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Mobus Crohn und Colitis ulcerosa - Wie geht es weiter ? Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014.

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Präsentation zum Thema: "Mobus Crohn und Colitis ulcerosa - Wie geht es weiter ? Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014."—  Präsentation transkript:

1 Mobus Crohn und Colitis ulcerosa - Wie geht es weiter ? Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014

2 Übersicht Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie – Therapie morgen Exit Strategien

3 Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Häufigkeit Ursachen Verlauf und Prognose Diagnose Therapie – Therapie morgen Exit - Strategien

4 Der Verdauungstrakt

5 Definition Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) Englisch: inflammatory bowel disease (IBD) Chronische, in Schüben verlaufende Entzündung des Verdauungstraktes unbekannter Ursache Krankheitsbilder Hauptformen: Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Colitis indeterminata: keine eindeutige Unterscheidung zwischen Morbus Crohn und Colitis ulcerosa möglich (10%)

6 Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Morbus CrohnColitis ulcerosa Meist schubweise verlaufend „Progressiver“ Verlauf (>50%): Entzündungsaktivität führt zu nachhaltiger Darmschädigung Kann alle Abschnitte des Verdauungstraktes betreffen Betrifft in der Regel nur den Dickdarm und das Rektum (Mastdarm) Entzündung aller Schichten der DarmwandEntzündung „nur“ der Darmschleimhaut (Mukosa und Submukosa) Segmentale Ausbreitung der EntzündungVom Enddarm aus durchgehende, unterschiedlich weit nach oben reichende Ausbreitung der Entzündung Entzündungen an anderen Organen außerhalb des Verdauungstraktes möglich („extraintestinale Manifestationen“) Komplikationen: Fisteln (entzündliche Gänge zw. Hohlorganen und/oder Haut),anale Fissuren (Hauteinrisse), Abszesse (Eiteransammlungen), Stenosen (Engstellen im Darm) Komplikationen: „toxisches Megakolon“ (akute Erweiterung des Dickdarms), Perforation des Dickdarms, Dick- /Enddarmkrebs, Blutungen

7 Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Typische Befallsmuster Morbus Crohn Colitis ulcerosa Segmentale Verteilung der Entzündung Vom Enddarm ausgehende kontinuierliche Entzündung

8 Typisches Befallsmuster Morbus Crohn –Gesamter Verdauungstrakt kann betroffen sein: vom Mund bis zum After –Befall segmental, entzündete und gesunde Abschnitte wechseln sich ab –Häufig Übergang vom Dickdarm zum Dünndarm betroffen („Ileozökalbefall“) –Enddarm selten befallen –Häufig mit Fisteln verbunden

9 Morbus Crohn Colitis ulcerosa Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Entzündung der Darmwand

10 Morbus Crohn vs. Colitis ulcerosa Symptome Morbus CrohnColitis ulcerosa Breiige / flüssige Durchfälle meist ohne Blut Kleinvolumige, blutig, schleimige Durchfälle Bauchschmerzen, oft krampfartig, häufig im rechten Unterbauch Bauchschmerzen, krampfartig, oft mit Stuhlentleerung, oft im linken Unterbauch Schmerzhafter Stuhldrang („Tenesmus“) Befall der Afterregion („perianal“)Blutungen aus dem After Symptome einer Mangelversorgung mit Nährstoffen (vor allem bei MC) Gewichtsverlust (vor allem bei MC) Fisteln, Abszesse und Stenosen Blutarmut, Müdigkeit und Abgeschlagenheit

11 Morbus Crohn und Colitis ulcerosa… … sind oft fortschreitende („progressive“) Erkrankungen Grafik modifiziert nach Pariente B. et al. Inflamm Bowel Dis 2011;17: Typische Entwicklung von Darmschädigung und Entzündungsaktivität bei Patienten mit Morbus Crohn

12 „ Extraintestinale Manifestationen“ bei CED  Beschwerden außerhalb des Verdauungstrakts  Können Initialsymptome sein  Können in direktem Zusammenhang mit CED-Aktivität stehen  Können auch unabhängig von der CED-Aktivität auftreten

