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AGTK Wehrend Vorlesung: Fortpflanzung Wintersemester 2006/7, 5. Fachsemester - Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion bei Hund und Katze.

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1 AGTK Wehrend Vorlesung: Fortpflanzung Wintersemester 2006/7, 5. Fachsemester - Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion bei Hund und Katze

2 AGTK Wehrend Östrogene - nur hohe Werte im Proöstrus, leichter Anstieg um den Geburtstermin < 20 pg/ml - hohe Empfindlichkeit der Hündin gegen freie Östrogene (letale Dosis bei 0,16 – 1 mg/kg) Myelotoxische Wirkunglokale Wirkung Hemmung und Überstimulation von Zelllinien Leukozytose – Leukopenie – Infektionsanfälligkeit Erythrozytopenie Thrombozytopenie Panzytopenie, Verbluten Proliferation des Endometriums GLZH - Pyometra

3 AGTK Wehrend Östrogene Richtlinien für den Einsatz: - Überdosierung vermeiden - Hündin darf keine Hypoproteinämie aufweisen - nur natürliche Östrogene verwenden (kurze t 0,5 ) - nicht bei Progesterondominanz Potenzielle Indikationsgebiete: - Nidationsverhütung - Läufigkeitsinduktion - Lactatio sine graviditate - Alopecia der kastrierten Hündin - Juvenile Vaginitis - Harninkontinenz Potenzielle Indikationsgebiete: - Nidationsverhütung - Läufigkeitsinduktion - Lactatio sine graviditate - Alopecia der kastrierten Hündin - Juvenile Vaginitis Antigestagene Antiprolaktine Testosteron?

4 AGTK Wehrend Östrogene Maßnahmen bei Östrogenvergiftung: - Prednisolon (1 – 1,5 mg/kg /KM oral) alle 12 Stunden nach zwei Wochen Dosisreduktion um ein Viertel alle zwei Wochen ausschleichend um ein Viertel reduzieren - Die besten Erfolge sind zu erzielen, wenn die Behandlung begonnen wird, bevor Blutbildveränderungen nachgewiesen werden können. - Alternativ bietet sich eine spezifische Therapie mit Filgastrim an. Antiöstrogene Tamoxifen Beim Hund Metabolisierung zu östrogenwirksamen Stoffen

5 AGTK Wehrend Prolaktin - Antiprolaktine Bedeutung: - luteotropher Faktor in zweiter Graviditätshälfte - Mammogenese, Laktogenese, Laktation - Brutpflegeverhalten - Reduktion sozialer Auseinandersetzungen Freisetzung ist gekoppelt an: - Zyklusstadium - Tageszeit (hohe Werte nachts) - Jahreszeit: Anstieg im Frühjahr

6 AGTK Wehrend Prolaktin Ausschüttung aus der Adenohypophyse (HVL) (lactotrophen Zellen) - daneben Prolaktin extrahypophysealen Ursprungs Inhibitoren: Dopamin aus dem Hypothalamus Bindet an D-Rezeptoren der lactotrophen Zellen Hemmung der Prolaktinausschüttung D-Rezeptor-Antagonisten

7 AGTK Wehrend Antiprolaktine Bromokriptin: - D 2 -Dopaminagonist - 2 x täglich, g/kg Tagesdosis, oral - nur humanmedizinische Präparate - Nebenwirkungen: Erbrechen, Depression, u.a. Cabergolin: - D 2 -Dopaminagonist (spezifischer) x täglich, 5 g/kg Tagesdosis, oral - vetmed Produkt Galastop® CEVA - weniger Nebenwirkungen, längere Halbwertszeit Metergolin: - Antiserotoniner Effekt - 2 x täglich, g/kg Tagesdosis, oral - vetmed Produkt Contralac® Virbac - Verhaltensveränderungen Unspezifisch: Östrogene, Gestagene, Testosteron

8 AGTK Wehrend Antiprolaktine Potenzielle Indikationsgebiete: - Lactatio sine graviditate - Vorverlegung der Läufigkeit - Gesäugerückbildung - Absetzen der Welpen - Abortinduktion Behandlungswürdigkeit? < 4 Monaten infertil Mastitistherapie, Mammatumor-OP Behandlungswürdigkeit? Zeitpunkt

9 AGTK Wehrend Progesteron LH Prolaktin Antiprolaktine Cabergolin (Galastop®)

10 AGTK Wehrend Prostaglandine

11 AGTK Wehrend Prostaglandine: -verschiedene Protokolle -Dauer: 1 – 26 Tage – Ausrichten am klinischen Verlauf -vor Therapiebeginn Bestimmung des Progesteronwertes -Nur natürliche Prostaglandine verwenden – sonst zu lange Halbwertszeit -Enantiomere oder Racemate Potenzielle Indikationsgebiete: - Abortinduktion - kons. Pyometratherapie Potenzielle Indikationsgebiete: - Abortinduktion - kons. Pyometratherapie - Antigestagene, Antiprolaktine - Antigestagene

