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Juliane Schmidt, Catharina Rippel, Woei-Yun Siow, Susanne Füssel, Marieta Toma, Anka Baldauf-Twelker, Andrea Lohse-Fischer Evaluierung und Validierung.

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Präsentation zum Thema: "Juliane Schmidt, Catharina Rippel, Woei-Yun Siow, Susanne Füssel, Marieta Toma, Anka Baldauf-Twelker, Andrea Lohse-Fischer Evaluierung und Validierung."—  Präsentation transkript:

1 Juliane Schmidt, Catharina Rippel, Woei-Yun Siow, Susanne Füssel, Marieta Toma, Anka Baldauf-Twelker, Andrea Lohse-Fischer Evaluierung und Validierung potenzieller molekulargenetischer Tumormarker in Urinproben von Patienten mit Verdacht auf Harnblasenkarzinom

2 Material & Methoden 1 prospektive Studie: Februar 2006 – Dezember 2008prospektive Studie: Februar 2006 – Dezember 2008 Einschlusskriterien:Einschlusskriterien: –Patienten mit Verdacht auf BCa Kontrollgruppen:Kontrollgruppen: –BPH-Patienten –Cystitis-Patienten –Gesunde Ausschlusskriterien:Ausschlusskriterien: - andere Tumoren

3 Material & Methoden 2 BCa-Patienten:BCa-Patienten: –präoperative Urinprobe –Gewebeprobe (Tumor & optisch gesunde Blasenmukosa) –postoperative Urinprobe (bis 11/06) für prim./sek./tert. TUR-BT/ Rezidive/ Cystektomie für prim./sek./tert. TUR-BT/ Rezidive/ Cystektomie Kontrollen: 1 UrinprobeKontrollen: 1 Urinprobe

4 BCa-Gruppe vs.Kontrollgruppen Gruppe BCa BPHCystitisGesunde BTNT n105 (85,37 %) 18 (14,63 %) Alter * 71J. (22-93J.) 67,5J. (62-87) 32,5J. (18-88J.) 29J. (18-59) Geschlecht m:w 72:50 (59:41%) 1:24 (4:96%) 16:30 (34,8:65,2%) PSA * ng/ml 1,56 (0-33,91) 2,4 (0, ) *Mediane angegeben

5 TNM vs. Risk groups TNMGradingRisk group (eau) pT0 18 (14,6%) NT 18 (14,6%) NT 18 (14,6%) pTis 3 (2,4%) G1 Low grade 29 (23,6%) Low risk 29 (23,6%) pTa 58 (47,2%) G2 High grade 76 (61,8%) Intermediate risk 26 (21,1%) pT1 18 (14,6%) G3High risk 50 (40,7%) >pT1 26 (21,1%)

6 Risikogruppen (EAU guidelines) Low-Risk Tumor Solitärer, kleiner (< 3 cm), low-grade/G1, Ta- Tumor ohne CIS High-Risk Tumor T1, high-grade/G3-Tumor, multifokal oder rezidivierend ± CIS Intermediate-Risk Alle anderen Tumoren (Ta-1, G1-2, multifokal > 3 cm)

7 Ergebnisse 1 2 Referenzgene getestet: TBP besser als HPRT2 Referenzgene getestet: TBP besser als HPRT Urinproben: negative Korrelation zw. Referenzgen-Expression & Erythrozyten / LeukozytenUrinproben: negative Korrelation zw. Referenzgen-Expression & Erythrozyten / Leukozyten viele Proben mit Ref.gen unter Nachweisgrenze von 10 Transkriptmolekülen viele Proben mit Ref.gen unter Nachweisgrenze von 10 Transkriptmolekülen

8 Ergebnisse 2 Gewebeproben: weniger Proben mit neg. ReferenzgenGewebeproben: weniger Proben mit neg. Referenzgen aufgrund technischer Probleme viele der ersten Proben verworfen oder cDNA nicht mehr ausreichend für vollständige Messung aller Geneaufgrund technischer Probleme viele der ersten Proben verworfen oder cDNA nicht mehr ausreichend für vollständige Messung aller Gene

9 Ergebnisse 3 Markerexpression in gepaarten Gewebeproben (n=31) Ki67XIAPSVVhTERTCK20UCA1 Tumor (Tu) * 3,4916,871,39,0715,3416,79 Tumorfrei (Tf) * 3,6417,721,36,008,497,19 Ratio Tu/Tf0,940,951,02>11,81 2,34 p (Wilcoxon),799,518,557,203,181,009 * Mediane angegeben

