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1. Vorlesung SS08Computational Chemistry1 Inhalt der Vorlesung Computational Chemistry Inhalt: Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden.

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Präsentation zum Thema: "1. Vorlesung SS08Computational Chemistry1 Inhalt der Vorlesung Computational Chemistry Inhalt: Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden."—  Präsentation transkript:

1 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry1 Inhalt der Vorlesung Computational Chemistry Inhalt: Beschreibung von Molekülen mit computerbasierten Methoden insbesondere Moleküleigenschaften:Methoden Struktur: die MolekülgeometrieKraftfelder bzw. welche Gestalt haben Moleküle ?Molekülmechanik (MM) Quantenmechanik (QM) zeitliche Bewegung von MolekülenMoleküldynamik (MD) wie finden Konformationsänderungen statt? Konformationsraum von MolekülenEnergieminimierung welche Anordnungen der Atome sind sinnvoll ? Samplingmethoden Berechnung von InteraktionsenergienFreie-Energie-Rechnungen wie stark bindet ein Ligand an ein Protein?

2 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry2 (1) Docking (2) Drug Design Spezielle Lehrveranstaltungen, zum Teil für den Masterstudiengang (3) Grundlagen aus der Chemie und physikalischen Chemie: Okettregel Stöchiometrie Thermodynamik (Massenwirkungsgesetz, Hauptsätze der Thermodynamik) (4) Grundlagen aus der Mathematik (Analysis): Ableitungen Integrale Was diese Vorlesung nicht behandelt

3 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry3 Was ist Computational Chemistry? Computational Chemistry: Arbeitsgebiet an Schnittstelle von theoretischer Chemie, Molecular Modelling und struktureller Bioinformatik. Haupteinsatzbereich von Computational Chemistry: finde mittels numerischer Rechnungen Antworten auf chemische Probleme. Vorhersage von Moleküleigenschaften Geschichte der Computational Chemistry: entweder recht lang (wenn von der Entwicklung der Quantenmechanik in den 1920er Jahren als Ursprung der theoretischen Chemie gerechnet) oder recht jung, da genaue Rechnungen an Molekülen mit vielen hundert Atomen erst seit der Entwicklung moderner, leistungsstarker Computer in den 1980er Jahren möglich. Computerchemie gehörte stets zu den Wissenschaftsgebieten mit den größten Anforderungen an Rechenleistung. Ca. 2/3 aller wissenschaftlich genutzten Rechenzeit wird für quantenchemische Applikationen und Moleküldynamik (MD)-Simulationen verwendet.

4 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry4 Molekülgeometrie Bindungslängen oder Bindungsabstände Bindungswinkel Torsionswinkel oder Diederwinkel H-C-H planar H-C-H tetraedrisch

5 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry5 Der Ritterschlag für das Gebiet der Computational Chemistry war gewissermaßen der Nobelpreis für Chemie in 1998 an - John Pople "for his development of computational methods in quantum chemistry" - Walther Kohn "for his development of the density-functional theory" Diese Preise wurden in der Wissenschaftsgemeinde (community) mit ungeheurer Befriedigung aufgenommen, nicht allein als Auszeichnung der beiden Forscher, sondern als Auszeichnung des gesamten Gebiets. Erhebung der Computational Chemistry in den Adelsstand

6 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry6 Isomere von C 6 H 6 Dies sind einige der 217 denkbaren Graphen von C 6 H 6, die mit der Oktettregel vereinbar sind. Welche sind stabil ? Welches ist das stabilste ?

7 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry7 Vollständig empirisch ab initio Molekülmechanik Quantenmechanik Neuronale Netze Kraftfelder semiempirische MO-Methoden density functional theory coupled cluster zunehmender Rechenaufwand machbare Größe des Molekülsystems Anzahl Atome Zunehmende Spezialisierung auf bestimmte Eigenschaften Häufig verwendete Methoden

8 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry8 - Molekül-Mechanik (empirische Kraftfelder AMBER, OPLS, CHARMM, GROMOS,...) - Moleküldynamik (klassische Newton-Mechanik) - Semi-empirische Molekül-Orbital-Theorie (MNDO, AM1, PM3, OM2, MNDO/d, …) - Dichtefunktionaltheorie (LDA, B3LYP, …) - ab Initio Molekül-Orbital-Theorie (Hartree-Fock, Møller-Plesset, Coupled Cluster …) zur Computational Chemistry gehören ebenfalls: - Quantitative Structure-Activity Relationships (QSAR) - Docking - Graphische Darstellung von Strukturen und Eigenschaften Welche Methoden verwendet Computational Chemistry?