12 AGTK Wehrend Prostaglandine: -verschiedene Protokolle: niedrige Dosierung in hoher Applikationsfrequenz -Dauer: 1 – 26 Tage – Ausrichten am klinischen Verlauf -vor Therapiebeginn Bestimmung des Progesteronwertes Progesteronwerte < 1ng/ml g/kg KM s.c. 1 mal täglich (über 7 Tage) 100 g/kg KM s.c. 3 mal täglich über 2 Tage 200 g/kg KM s.c. 1 mal täglich (über 7 Tage) Progesteronwerte > 1ng/ml

13 AGTK Wehrend Prostaglandine Antigestagene (Aglepriston)

14 AGTK Wehrend Aglepriston - bindet an den Gestagenrezeptor - spezifische Antagonisierung - nebenwirkungsarm Rezeptor Progesteron Aglepriston DNS Gestageneffekt Affinität zum Progesteronrezeptor Hündin: 3 fach Kaninchen: 3,8 fach Katze: 9 fach

15 AGTK Wehrend Aglepriston Aufhebung des gestagenen Kontraktionsblockes Lässt Spontankontraktionen zu Öffnung der Zervix Entleerung des Cavum uteri induziert keine Uteruskontraktionen Nidationsverhütung, Graviditätsabbruch, Geburtseinleitung, Pyometra, Fibroadenomatose

16 AGTK Wehrend Antigestagene (Aglepriston) - höhere Affinität zum Rezeptor als Progesteron 10 mg/kg KM s.c. 2 mal im Abstand von 24 Stunden -effektiver Wirkstoffspiegel über 6 Tage -Nachbehandlung erst am 7. Tag notwendig -Öffnung der Zervix 12 – 24 Stunden nach der 1. Applikation -wehenartige Zustände bei Überdosierung (20 mg/kg KM) -lokaler Juckreiz und Entzündungsreaktionen möglich

17 AGTK Wehrend Antigestagene (Aglepriston) -Lagerung im Kühlschrank -Anwärmen auf Raumtemperatur vor Applikation (zähflüssig) -hohes Missbrauchspotential (Präparate aus dieser Wirkstoffgruppe zum medikamentösen Schwangerschafts- abbruch in der Humanmedizin) Nur Verabreichung durch den Tierarzt -lokale Applikationsmenge auf maximal 4 ml begrenzen - keine Erfahrungen bei Nebennierenrindenüberfunktionen

18 AGTK Wehrend Nidationsverhütung -herkömmliche Behandlung mit Östrogenen ist mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden (Östrogenempfindlichkeit der Hündin) -zystische Endometriumshyperplasie (7,3 – 25 %) -Thrombozytopenie, Anämie -Verlängerung der Duldungsphase

19 AGTK Wehrend Nidationsverhütung 2. Tag p. ov.: Beendigung der Eizellreifung bis 7. Tag p.co: Befruchtungsfähigkeit der Spermien 8. Tag: Übertritt der Blastozysten in den Uterus ab 17. – 18. Graviditätstag: Beginn der Nidation - zweimalige Applikation im Abstand von 24 Stunden - ab dem siebten Tag nach der Bedeckung - Erfolgskontrolle ab dem 25. Tag der Trächtigkeit

20 AGTK Wehrend Nidationsverhütung Kontrolle am 25. Tag nach der Bedeckung (Sono.)

21 AGTK Wehrend Abortinduktion - Je früher, desto geringer ist die Komplikationsrate. - Bis zum 32. Tag Resorption - Ab dem 35. Tag sichtbarer Abgang von Uterusinhalt - Ab dem 38. Tag Gefahr der unvollständigen Austreibung - Ab dem 45. Tag Geburt lebender (nicht lebensfähiger) Welpen -zweimalige Applikation im Abstand von 24 Stunden -Nachdosierung am siebten Tag meist notwendig -Ultraschallkontrolle !!!

