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Ätiologie und modernes Management der Gestose C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Wien.

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Präsentation zum Thema: "Ätiologie und modernes Management der Gestose C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Wien."—  Präsentation transkript:

1 Ätiologie und modernes Management der Gestose C Tempfer Universitätsklinik für Frauenheilkunde Medizinische Universität Wien

2 Definition - Präeklampsie n Proteinurie + Hypertonie (140/90+3g/24hrs) n ACOG ‘HIP’ - end organ involvement –renal - preeclampsia –hepatic - HELLP –central - eclampsia n systemic disease –placenta, endothelium

3 Morbidität n HIP: 12-22%; PE: 3-5% of pregnancies (Roberts et al. 2001) n 17,6% of maternal deaths (Koonin et al. 1997) n n=588; severe maternal morbidity (Waterstone et al. 2001) –12/1000 total –6.7/1000 hemorrhage –3.9/1000 severe PE –0.2/1000 eclampsia –0.5/1000 HELLP

4 Morbidität n Intensive Care Unit (ICU) admissions (Loverro et al. 2001) –75.6% worsening of preeclampsia –14,7% severe bleeding –4.9% mat. cardiac disease (stage III AHA) –2.4% pulmonary embolism/edema

5 Fetale Morbidität n 40% of premature deliveries (Meis et al. 1998) n mild preeclampsia: –preterm del % –abrupt. plac % –IUGR % –fetal death <1% (Dekker et al. 2001)

6 Ätiologie - Genetik n Elliot 1873, Scanzoni 1867, Hinselmann 1924 n Chesley et al systemat. Analyse –Risiko für Verwandte: n Schwestern - 37%, Töchter - 25% n Schwiegertöchter - 6% n OR 2.1 Väter mit PE-Mutter (Esplin et al. 2001) n Vererbungsmodus –single gene model; polygenetic model; non-mendelian inheritance (Folgero et al.)

7 Ätiologie - Tiermodelle n Renin - fetal contribution (Takimoto et al. 1996) –transgenic mice - hREN, hAGT –Hypertonie, Proteinurie –15% Konvulsionen n Modell f. genet. ind. Präeklampsie ind. Präeklampsie hAGT - TGMhREN - TGM X PIH - 3. Trimester

8 Ätiologie - Tiermodelle n Knock-out Mausmodell –Angiotensinogen (Agt) n Agt 0/0, Agt 1/0, Agt 1/1, Agt 2/1, Agt 2/2 –Endotheliale NO-Synthase (Nos3) n Nos3 0/0, Nos3 1/0, Nos3 1/1

9 Nos3 Nos3-defiziente Mäuse: Hypertonie, IUGR und Ödembildung in der Spätschwangerschaft (Tempfer 1999; Hefler 2001) Nos3-defiziente Mäuse: Hypertonie, IUGR und Ödembildung in der Spätschwangerschaft (Tempfer 1999; Hefler 2001)

10 Nos3 und Agt Nos3-defiziente und Agt-überexprimierende Mäuse: erhöhten RR in der Schwangerschaft, “double mutants” den höchsten RR (Hefler, 2001)

11 Nos3-defiziente, Agt-überexprimierende und “double mutants” zeigen im Gegensatz zu Kontrollen eine verstärkte Proteinurie in der Schwangerschaft (Hefler 2001) Nos3 und Agt

12 Humanes NOS3-Gen n US-Hispanische Population (n=131) n Polymorphismus, 27 bp repeat region in intron 4 des Gens n Odds Ratio: n Odds Ratio: 7.2 (95% CI: 2.0 – 25.5) n Assoziation mit Blutdruck 393 bp 420 bp m/m +/+ m/+

13 Humanes IL-1 Gen n System. Inflammationsreaktion (Redman 1999) n IL-1: 2 Polymorphismen (Promoter, exon 5) n IL-1 RA: 2 Polymorphismen (intron 2) –IL-1 RA: –IL-1 RA: 178 vs. 159 mmHg, P=0.03 –3 polymorphe Allele n n 182 vs. 160 mmHg, P=0.009 n n Leberenzyme – –ALT: 67 vs. 20 IU/L, P=0.04 – –AST: 118 vs. 24 IU/L, P= bp 410 bp 500 bp

14 Ätiologie - Kandidatengene n Kandidatengene –Angiotensinogen (M235T; Ward 1998) –Factor V Leyden (G1691A; Dizon 1996) –PAI I (4G/4G; Glueck 2001) –HLA-DR4 (Kilpatrick 1989) –TNF-alpha (-308; Chen 1996) –MTHFR (C677T; Grandone 1997) –MR (810leu-ser; Geller 2000)

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16 n 31 Studien; –7 522 Schwangere –F5 Leiden: n Präeklampsie OR 1.81 ( ) n Schwere Präeklampsie OR 2.24 ( )

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18 Ätiologie - Plazentation n 1st wave week of gestation n 2nd wave week of gestation n dilated vessels, incapable of vasoconstriction n hemodynamic shift n shallow placentation n no dilation of spiral arteries