9 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry9 Wozu brauchen Bioinformatiker Computational Chemistry? Protein-Liganden Bindung Protein-Protein Bindung Proteinfaltung Docking (Konformationsanalyse) QSAR... / Univ. Buffalo cluster Entwicklung von Medikamenten

10 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry10 Überblick über den Inhalt der Vorlesung Molekül-Mechanik (V. Helms) 1Einleitung (heute) 2Strukturen, molekulare Kräfte 3Kraftfelder und Minimierung 4Statistische Mechanik 5Moleküldynamik-Simulationen 6Sampling des Konformationsraums 12Intermolekulare Bindungen, Berechnung von Bindungsenergien, Zusammenfassung 13Klausur 9. Juli 2008, Uhr 14Proteinfaltungssimulationen Quantenchemie (M. Hutter) 7Molekülorbital Theorie 8Semiempirische Molekül Orbital Theorie 9Solvatationsmodelle 10Chemische Reaktionen 11Berechnung von Moleküleigenschaften {

11 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry11 Schein Es wird jede Woche in der Vorlesung 1 Übungsblatt ausgegeben, also insgesamt etwa 10 – 11 Übungsblätter. Jeder aktive Teilnehmer der Vorlesung muss ein eigenes Lösungsblatt abgeben. An der Abschlussklausur kann teilnehmen, wer 50% der Punkte in den Übungsblättern erreicht hat. Einen Übungsschein über die erfolgreiche Teilnahme an der Vorlesung (6 LP) gibt es bei erfolgreicher Teilnahme an der Abschlussklausur und/oder der Nachklausur. Die Note des Übungsscheins entspricht der besseren Note aus beiden Klausuren. Sprechstunde: nach Vereinbarung (z.B. per )

12 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry12 Übungsgruppen - Termine Es wird bei Bedarf 2 Übungsgruppen geben Die Übungsgruppenleiter sind - Dr. Denitsa Alamanova - N.N. (Studiengebühren beantragt) wann haben Sie Zeit? Gruppe 1: Wochentag / Uhrzeit Gruppe 2: Wochentag / Uhrzeit

13 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry13 Literatur - Quantenchemie Kopien der Vorlesung kommen auf unsere Webseite Introduction to Computational Chemistry Frank Jensen, Wiley, (in Info-Bibliothek, Semesterapparat) Essentials of Computational Chemistry Christopher J. Cramer, Wiley, (in Info-Bibliothek, Semesterapparat)

14 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry14 Literatur – Molekülmechanik/Simulationen Molecular Modeling and Simulation Tamar Schlick, Springer, 64 – 72 (in Info-Bibliothek, Semesterapparat) Molecular Modelling. Principles and Applications 2nd ed 2001, Andrew R. Leach, Prentice Hall, 71 – 75 (in Info-Bibliothek, Semesterapparat und Lehrbuchsammlung) Computer Simulation of Liquids M.P. Allen & D.J Tildesley, Oxford Science, 50 – 53 (Semesterapparat)

15 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry15 o Thermodynamische Zustandsfunktionen (3.1) o Erster Hauptsatz der Thermodynamik (2/3) o Zweiter Hauptsatz der Thermodynamik (6) o innere Energie U, Entropie S, Enthalpie H, freie Energie F, freie Enthalpie G o Grundlagen der Quantentheorie (13/14) o Schrödinger-Gleichung o Aufbau der Atome (15) o Aufbau der Moleküle – Arten von Bindungen (kovalent, ionisch, H-Bindung) (16) Aus VL physikalische Chemie wird als bekannt vorausgesetzt:

16 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry16 Energiebegriff System: derjenige Teil der Welt, dem unser spezielles Interesse gilt. Außerhalb des Systems befindet sich die Umgebung. Offene Systeme erlauben den Austausch von Materie bzw. Wärme mit ihrer Umgebung. Abgeschlossene Systeme haben mit der Umgebung weder mechanischen bzw. thermischen Kontakt. Definition: Energie ist die Fähigkeit, Arbeit zu leisten. Wenn wir an einem ansonsten isolierten System Arbeit leisten, nimmt seine Fähigkeit, selbst Arbeit zu leisten, zu, d.h. seine Energie nimmt zu. Wenn das System Arbeit leistet, so nimmt seine Energie ab. Welche Energieformen kennen Sie?