13 Extraintestinale Manifestationen Gelenkbeteiligung Arthritis der peripheren Gelenke –Arme, Beine, Hände, Füße (ca %) –Eher große als kleine Gelenke betroffen –Oft nur ein Gelenk (monoartikulär) –Asymmetrisch Arthritis der axialen Gelenke –An der Wirbelsäule –Sakroileitis (ca. 30%): Entzündung der Iliosakralgelenke (Verbindung zwischen Kreuz- u. Darmbein) –Ankylosierende Spondylitis/Morbus Bechterew (10-32%): Entzündung/Versteifung der Wirbelsäule) Gelenkbeteiligung Axial Peripher Abb. Wirbel Abb. Iliosakralgelenk

14 Extraintestinale Manifestationen Hautbeteiligung Pyoderma gangraenosum –Schmerzhafte, großflächige Geschwürsbildung und Absterben der Haut mit Narbenbildung Erythema nodosum –Akute sehr schmerzhafte Entzündung des Unterhautfettgewebes mit Knotenbildung –Häufig an Unterschenkelstreckseiten, am Knie und den Sprunggelenken –Häufig verbunden mit allgemeinem Krankheitsgefühl und Fieber Erythema nodosum Pyoderma gangraenosum

15 Extraintestinale Manifestationen Augenbeteiligung Iridozyklitis (~ 30-50%) – Entzündung der Regenbogenhaut (Iris) Uveitis (~ 13%) – Entzündung der Uvea, der mittleren Augenhaut (Aderhaut, Ziliarkörper, Iris) Episkleritis – Entzündung/ Rötung der Lederhaut

16 Extraintestinale Manifestationen Weitere Organe Mund –Aphthöse Stomatitis (20-30%) –Gelblich-weiße, leicht rotumrandete Pusteln und Bläschen auf der Mundschleimhaut, i. d. R. schmerzhaft Leber und Gallenblase, –Primär sklerosierende Cholangitis (PSC, chronische Entzündung der Gallenwege) –Cholangiokarzinom (Gallenwegskarzinom) –Gallensteine Pankreas –Bauchspeicheldrüsenentzünd ung (Pankreatitis) Niere –Nierensteine Knochen –Osteoporose (~ 30%) Herz, Gefäße und Blut –Thrombose (selten)

17 Was beeinträchtigt Patienten? Europäische online-Umfrage (EFCCA) in 10 Sprachen 24 europäische Länder Teilnahme von 4990 CED Patienten 63% mit M.Crohn, 37% mit C.ulcerosa Mehrzahl der Patienten (68%) im Alter 19 – 44 J 18 % warten über 5 Jahre auf die Diagnose 64 % Notfall vor Diagnose 53 % können wichtige Themen nicht besprechen 21 % leiden unter Diskriminierung Wilson BS et al :Life impact study GUT 2012; 61 (Suppl 3) A 157

18 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit - Strategien

19 Epidemiologie Morbus CrohnColitis ulcerosa Häufigkeit (Anzahl Betroffene in Deutschland) ~ ~ # Prävalenz (Betroffene pro Einwohner) * ## Inzidenz (Neuerkrankungen pro Einwohner) 5,2-8,6*3,0-3,9 ## Altersgipfel (Hauptmanifestationsalter) Jugendliche und junge Erwachsenen (meist zwischen 15 und 25 Jahren) GeschlechtsverteilungMänner und Frauen etwa gleich häufig betroffen Geographische Unterschiede„Nord-Süd-Gefälle“ (häufiger in Nordeuropa und Nordamerika als in Südeuropa, Südamerika, Asien und Afrika) RauchenHäufiger bei RauchernHäufiger bei Nicht- (Ex-)Rauchern * Hoffmann JC et al., Diagnostik und Therapie… Z Gastroenterol. 2008; 46: # Scherer et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 820–826 # # Dignass et al., Z Gastroenterol 2011; 49: 1276–1341