22 AGTK Wehrend Progesteron LH Prolaktin Antiprolaktine

23 AGTK Wehrend Progesteron LH Prolaktin Antigestagene Prostaglandine Förderung der Austreibung

24 AGTK Wehrend Abortinduktion - Verlauf - 2 Tage nach Erstinjektion – Beginn der Plazentablösung - Abort nach durchschnittlich 10,9 Tagen (Katze: 6 Tage) - Bei verlängerter Behandlung – Gefahr der aufstei- genden Uterusinfektion - Beschleunigung der Austreibung durch kombinierte Gabe von Antigestagen, Prostaglandin, Antiprolaktin -zweimalige Applikation von Alizin® Abstand von 24 Stunden -In zweitägigen Abständen 50µg/kg KGW Dinolytic ® Erhöhung der Effektivität der Behandlung Verkürzung der Abortphase um 4 Tagen

25 AGTK Wehrend Geburtseinleitung - Variabilität in der Graviditätslänge - 64 – 66 Tage nach LH-Peak - 62 – 64 Tage nach Ovulation - 56 – 58 Tage nach Beginn des zytologischen Metöstrus -Indikationen zur Geburtseinleitung sehr genau überdenken - Geburt nicht lebensfähiger Welpen - Nachgeburtsverhaltung -Trächtigkeitstoxämie- Störung im Kohlenhydratstoffwechsel -Idiopathisches Übertragen insbesondere bei Einlingsgravidität -Medikamente:- Glukokortikoide - Prostaglandine - Antigestagene

26 AGTK Wehrend Trächtigkeitsdauer von Hündinnen, die am ersten Tag des Östrus bedeckt wurden (n = 80) nach Holst und Phemister, Tage Anzahl - Angaben schwanken von 58 – 77 Tage nach der Bedeckung - mehrere Bedeckungen in einer Läufigkeit möglich Problem der Graviditätslänge

27 AGTK Wehrend Geburtsinduktion bei der Hündin Hormonelle Situation im peripartalem Zeitraum - Progesteron:Abfall auf Basalwerte 24 Std. ante partum (33,6 ± 11,1 Std.) - PGF 2 : Anstieg zeitgleich zum Progesteronabfall Tage der Trächtigkeit Progesteron ng/ml PGFM (ng/ml)

28 AGTK Wehrend Einleitung der Geburt mit Aglepriston: - Geburt bei unveränderten Progesteronkonzentrationen - Temperaturabfall, Nestbauverhalten, Zervixöffnung kein präpartaler Prostaglandinanstieg Aber: - häufig ein Sistieren der Geburt - Geburtshilfe notwendig - Widerspruch zu den Ergebnissen von Fieni et al., 2001

29 AGTK Wehrend Geburtseinleitung - Antigestagene - Das endokrine Profil der Geburt wird nachgeahmt. -zweimalige Applikation von Alizin® Abstand von 24 Stunden Blockierung der Progesteronwirkung Reifung der Zervix -0,16 mg/kg KGW Dinolytic® i.m., 12 und 24 Stunden später Beginn von Uteruskontraktionen Aufweitung der Zervix -Oxytozin ggf. bei Geburtsstockungen bei ausreichender Weite der Geburtsweges nach Vaginoskopie

30 AGTK Wehrend Pyometra - Eiteransammlung im Cavum uteri - Faktorenerkrankung: - hormonelle Imbalance – Dysfunktion des Endometriums - Infektion - lokale (uterine) Immunsuppression (?) - Vorstellung in der Regel im Metöstrus

31 AGTK Wehrend hemmt myometriale Kontraktionen unterdrückt die Zervixöffnung verhindert Selbstheilung Progesteron unselektive Antigestagenbehandlung: - kein Behandlungserfolg bei 43 % der Fälle Antigestagen Aufhebung des Kontraktionsblockes Öffnung der Zervix Entleerung des Cavum uteri

32 AGTK Wehrend Ursache der hohen Anzahl an Therapieversagern ? Bestimmung der peripheren Progesteronkonzentrationen bei Hündinnen mit Pyometra (n = 121) 92 Hündinnen: Progesteronkonzentration > 6,4 nmol/L 29 Hündinnen: Progesteronkonzentration < 6,4 nmol/L Vor Einleitung einer Antigestagentherapie sollten die peripheren Progesteronkonzentrationen bestimmt werden (semiquantitative Schnelltests). Signifikante Reduktion der Therapieversager

33 AGTK Wehrend Wie hoch ist die Rezidivrate nach Antigestagentherapie ? Langzeituntersuchung an 52 Hündinnen kurzfristig und mittelfristig: Hündinnen mit endokrinologisch aktiven Ovarialzysten langfristig: Hündinnen mit wiederholt unregelmäßigen Zyklen Rezidivraten kurzfristig (bis 21. Tag) 4/52 mittelfristig (bis 3. Monat) 3/41 langfristig (mindest. 1 Jahr) 6/37

34 AGTK Wehrend Feline Fibroadenomatose - Proliferation meist mehrerer Mammakomplexe, beidseitig - Meist sehr progressiver Prozess - Anfangs ohne Störungen des Allgemeinbefindens - Sekundärkomplikationen: Ischämie, Trauma, Ulzeration