17 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry17 Der Erste Hauptsatz Dem System ist egal, in welcher Form Energie übertragen wird. Es funktioniert ähnlich wie ein Bankkonto in Bezug auf Geld. Erster Hauptsatz: verändert sich ein System von einem Zustand in einen anderen auf einem beliebigen adiabatischen Weg, so ist die geleistete Arbeit w ad immer dieselbe, unabhängig von der angewandten Methode. Der Wert von w ad ist für alle Wege gleich und hängt nur vom Anfangs- und Endzustand ab. w ad = U E – U A U ist die innere Energie des Systems. U ist eine Zustandsfunktion.

18 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry18 Newtonsche Gesetze 2. GesetzDie Beschleunigung a ist dem Verhältnis von Kraft F und Masse m proportional: 3. Gesetz:Actio = Reactio F g = m g There is no gravity, earth sucks

19 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry19 Das mikrokanonische NVE-Ensemble potentielle Energie U: D: z.B. Federkonstante Wenn Gesamtenergie E 0 gegeben, kinetische Energie = Gesamtenergie – pot. Energie U(r) rr0r0 Gegeben: ein System mit Teilchenzahl N und Volumen V. In idealisiertem, von der Außenwelt abgeschlossenem, System ist die Gesamtenergie E konstant = mikrokanonisches Ensemble Bsp.: harmonischer Oszillator, Schwingungsbewegung in einem harmonischen Potential Für die Kraft F gilt: in einer Dimension in drei Dimensionen mit dem Gradienten- (Nabla-)Operator

20 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry20 U : potentielle Energie des Teilschens. Meist hängt U nur von den Positionen ab, also U(x,y,z). Die Newtonschen Bewegungsgleichungen lauten damit Ausflug: Lagrange-Ansatz T : kinetische Energie eines Teilchens. in kartesischen Koordinaten: Wir führen nun eine neue Funktion ein: L wird die Lagrange-Funktion (Lagrangian) des Systems genannt. Damit lauten die Newtonschen Bewgleichungen: Dies sind die Lagrangeschen Bewgleichungen in kartesischen Koordinaten. (1-17)

21 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry21 Ausflug: Lagrange-Ansatz Die bemerkenswerte Eigenschaft der Lagrange-Gleichungen ist, dass sie in jedem Koordinatensystem die gleiche Form haben. Wenn x,y,z nach q 1, q 2, q 3 transformiert werden, lauten die Gleichungen Die Lagrange-Gleichungen sind in vielen Fällen viel nützlicher als die Newtonschen Gleichungen, da es oft viel leichter ist, einen Ausdruck für die potentielle Energie in einem geeigneten Koordinatensystem anzugeben als all die verschiedenen Kräfte zu berechnen. Der Lagrange-Formalismus basiert auf der potentiellen Energie des Systems, wogegen der Newton-Ansatz auf den Kräften beruht, die auf das System wirken.

22 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry22 Die Annahme eines isolierten Systems ist oft unrealistisch. Meist ist statt der Energie E die Temperatur T konstant. Bilde ein (kanonisches) Ensemble solcher System auf folgende Weise: Jedes System wird in einen Container des Volumens V eingeschlossen, dessen Wände wärmeleitend sind, aber keine Moleküle durchlassen. Das gesamte Ensemble von Systemen wird in Kontakt mit einem großen Wärmebad der Temperatur T gebracht. Gleichgewicht stellt sich ein – das Ensemble hat eine Temperatur T angenommen und somit auch jedes Teilsystem. Das kanonische NVT-Ensemble (I)

23 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry23 Nun wird der thermische Kontakt des Ensembles mit dem Wärmebad unterbrochen. Das Ensemble ist nun ein isoliertes System mit Volumen A V, Anzahl an Molekülen A N und einer Gesamtenergie E. Die einzelnen Systeme des Ensembles stehen in thermischem Kontakt. Damit ist die Energie E i der einzelnen Systeme nicht konstant und wir müssen die Verteilung aller A Zustände über die j verschiedenen Energieniveaus des Systems E 1,E 2,... betrachten. a j seien die Besetzungszahlen der einzelnen Zustände. Das kanonische NVT-Ensemble (II) Dies ist die bekannte Boltzmann-Verteilung für die Verteilung der A Systeme über die j verschiedenen Energielevels des Systems. = 1/kT ist der Kehrwert des Produkts aus der Boltzmann-Konstante und der Temperatur.