20 CED Molodecky NA et al. Gastroenterology 2012 Elkjaer M et al. Gut 2010;59:1652–61 Molodecky NA et al. Gastroenterology 2012 Elkjaer M et al. Gut 2010;59:1652–61 Prävalenz in Nordamerika u. europäischen Ländern 1% Inzidenz von M.Crohn weiter steigend Schneller Inzidenzanstieg in Japan, Südkorea, Neuseeland CED wird sich weltweit weiter verbreiten

21 Anstieg des Auftretens (Inzidenz) chronisch entzündlicher Darmerkrankungen in verschiedenen Regionen über 10 Jahre Molodecky et al. Gastroenterology 2012; 142: Morbus Crohn Colitis ulcerosa

22 Invalidität bei CED wird unterschätzt Populations-basierte Studie (n=518) Invaliditätsrisiko: 2,0 (95%CI 1,4-2,7)Invaliditätsrisiko: 1,8 (95%CI 1,4-2,3) Morbus Crohn Anteil mit Invaliditätsrente (%) Colitis ulcerosa Anteil mit Invaliditätsrente (%) Alter (Jahre) Morbus Crohn Andere Erkrankung Algemeinbevölkerung Colitis ulcerosa Andere Erkrankung Algemeinbevölkerung

23 Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit bei CED Høivik et al. JCC 2012; 6: 441 – 453 Høivik et al. Gut 2013; 62: 368 – 375 Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung aus der „IBSEN“ Kohorte. Inzidenzkohorte aus Südost Norwegen vom – erfasst, n = Jahres Follow-up Daten verfügbar. Lebensqualität (NIBDQ, SF-36): General Health & Vitality reduziert. Arbeitsfähigkeit reduziert. nach 10 Jahren 8% erwerbsunfähig Erwerbsunfähigkeitsrate vs. Allgemeinbevölkerung Morbus Crohn 2,0-fach gesteigert Colitis ulcerosa 1,8-fach gesteigert

24 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit - Strategien

25 CED - Ursachen Genaue Ursache unbekannt (idiopathisch) Nicht ein Auslöser, mehrere Faktoren müssen zusammenkommen (multifaktoriell) Erbliche Veranlagung (genetische Disposition) Umweltfaktoren, z.B. Infekte, Nahrungsbestandteile, Lebensstil Störung der Schleimhautbarriere Fehlleitung des Immunsystems führt zu überschießender Immunreaktion/Entzündung Umwelt & Infekte Immun- system Genetische Veranlagung CED

26 CED - Ursachen Genetische Disposition Umweltfaktoren, bakt. Antigene Aktivierung des mukosalen Immunsystems Defekte in angeborener Immunität (NOD2, Defensine) Defekte in angeborener Immunität (NOD2, Defensine) Defekte Schleimproduktion (abnorme, ausgedünnte, fehlende Schleimschicht) Defekte Schleimproduktion (abnorme, ausgedünnte, fehlende Schleimschicht) Morbus CrohnColitis ulcerosa

27 CED - Ursachen Genetische Veranlagung –Nicht die Erkrankung wird vererbt, sondern die Veranlagung, diese zu entwickeln –Familiär gehäuftes Auftreten –Unterschiedliche Genmutationen identifiziert Morbus Crohn z. B. NOD2/CARD15-Gen Colitis ulcerosa z. B. IL17REL-Gen –Gendefekte beeinflussen zelluläre Abwehrprogramme in der Mukosa und führen zu einer Störung der natürlichen Barrierefunktion des Darms

28 Cleynen et al. Gut 2013; 62: 1156 – 1165 Genetische Faktoren beeinflussen den Verlauf des Morbus Crohn NOD2 Mutation Kombinationen anderer SNPs Ileumbefall1,90 Fisteln/Abszess1,261,43 Stenosen3,161,29 Operation1,731,35 Risiko für komplizierten Verlauf 2, Patienten aus IBDchip European Projekt: Risikoerhöhung (x-fach) für bestimmte Verläufe durch definierte Genmutationen:

