderung eines CB- Transplantates Einleitung einer FS-Suche (BMDW) Antrag zur Genehmigung: Clearingstelle ZKRD Positives Votum Kostenzusage der KK Auswahl CB unit (HLA- Match/Zellzahl) Aktivierung entspr. CB-Register/CB-Bank

6 UCBT: Ablauf der Nabelschnurentnahme Aufklärung und schriftliches Einverständ nis der Mutter Genetische Familienanamnese beider Eltern Infektions marker der Mutter Kreißsaaldo kumentation der Geburt Gewinnung des Nabelschnurblutes mittels steriler Abnahme aus der Nabelschnur nach erfolgter Entbindung

7 Asservierung des Nabelschnurblutes Steinbrook R, NEJM 2004 Approx. 1 x 10 7 NC/ml CD34+-ZZ: 1-2% Mindestvolumen: 68 ml Lagerung: 22 +/- 4°C Max. Zeit bis zur Kryokonservierung: 36-48h

8 UCBT: Vorteile und Nachteile Rasche Verfügbarkeit Unkomplizierte Asservierung Kein Risiko für den Spender Bessere Toleranz e. HLA- Inkompatibilität Niedriges Übertragungsrisiko v. Infektionen (CMV,EBV) Ca. 10fach niedrigere Zahl an nukleären Zellen (NC) und CD34+- Stammzellen Entwicklung potenzieller Abnormalitäten der kindl. HSC und deren Effekt auf den Empfänger Gewinnung eines second grafts oder Donorlymphozyten nicht möglich PRO CONTRA

9 Problemfelder der UCBT Diskussionspunkte Kontamination des CBT mit maternalen T-Lymphozyten Inadäquate Dosis an HSC Immun- inkompentenz Lethale GVHD Verzögertes Engraftment/ Abstoßung Infektionen Rezidiv

10 Presented by the California Blood Bank Society and the Cord Blood Forum

11 UCBT: State of The Art Vergleich UCBT/BMT: Ist eine CBT eine reelle Alternative? Single-unit oder double-unit oder >... Transplants? Spenderauswahl, Auswahl des CBT Immunrekonstitution Ist die GVHD-Inzidenz wirklich niedriger? Gibt es einen GvL-Effekt?

12 Retrospektive Analyse UCBT vs unrel. BMT bei Erwachsenen mit AL (n = 682): Patientencharakteristika UCBT (n = 98)Unrel BMT (n = 584) Med. Alter y (r)24,5 (15-55)32 (15-59) Med. Gewicht kg (r) 58 (38-92)68 (40-108) TNC x 10 7 /kg (med.) 2,32,9 Status vor Tx1.CR: 27% adv.: 52% 1.CR: 34% adv.: 34% Vorherige auto-Tx19%8% Rocha V, NEJM Nov 25, 2004: 351, 22

13 UCBT vs unrel. BMT bei Erwachsenen mit AL: n = 682 (Eurocord+EBMT ): verzögertes Engraftment an d+60 Rocha V, NEJM Nov 25,2004; 351, 22 UCBT: n = 98 BMT: n = 584 Graft failure: UCBT: 20% BMT: 7% 89% 75% Median bis Neutroph>500: UCBT: 26 d BMT: 19 d

14 Outcome von Pts mit AL: UCBT vs unrel. BMT n = 682: 2-y-RR/LFS/OS: kein signif. Differenz Rocha V, NEJM Nov 25, ;22 (26/39%) 33/38% 36/42% 44/38% 23/23%

15 Physiologie des Engraftments Suffiziente Immunsuppression des Empfängers Adäquate Zahl an hämatopoetischen Progenitoren (Verlust im hepat. und pulmonalen Kreislauf!) Adhäsion an das KM-Gefäßendothel Stem cell homing Selbsterneuerung/-Differenzierung J Wagner, L.A. 2008

16 UCBT: verzögertes Engraftment: Klinische Problematik Erhöhtes Infektionsrisiko und transplantationsassoziierte Mortalität Verlängerte Hospitalisierung und steigende Kosten

17 Einfluss v. Zellzahl auf Engraftment single-UCBT:n = 991 Med. Alter: 9,2 J (1 Mo. – 62 J.) Zeitraum: 1993 – 2005 Dx: ALL (45%), AML (33%), CML (12%), MDS (7%) TNC: med. 4 x 10 7 /kg (r: 0,7 – 28) HLA-Match: –6/6: 5% –5/6: 33% –4/6: 56% –3/6: 6% J Barker, Sloan Kettering, L.A.2008

18 UCBT: signifikant verbessertes Engraftment bei höherer TNC x 10 7 /kg (n = 991) J Barker, L.A NC >2,5 x 10 7 /kg : ca % Engraftment an Tag +56 NC < 2,5 x 10 7 /kg: ca % Engraftment an Tag + 56 P < 0.001

19 Outcome von 562 Pts nach UCBT: retrospektive Analyse : Auswirkung der HLA-Kompatibilität auf EFS/Engraftment EFS deutlich schlechter bei > 2- Locus-Mismatch Rubinstein P NEJM Nov ; 539 P HLA- Mismatch Inzidenz Engraftment (%)