24 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry24 Was kann man mit Computational Chemistry berechnen? exakte Berechnung von Energien für verschiedene Molekülkonformationen Konformationssampling des Moleküls (elektronisch) angeregte Zustände Einfluß des Lösungsmittels (Solvatationseffekte) Was muß man dazu wissen: - Was ist die energetisch beste Konformation des Moleküls? - Was sind bei Raumtemperatur erreichbare andere Konformationen (Boltzmann)? - Dynamik von Konformationsübergängen? - Bewertung der Energie von Konformationen: in welchen Orbitalen des Moleküls sind seine Elektronen verteilt (Molekülorbitaltheorie). Für ein einzelnes Molekül bis 10 Atome im Vakuum sind obige Rechnungen mit hoher Genauigkeit durchführbar, für große Moleküle (Proteine) jedoch sehr problematisch. Man braucht vereinfachte Verfahren.

25 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry25 Genauigkeit von quantenchemischen Rechnungen Durch Verwendung hochexakter Theorien wie die coupled-cluster-Methode können für kleine Moleküle Eigenschaften genauer als im Experiment berechnet werden! Bei Unstimmigkeiten müssen mittlerweile oft die experimentellen Daten korrigiert werden! Anwendung z.B.: Berechnung von Reaktivitäten und Lösungseigenschaften von Aktiniden mittels relativistischer Quantenchemie am Pacific Northwest National Laboratory. There are 177 underground waste storage tanks at Hanford. The tanks contain wastes collected over almost 50 years of plutonium production. The wastes include radioactive isotopes, toxic chemicals, corrosive liquids, organic solvents, and other dangerous and hazardous substances. Problem hier: es fehlen experimentelle Daten, beispielsweise für die Löslichkeiten von Uran-Verbindungen wie UF 6 Computational Chemistry!

26 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry26 Molekül-Mechanik (I) Für (hinreichend) stabile Moleküle, v.a. große und sehr große Systeme werden Kraftfeldbasierte Methoden eingesetzt. Protein: etwa 1000 bis Atome Membranausschnitt: > Atome entsprechend viele Freiheitsgrade und numerischer Aufwand Deshalb nur einfache physikalische Beschreibung möglich Im Gegensatz zur Quantenmechanik werden nur die Positionen der Atomkerne betrachtet Bindungen zwischen den Atomen werden vom Benutzer definiert

27 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry27 Molekül-Mechanik (II) Basiert auf einfachen, empirisch abgeleiteten Beziehungen zwischen der Energie und Bindungswinkeln, Diederwinkeln und Abständen. Ignoriert die Elektronen und den Effekt von -Systemen! Sehr einfach, Resultate sind jedoch okay im Rahmen der berechenbaren Grössen.

28 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry28 Die Valenzelektronen der Atome werden paarweise zu Bindungen gruppiert Diese Darstellung als Lewis-Strukturen gibt die kovalenten Bindungen zwischen den Atomen in einem Molekül wieder Darstellung chemischer Strukturen (I)

29 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry29 Hypervalente Atome kontra Oktettregel Freie Elektronenpaare die nicht an einer Bindung beteiligt sind (engl.: lone pairs) werden der Übersichtlichkeit halber oft nicht gezeigt Identische Bindungslängen trotz unterschiedlicher Darstellung ! mesomere Grenzstrukturen Darstellung chemischer Strukturen (II)

30 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry30 Auch Kohlenstoffatome werden häufig weggelassen die Ecken des Molekülgraphs Ecken und die Enden der Kanten stellen Kohlenstoffatome dar, die jeweils mit der entsprechenden Anzahl an Wasserstoffatomen abgesättigt werden. Darstellung chemischer Strukturen (III)

31 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry31 Stereochemie Keile markieren Bindungen zu Atomen, die aus der Ebene hervortreten; gestrichelte Keile solche, die nach hinten zeigen Vier verschiedene Substituenten an einem Kohlenstoffatom bewirken Chiralität Darstellung chemischer Strukturen (IV)

32 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry32 Molekülbaukästen Käuflich in verschiedenen Preisklassen erhältlich Zum Anfassen