29 Familiäres Risiko für eine chronisch entzündliche Darmerkrankung Hemminki et al. Am. J. Gastroenterol. 2010; 105: Verwandte mit CED Colitis ulcerosa SIR (95% CI) Eltern 3,9 (3,5-4,3) Geschwister 4,6 (3,0-7,1) Eltern & Geschwister 10,4 (6,5-15,8) Homozygote Zwillinge 6,3 (1,9-17,7) Ehepartner 1,1 (0,8-1,4) Morbus Crohn SIR (95% CI) 6,0 (5,4-6,7) 6,3 (4,1-9,8) 34,0 (24,9-45,3) 23,4 (10,1-51,1) 1,3 (0,9-1,8) Risikoerhöhung im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (x-fach)

30 CED - Ursachen Die Rolle des Immunsystems Immunsystem Körpereigenes Abwehrsystem Schützt den Körper vor Mikroorganismen (z. B. Bakterien, Viren, Pilze) Fremd- und Schadstoffen malignen (= entarteten, bösartigen) körpereigenen Zellen Komplexes Zusammenspiel von Zellen, nicht zellulären Faktoren und Botenstoffen Unterscheidet zwischen gefährlich und ungefährlich selbst und fremd Zytokine Botenstoffe: regulieren die Kommunikation zwischen den Zellen des Immunsystems Passen zu bestimmten Rezeptoren an der Zelloberfläche, docken dort an und lösen ein Signal aus Werden von unterschiedlichsten Zellen des Immunsystems ausgeschüttet Lösen verschiedene Signale aus Entzündungsfördernd  z. B. TNF-α (pro-inflammatorisch) Entzündungshemmend  z. B. IL-4 (anti-inflammatorisch)

31 CED – Ursachen Die Rolle des Immunsystems Entzündung Zeichen der Immunreaktion Reaktion des Körpers auf eine Schädigung oder eindringende Erreger Entzündungsreaktion Aktivierung aller beteiligten Zellen und Substanzen des Immunsystems am Infektionsort Aufrechterhaltung des Entzündungsprozesses, bis Schädigung behoben bzw. Erreger abgetötet sind nach Beendigung behält der Körper Pool von Gedächtniszellen (B- und T-Zellen) zurück Chronische Entzündung Ungleichgewicht zwischen entzündungsfördernden und entzündungshemmenden Zytokinen Entzündung bleibt dauerhaft bestehen Bei CED: Überschießende und zu lang anhaltende Aktivierung des darmassoziierten Immunsystems führt zur Chronifizierung der Erkrankung

32 CED – Ursachen Die Rolle des Immunsystems TNF- α und CED Zu Beginn der Entzündung produzieren bestimmte Zellen des Immunsystems verstärkt TNF-α, eine Kettenreaktion wird ausgelöst TNF-α dockt an Rezeptoren von bestimmten Zellen an und gibt damit Signal, den Entzündungsprozess zu starten Das Immunsystem ist aktiviert, es wird mehr TNF-α ausgeschüttet, die Entzündung wird aufrecht erhalten

33 Typische immunologische Veränderungen einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung (sog. Serummarker) finden sich bereits mehrere Jahre vor Diagnosestellung Van Schaik et al. Gut 2013; 62: Teilnehmer der EPIC Studie (prospektive europäische Studie zu Krebs und Ernährung) Studienaufnahme Bis 07/10 nach im Mittel ca. 4,5 J. Nachbeobachtung Neudiagnose Morbus Crohn n = 77 Neudiagnose Colitis ulcerosa n= 167 Fallkontrollstudie (1 Fall CED vs 2 Kontrollen) Kombination von pANCA, ASCA, anti-CBir1 und OmpC Kombination von pANCA, ASCA, anti-CBir1 und OmpC Vorhersage Vorhersage Morbus Crohn (AUC 0,679)Morbus Crohn (AUC 0,679) Colitis ulcerosa (AUC 0,657)Colitis ulcerosa (AUC 0,657)  Die Krankheit besteht schon lange, bevor sie manifest wird