20 UCBT: Einfluss der Zelldosis und der HLA-Kompatibilität bei Pat. mit malignen hämatologischen Erkrankungen (n = 925, Eurocord): günstige Prognosefaktoren Engraftment Neutroph. - 0/1-Locus-Mismatch - kein fortgeschrittener Krankheitsstatus - NC > 2 x 10 7 /kg Infus. Engraftment Thrombo. - 0/1-Locus-Mismatch - kein fortgeschrittener Krankheitsstatus - NC > 2 x 10 7 /kg Infus. - CMV-Seronegativität d. Pat. TRM - 0/1-Locus-Mismatch - kein fortgeschrittener Krankheitsstatus - NC > 2 x 10 7 /kg Infus. Rezidiv Locus-Mismatch - kein fortgeschrittener Krankheitsstatus E Gluckman, L.A. 2008

21 Eurocord Database: Single-/Double-UCBT 01/ /2007 Älter als 16 Jahre 841 Patienten –In 23 Ländern –161 Transplantationszentren (83 EBMT-Zentren) –30 Cord Blood Banken Double-UCB: % Single-UCB: % V Rocha, L.A. 2008

22 Double-UCBT nach dosisreduzierter Konditionierung: Phase-II-Studie (n = 51): Pat.-Charakteristika und Ergebnisse (J Antin, L.A. 2008) Alter med. Med. Nachbeob. 49 J (19-67) 20 mo. Engraftment med.ANC > 500: d+21 PLT>20.000: d+42 Konditionierun g Flu/Mel/ATGGraft failure/loss9,4% GVHD- Prophylaxe (n) CsA/MMF: 21 Sir/Tac: 30 1-J-Rezidivrisiko19% DiagnoseNHL/HD: 14/7 AMLCR1/CR2: 10/7 MDS: 7 TRM d+100/1 Jahr EBV-LPD Spenderleukämie Atyp. Infektionen 13,2/26,4% 11% 3,7% 23% TNC med. CD34 med. HLA-Mismatch (n) 4,5 x 10 7 /kg 1,9 x 10 5 /kg 4/6,4/6-4/6,5/6- 5/6, 5/6:36/12/5 1/2/3-J-OS 1/2/3-J-PFS aGVHD II-IV cGVHD 71/53/49 % 60/45/41 % 21% 23%

23 UCBT: Spenderauswahl KM/PBSCUCBHaplo-SC Med. Zeit zur Suche3-6 Mo.< 1 Mo. Nicht verfügbare Spender 20-30%Ca. 1%nein Seltene Haplotypen2 - 10%20%n.a. Probleme bei der Transplantat- gewinnung HLA-KompatibilitätZelldosisUnzureichende Mobilisierung Änderung des Tx- Zeitpunktes schwierigleicht Immuntherapie (SLT)möglichNicht möglichIn Einzelfällen Übertragungspoten- zial viraler Infektionen janeinja Übertragungspoten- zial erbl. Erkr. neinjanein Transplantatspezif. Probleme GVHDVerzögertes Engraftment/Immunre konstitution Fehlen des GVL- Effektes, verz. Immunrekonst. E Gluckman, L.A.2008

24 UCBT: Minnesota-Algorithmus der CB-Unit Auswahl Pts mit hämatologischen Erkrankungen, KEIN geeigneter Spender in absehbarer Zeit (innerhalb von 3 Monaten) verfügbar E Gluckman, L.A CB-unit mit 1- Locus Mismatch >= 2,5 – 3 x 10 7 NC/kg (kryo.) Single-unit- UCBT Double-unit- UCBT Max. 1-Locus-Mismatch untereinander; > 1,5 x 10 7 NC/kg Jede Unit JaNein

25 UCBT: verzögerte Immunrekonstitution (n = 32, med. Alter 33,5 J, med. Nachbeob. : 221 d ) K Komanduri, BLOOD Dec 2007, vol 110, no. 13 CD4+ CD8+ d+100 CB: < 5% CB: < 5%

26 UCBT: Immunrekonstitution Status der B-, vorallem T-Zell-Lymphopenie Funktionelle Immundefizienz über lange Zeit, weil: Ausschließlich naive, immature T-Zellen im CB vorhanden sind Die Funktion des Thymus eingeschränkt ist Höheres Risiko an viralen und Pilzinfektionen Beschleunigung der Thymopoese (KGF), adoptiver T-Zelltransfer B Blazar, L.A. 2008

27 UCBT: Zusammenfassung UCBT bei Erwachsenen möglich (einschl. RIC) GVHD-Inzidenz insgesamt niedriger ohne erhöhte Rezidivrate Vergleichbare 2y-RR und OS UCBT vs BMT Eingeschränktes/verzögertes Engraftment, auf >90% verbessert bei Double-UCBT (J. Wagner) Datenauswertung basiert auf z.T. sehr heterogenen Patientenpopulationen Problem der Spenderleukämien/EBV-Infektionen

28 UCBT: zukünftige Strategien Stellenwert in prospektiven vergleichenden Phase-II-Studien mit PBSCT prüfen Indikationsstellung prüfen: Patienten mit HR- Situation, für die in absehbarer Zeit kein geeigneter anderweitiger Spender verfügbar ist, ethn. Minoritäten, ältere Pts Verbesserung der Transplantatqualität möglichst hohe Zellzahl (> 2,5 x 10 7 NC/kg od. > 1,7 x 10 5 CD34+/kg): double oder multi unit-UCBT, ex- vivo-Expansion HLA-Match: max. 2-Locus-Mismatch akzeptabel CB-Banking: größere Bestände anlegen

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