35 AGTK Wehrend Feline Fibroadenomatose Mammatumor !!! Prognose hoffnungslos Keine Neoplasie im Sinne von autonomen Wachstum (Krebs) Primär reversible Proliferation, die konservativ oder chirurgisch behandelt werden kann

36 AGTK Wehrend Feline Fibroadenomatose - meist junge (< 2 Jahre), nicht kastrierte Kätzinnen betroffen - auch kastrierte Katzen und Kater (nach Gabe von Gestagenen) - Entwicklung unter Gestageneinfluss (Progesteronquelle) Endogen - Bedeckung ohne Befruchtung (Pseudogravidität) - Spontanovulationen - Trächtigkeit Exogen - Applikation von Depotgestagenen - Übergang von der Hyperplasie zur Neoplasie (Hayden et al., 1989)

37 AGTK Wehrend Feline Fibroadenomatose Therapie - Entfernung der Gestagenquelle/ Ausschaltung der Gestagenwirkung - Kastration - Antigestagene - Spontane Rückbildung abwarten - Sekundärkomplikationen vermeiden - Antibiose - Schmerztherapie - ggf. Zusatzernährung

38 AGTK Wehrend Blockierung der Progesteronwirkung durch Aglepriston 2 mal 10 mg/kg KM s.c. im Abstand von 24 Stunden Reduktion nach 5 Tagen (Abschluss: nach 3 – 4 Wochen) H.E. 14 Tage

39 AGTK Wehrend - bei 20 von 23 Tieren konnte ein Abort mit vollständiger Austreibung induziert werden - bei 3 Katzen war die Behandlung nicht erfolgreich Abortinduktion am 25. Tag Anzahl Katzen Abort Teilabort Kein Abort Mumifikation

40 AGTK Wehrend Gestagene vielfältige Wirkungen im Organismus -Sekretionsphase des Endometriums -Schluss der Zervix, Ruhigstellung des Uterus -Mammogenese (lobulo-alveoläres System) -Stimulation Wachstumshormonsynthese -Insulinresistenz -basale Östrogenwerte -Keine trächtige Hündin -Hündin mit Mammatumoren -Diabetes mellitus -Lebererkrankungen potentielle Nebenwirkungen -Uteropathien (Pyometra, Mukometra) -Akromegalie: Wachstum Haut und innere Organe, Verlängerung Knochen -Verhalten: verstärkte Nahrungsaufnahme -Diabetes mellitus Nebenwirkungen der Depotgestagene

41 AGTK Wehrend Gestagene Potentielle Indikationen -Läufigkeitsunterdrückung -Lactatio pseudograviditatis -Metrorhagien -Hypoluteinismus -Läufigkeitsunterbrechung Gestagene Potentielle Indikationen -Läufigkeitsunterdrückung -Lactatio pseudograviditatis -Häufig kehren Symptome nach Abfall des Wirkstoffspiegels zurück -Metrorhagien -Verschleierung der Symptomatik -Hypoluteinismus -Nur kurzwirksame Gestagene einsetzen -Läufigkeitsunterbrechung -Gefahr der Metropathie - Pyometra

42 AGTK Wehrend Läufigkeitsunterdrückung Durch Unterdrückung der LH/FSH-Ausschüttung Vorteile: temporär begrenzte Maßnahme kein Operations- und Narkoserisiko routinemäßige Gesundheitsüberwachung Vermeidung von Kastrationsfolgen Nachteile: Gefahr der Nebenwirkungen soll bei Proligeston niedriger sein

43 AGTK Wehrend Metöstrus Gewebsstruktur Metöstrus: 120 Tage Metöstrus 1: Sekretionsphase Metöstrus 2: Rückbildungsphase

44 AGTK Wehrend Östradiol 17ß später Anöstrus Prä-Proöstrus Proöstrus Östrus Metöstrus Progesteron EndometriumproliferationEndometriumsekretion

45 AGTK Wehrend Gonadotropin-Releasinghormon Applikationsfrequenz und Konzentration bestimmen die Wirkung Potentielle Indikationsgebiete Ovulationsinduktion bei Ovarialzysten (hCG) Ovulationsinduktion bei Läufigkeitsinduktion Läufigkeitsunterdrückung

46 AGTK Wehrend Ausschluss von Uteruserkrankungen -Sonographie 0,01 g/ i.v. Buserelin nach einer Woche kontrollieren kein Erfolg – doppelte Dosis kein Erfolg – chirurgische Intervention

47 AGTK Wehrend Medikamentelle Beeinflussung der Reproduktion -Läufigkeitsunterdrückung -Nidationsverhütung -Zyklusinduktion -Progesteronsubstitution -Zystenbehandlung


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