10 Ki67+XIAP in gepaarten Gewebeproben

11 SVV+CK20 in gepaarten Gewebeproben

12 htert+uca1 in gepaarten Gewebeproben

13 Ergebnisse 2 Markerexpression in Urinproben (BCa vs.Kontrollen) Ki67/TB P XIAP/TBPSVV/TB P CK20/TB P uca1/TB P BCa (n=105) * (positive Histologie) 2,0442,632,7983,88147,59 NT=no tumor (n=18) * (negative Histologie) 0,9034,601,300,5539,66 BPH (n=62) *0,8137,901,321,4624,65 Cystitis (n=25) *02136,090,280,0312,38 Gesunde (n=46) *00000 Kontrollen (n=151) * 0,1228,580,570,271,80 Ratio (Mediane) BCa/Kontrollen 17,001,494,89310,6781,99 P (Mann-Whitney-U)<0,001 * Mediane angegeben

14 Ki67+XIAP in Urinen von BCa-Patienten und Kontrollen

15 SVV+CK20 in Urinen von BCa-Patienten und Kontrollen

16 uca1in Urinen von BCa-Patienten und Kontrollen

17 Korrelation Markerexpression im Urin zu Stage/Grade vs.risk group (Spearman) nStagepGradep Risk group p Ki67 970,22 0,03 0,25 0,01 0,290,004 XIAP 770,190,110,25 0,03 0,200,08 SVV 870,26 0,01 0,21 0,05 0,22 0,04 CK20 420,31 0,05 0,42 0,01 0,38 0,01 uca1 17-0,050,850,300,250,180,49

18 Ki67+XIAP im Urin in Abhängigkeit vom Tumorstadium

19 SVV+CK20 im Urin in Abhängigkeit vom Tumorstadium

20 uca1 im Urin in Abhängigkeit vom Tumorstadium

21 Ki67+XIAP im Urin in Abhängigkeit vom Tumorgrad

22 SVV+CK20 im Urin in Abhängigkeit vom Tumorgrad

23 uca1 im Urin in Abhängigkeit vom Tumorgrad

24 Ki67+XIAP im Urin vs.risk group

25 SVV+CK20 im Urin vs.risk group

26 uca1 im Urin vs.risk group

27 Cut-off-Festlegung Festlegung entsprechender Cut-off-Werte für jedes Gen anhand von ROC-Kurven Festlegung entsprechender Cut-off-Werte für jedes Gen anhand von ROC-Kurven Ki67XIAPSVVCK20uca1 Cut-off 0,8335,921,443,0416,00* AUC 0,640,630,660,820,77 * Wert aus Boxplot

28 Cytologie vs.Markerexpression CytoKi67 + Cyto XIAP + Cyto SVV + Cyto CK20 + Cyto uca1 + Cyto n (BCa) (105) n (NT) (18) Sensitivität (%) 80,768,893,965,289,170,891,8 86,696,8 91,7100 Spezifität (%) 92,367,991,764,510066,488,9 84, ,0100

29 Schlussfolgerungen Signifikante Überexpression im Tumorgewebe im Vgl.zum tumorfreien Gewebe nur für UCA1 (CAVE:Fallzahl)Signifikante Überexpression im Tumorgewebe im Vgl.zum tumorfreien Gewebe nur für UCA1 (CAVE:Fallzahl) Vgl.Markerexpression im Urin Bca-Patienten vs. Kontollen alle Gene hochsignifikantVgl.Markerexpression im Urin Bca-Patienten vs. Kontollen alle Gene hochsignifikant CK20 höchste Sensitivität und SpezifitätCK20 höchste Sensitivität und Spezifität Kombination CK20+Cytologie vielversprechend, aber statistische Sicherung durch erhöhte Fallzahl nötigKombination CK20+Cytologie vielversprechend, aber statistische Sicherung durch erhöhte Fallzahl nötig UCA1 möglicher Tumormarker, aber Aussagekraft durch geringe Fallzahl stark eingeschränktUCA1 möglicher Tumormarker, aber Aussagekraft durch geringe Fallzahl stark eingeschränkt XIAP scheint am wenigsten geeignet:XIAP scheint am wenigsten geeignet: Expression im Prostata-gewebe (BPH) Expression im Prostata-gewebe (BPH) Expression in Leukozyten (Cystitis) Expression in Leukozyten (Cystitis) Abhängigkeit vom Tumorstadium, -grad bzw. Risk group stärkste Korrelation für TumorgradAbhängigkeit vom Tumorstadium, -grad bzw. Risk group stärkste Korrelation für Tumorgrad

30 Ausblick Kontinuierliches Follow-up (Zusammenhang Markererhöhung -Rezidivhäufigkeit?)Kontinuierliches Follow-up (Zusammenhang Markererhöhung -Rezidivhäufigkeit?) Kombination der Tumormarker (Statistiker?)Kombination der Tumormarker (Statistiker?) Kombination der Marker mit der Urinzytologie der gesamten Kontrollgruppe (Sammlung läuft noch)Kombination der Marker mit der Urinzytologie der gesamten Kontrollgruppe (Sammlung läuft noch) Geschlechtsspezifischer Test ( Probleme durch Einfluss von BPH )Geschlechtsspezifischer Test ( Probleme durch Einfluss von BPH )


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