33 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry33 Speziell für komplizierte Moleküle sind diese Strukturzeichnungen einfacher zu interpretieren als Bilder der tatsächlichen dreidimensionalen Struktur Fakultative Übung: Bauen Sie dieses Molekül mit Hilfe eines Molekülmodellbaukastens nach. Finden Sie die chiralen Kohlenstoffatome ? Darstellung chemischer Strukturen (IV)

34 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry34 Chemische Strukturen und andere Objekte: Isis Draw Proteinstrukturen: WebLab ViewerLite Pymol, Nützliche Software (I)

35 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry35 Visualisierung des Outputs verschiedenster MM, MD und QM-Programme vmd Nützliche Software (II) Visualisierung und Kraftfeld Ball

36 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry36 Zusammenfassung Computerchemie besitzt eine lange Geschichte. Bedeutung der Computerchemie wuchs stets parallel zur Entwicklung der Rechner. Zwei wesentliche Welten: Quantenchemie Molekülmechanik Quantenchemie für sehr kleine Moleküle ist heutzutage hoch exakt, oft genauer als das Experiment bei großen Systemen (z.B. Proteinen) müssen jedoch große Näherungen gemacht werden Das wesentliche Lernziel dieser Vorlesung ist zu verstehen, was die verschiedenen Methode leisten können und wo die Probleme liegen.

37 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry37 Zusätzliche Folien

38 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry38 Dies ist in kartesischen Koordinaten: Wir definieren nun die Hamilton-Funktion (Hamiltonian) für ein System mit einem Teilchen: (1-20) Hierbei werden die q j durch die p j ersetzt. Damit ist H = T + U Ein wichtiger Unterschied ist, dass der Lagrangian von den generalisierten Geschwindigkeiten q j und den verallgemeinerten Koordinaten q j abhängt, wogegen der Hamiltonian von den verallgemeinerten Impulsen p j und q j abhängt. Wir definieren zunächst einen verallgemeinerten Impuls: Hamilton-Verfahren. (1-19)

39 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry39 Aus (1-20) folgt Mit (1-17) und (1-19) folgt Die totale Ableitung von H ist (ohne explizite Zeitabhängigkeit): Aus dem Vergleich von (1-23) und (1-24) folgen die Hamiltonschen Bewegungsgleichungen: Hamilton-Verfahren

40 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry40 Wir betrachten die 2-dimensionale Bewegung eines Teilchens in einem Colomb- Kraftfeld. Die potentielle Energie ist K: Kraftkonstante r: Abstand Die kinetische Energie ist Damit ist der Lagrangian Die beiden Lagrangeschenoder Bewegungsgleichungen lauten: Lagrange-Formalismus: Beispiel

41 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry41 Es muss gelten: Das kanonische Ensemble Benutze das Prinzip der a priori Wahrscheinlichkeiten: jeder mögliche Zustand des kanonischen Ensembles, d.h. jede Verteilung der a j, die die Gleichungen (1) und (2) erfüllt, soll die gleiche Wahrscheinlichkeit erhalten. Betrachte die Anzahl W(a) = W(a 1,a 2,a 3,...), auf wie viele verschiedene Weisen man A unterscheidbare Objekte so anordnen kann, dass a 1 Objekte in der ersten Gruppe sind, a 2 in der zweiten Gruppe etc. (1) (2)

42 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry42 Das kanonische Ensemble Im Allgemeinen gibt es sehr viele Verteilungen, die Gleichungen (1) und (2) zu erfüllen. Die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein System sich im Zustand j befindet, erhält man durch Mittelung von a j /A über alle erlaubten Verteilungen: Wenn man die Anzahl an Systemen A gegen Unendlich gehen läßt, spielt nur noch der Wert von a* eine Rolle, für den W(a) maximal wird. Alle anderen Verteilungen spielen eine beliebig geringe Rolle. Wir müssen also den Satz an a* j bestimmen, für die W(a) maximal wird und die die Gleichungen (1) und (2) erfüllen. Dazu verwenden wir die Methode der Lagrangeschen Multiplikatoren.

43 1. Vorlesung SS08Computational Chemistry43 Das kanonische Ensemble Summiere nun beide Seiten über j und verwende Gleichung (1) wobei und die unbekannten Multiplikatoren sind. Mit Stirlings Näherung erhält man Dies ist die bekannte Boltzmann-Verteilung für die Verteilung der A Systeme über die j verschiedenen Energielevels des Systems. = 1/kT ist der Kehrwert des Produkts aus der Boltzmann-Konstante und der Temperatur.


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