19 Adhäsionsmoleküle n cell surface glycoproteins n 4 families (Ig’s, integrins, selectins, cadherins) n cell-cell and cell-matrix interactions n promote tumor invasion in: –Cervical cancer (Kainz et al., Gynecol Oncol 1995, 1996) –Endometrial cancer (Tempfer et al., Brit J Cancer 1998) –Vulvar cancer (Tempfer et al., Cancer 1995, 1998)

20 Plazentation - ‘integrin-switch’ n EVT acquires an invasive phenotype n changing the extracellular matrix receptor n ECM receptors are adhesion molecules n Balance (Zhou et al., 1997; Burrows et al., 1994) –up: VE-cadherin, alpha1/beta1, alphaV/beta3 –down: alpha6/beta4, alpha5/beta1, E - cadherin E - cadherin

21 Plazentation - LFA-3 n adhesion molecule - expression n lymphocyte adhesion, cytokine release –upregulation in normal pregnancy –failure of upregulation in preeclampsia –regression model: 0.1 (95% CI, to 0.7) –r=-0.26 (systolic RR; P =0.02) r=-0.22 (diastolic RR; P =0.04) (Tempfer et al. 1998)

22 ‘shallow placentation’ - Ursache n Twins, GTD, vascular disease n Doppler-studies, radioisotope studies –Lunell et al. 1982; Trudinger et al., 1985 n deficient blood supply - hypoxia

23 genetic conflict theory (Haig 1993) n fetal/maternal genes selected: increase/decrease nutrient transfer to fetus –genomic imprinting: maternally/paternally derived genes in fetal cells n maternal blood pressure continuum –position on this continuum: net result of fetal factors vs. maternal factors n gestational hypertension: good prognosis n hypoxic placenta: fetal high-risk strategy

24 Plazentation localized placental disease systemic vascular disorder ?

25 aspects of preeclampsia –Increased TXA 2 /PGI 2 ratio –increased serum factor VIII antigen –increased sensitivity to vasopressors –increased production of vasopressors –increased vascular permeability –glomerular fibrin deposits

26 Endothelium n 3 Hauptfunktionen 1) Integrität des Gefäßsystems 2) Modulation des Gefäßtonus 3) Modulation der intravask. Gerinnungsfaktoren n Endothelschädigung = gemeinsame Endstrecke; Summeneffekt + endothelin, PDGF, factor XII activator, fibronectin, factor VIII - prostacyclin, vascular resistance, sensitivity to vasopressors glomerular capillary endotheliosis glomerular capillary endotheliosis

27 Endothelial activation markers n Matched-pair study (Tempfer 1999) n 86 women n ELAM-1/E-selectin/CD62E –elevated (P =0.01) –stepwise log. regression

28 soluble factors n free radicals (Cheeseman et al. 1993) –from activated leukocytes –produce lipid peroxides, e.g oxidized LDL n cytokines: IL-10, TNF-alpha (Rinehart et al. 1999) n free fatty acids (FFA): endothelial tox. –cGMP, PGI2, platelet activation n syncytiotrophoblast deportation –cytokeratin 18, 19 expression (Tempfer et al. 2000)

29 Cytokeratin 19 - preeclampsia

30 Cytokeratin 19 - birth weight

31 Summary n predisposing factors –genetic, immunologic n common pathway - early placentation failure –dependent on adhesion molecule expression n generalized endothelial cell damage

32 Primärprävention I Primärprävention I n Paternität –Primipaternität (Robillard 1999) –sperm exposure n donor insemination, Eizellspende (Dekker 1998) n Dauer Kohabitation (Robillard 1994) n Oralverkehr - HLA-Exposition (Koelman 2000) n teenage pregnancies (Marti 1977) –paternaler Faktor n OR 1.8 f. PE mit 2. Partnerin (Lie 1998)

33 Primärprävention II Primärprävention II n Alter –Risiko OR 1.3 per 5a (Lie 1998) –Intervall n OR 1.5 per 5a (Lie 1998) n Rauchen n 30%-40% reduziertes Risiko (Conde-Agudelo 2000) n IUGR, Plazentalösung n Nikotin reduziert IL-2, TNF: Therapieansätze

34 Primärprävention III Primärprävention III n Körpergewicht –OR 3 (Stone 1994) –n= n 2.6% bei BMI <19.8 n 10.1% bei BMI >29 (Conde-Agudelo 2000) n Ursache unbekannt - Lipidstoffwechsel n Potential zur Primärprävention

35 Sekundärprävention Sekundärprävention n Sekundärprävention –vor allem 4 Interventionen n Kalzium n Aspirin n Fischöl n Vitamin C, Vitamin E

36 Sekundärprävention I Sekundärprävention I n Kalzium –Cochrane 2006 n n>15 000, 12 Studien n reduziertes Risiko OR 0.78 ( ) n v.a. Frauen mit low baseline intake + high risk (RR 0.36; ) n 1.5 – 2 g/d Ca-Carbonat

37 Sekundärprävention II Sekundärprävention II n Aspirin –azetyliert Cyclooxygenase n Plättchen können keine COX nachsynthetisieren, Reduktion v. COX-abh. AS-Der., v.a. TXA2 –Cochrane 2004 –51 Studien, n> n Präeklampsie RR 0.81 ( ) n Frühgeburt RR 0.93 ( ) n 16% red.Risiko perinatal death

38 Sekundärprävention II Sekundärprävention II n Empfehlungen –ACOG n Low risk: nein; high risk: möglich –Cochrane n Moderate/high risk: NNT –Risiko? n St. p. Präeklampsie, IDDM, APS, Hypertonus n SSW 12-14, min. 81mg n Bis 5-10 d vor Geburt

39 Sekundärprävention II Sekundärprävention II n UA-Doppler –N=1253; Nullipara; UAD SSW – pathologisch: ASS 100 vs. no UAD + Plazebo –20% patholog. UAD – Prädiktor: n Präeklampsie: 6% vs. 1% n IUGR: 18% vs. 8% n ASS in UAD patholg. nicht effektiver

40 Sekundärprävention III Sekundärprävention III n Fischöl –Fettsäuren konkurrieren mit Arachidonsäure –reduzieren TXA2 –Cochrane 2006; 4 RCTs, v.a. FOTIP trial (Olsen 2000) n kein Effekt

41 Sekundärprävention IV Sekundärprävention IV n Vitamine –Vitamin C (1000 mg/d), Vitamin E (400 IE/d) –4 RCTs; –High risk; n=3609: 15 vs. 16% –Low risk; n=1877: 6 vs. 5% –Keine Empfehlung –Ev. Risiko (SIH; IUFT)

42 n Cinzia et al n n=305; St. p. preeclampsia or FGR + F5 Leiden or F2 G20210A n 151 (Dalteparin) vs. 154 (no treatment) n preeclampsia: 44 (28%) vs. 10 (6%) n preeclampsia <30 SSW: 27 (17%) vs. 2 (1%) – higher gestational age (p<0.01) – higher birth weight (p<0.002) – higher placental weight (p<0.01) Sekundärprävention V Sekundärprävention V

43 Tertiärprävention - Therapie Tertiärprävention - Therapie n Vorbeugung von Komplikationen –45 random. Studien (Dadelszen 2000) n n=3773, mild-to-moderate hypertension n orale Antihypertensiva n mean arterial pressure - Unterschied n IUGR höher bei Behandlung n maternaler benefit: keiner

44 Therapie II Therapie II n severe preeclampsia –prevent cerebral complications n hemorrhage, encephalopathy –>10 rand. trials: hydralazine, labetalol, nifedipine, ketanserin n hydralazine most side effects n beta blockers less effective than calcium channel blockers (Magee et al. 1999)

45 Therapie II Therapie II n konservativ – severe early onset –3 rand. trials (Sibai et al. 1994, Fenakel et al. 1991, Odendaal et al. 1990) n conservative approach n better perinatal outcome, no increased mat. Risk n Neue Daten –50% Remission; IUFT + perinatal death häufiger

46 Therapie II Therapie II n Magnesium - seizure prevention n severe preeclampsia (Witlin et al. 1998) n 19 rand. trials : magnesium sulfate n 22/793 (2.8%) vs. 7/815 (0.9%): seizure n 216/935 (23.1%) vs. 88/932 (9.4%): rec. seizure

47 Therapie II Therapie II n Magnesium – MAGPIE (2002) –n>10 000; RCT; Mg 24 hrs (4g + 1g/h) n Eclampsia 1.9 vs. 0.8% n Morb., Mort. gleich n WHO, FIGO, ISSHP n Empfehlung seveer + mild n ACOG n Empfehlung severe

48 Therapie III Therapie III n HELLP –stabilization by dexamethasone: case reports n O’Boyle et al. 1999, Magann et al –1 prosp.-rand. Studie: n=25; dexam. 10 mg i.v. every 12 hrs vs. placebo n thrombo, LDH, GOT, GPT, urinary output n + 41 hrs to delivery –2 neue RCTs: kein Effekt –keine Empfehlung

49 Therapie IV Therapie IV n HELLP recovery p.p. –1 prosp.-rand. Studie: n=40 –dexam. 10/10/5/5 mg i.v. every 12 hrs vs. placebo n blood pressure n thrombo, LDH, GOT, GPT, urinary output n decreased platelet adhesion, endothelial protection

50 Therapie IV Therapie IV n Entbindung n Mild –SSW 37 Einleitung (HYPITAT; n=756, RCT) –Maternal composite RR 0.71; -12% n Severe –LUREI + Entbindung: Einltg./Sectio

51 Klinische Relevanz n Primärprävention –Beratung –Risikoevaluierung n Sekundärprävention –Kalzium, Aspirin –Risikopatientinnen (leicht/schwer) n Thrombo, +5g, Krea, GOT/GPT, LDH, Hapto n Tertiärprävention –milde Hypertonie; Magnesium


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