34 Umweltfaktoren mit Einfluss auf das Auftreten einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung SchutzRisikoSchutzRisiko Hoher Hygienestandard Infekte/Antibiotikatherapie Rauchen Appendektomie Hoher Vitamin D Status Ballaststoffe Depression, psychischer Stress, Schlafstörung Orale Kontrazeptiva („Pille“) Aspirin Postmenopausaler Hormonersatz Morbus CrohnColitis ulcerosa

35 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit Strategien

36 Typische Verlaufsformen M.Crohn M. Henriksen et al., Scand J Gastroenterol. 2007; 42:

37 TypischeVerlaufsformen C.ulcerosa Remission nach initialem Schub Krankheitsaktivität 0 10 Jahre 0 55 % 6 % 1 % 37 % Ansteigender Schweregrad Chronisch kontinuierlich Chronisch intermittierend Solberg IC, et al. Scand J Gastroenerol 2009;44:

38 Klinische Verlaufsformen M.Crohn –Entzündlich –Stenosierend (Stenose = Verengung) –Penetrierend mit Fisteln und/oder Konglomerattumor (Verklebung bzw. Verwachsung von z. B. Dick- und Dünndarm)

39 Klinische Verlaufsformen C.ulcerosa Proktitis (40-50 %) Befall des Enddarms Schmerzhafter Stuhldrang (Tenesmus) Stuhlinkontinenz Blut- und Schleimabgang Linksseiten-Colitis (30-40 %) Befall der linken Dickdarmhälfte Blutige Durchfälle Obstipation Pancolitis (20 %) Befall des gesamten Dickdarms Gewichtsverlust Fieber Massive Blutungen Bauchschmerzen Backwash-Ileitis (10-20 % der Patienten mit Pancolitis) Befall über den Dickdarm hinaus in das letzte Stück des Dünndarms

40 Komplikationen Morbus Crohn Engstellen (Stenosen, Dünndarmstrikturen und Obstruktion) Fisteln Abszesse Chronischer Blutverlust Perforation Erhöhtes Krebsrisiko bei langjährigem, schwerem Befall insbes. des Colons Colitis ulcerosa Toxisches Megakolon evtl. mit Perforation Dick-/Enddarmkrebs (kolorektales Karzinom) Schwerer Verlauf Blutungen

41 Fisteln bei Morbus Crohn –Entero-enteral (zwischen benachbarten Darmschlingen) –Entero-kutan (Darm zur Haut) –Entero-vesikal (Darm zur Harnblase) –Entero-vaginal (Darm zur Vagina) Anorektale Fisteln

42 Darmkrebsrisiko bei Colitis ulcerosa Steigendes Risiko für kolorektales Karzinom in Abhängigkeit von Krankheitsdauer und -aktivität Regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen (Koloskopie mit Biopsieentnahme) Ab einer Krankheitsdauer von 8 bzw. 15 Jahren alle ein bis zwei Jahre (je nach Erkrankungsverlauf)

43 Faktoren, die das Darmkrebsrisiko bei Colitis erhöhen  Erkrankungsdauer:  Erkrankungsdauer: Kumulative Wahrscheinlichkeit in 1. Dekade 2%, 2. Dekade 8%, 3. Dekade 18%) (Eaden et al. 2001)  Erkrankungsausdehnung:  Erkrankungsausdehnung: ausgedehnte Colitis: RR 14,8; linksseitige Colitis: RR 2,8; Proctitis: RR 1,7 (Ekbom 1990) ;  Entzündliche Aktivität im Verlauf:  Entzündliche Aktivität im Verlauf: endoskopische oder histologische Aktivität, Pseudopolypen  Backwash-Ileitis:  Backwash-Ileitis: OR 19,4 (Heuschen et al. 2001)  PSC:  PSC: RR 3,1; 1,1-8,9 (Lindberg et al. 2001), OR 6,9; 1,2-40 (Jess et al. 2007)  Familienanamnese von CRC:  Familienanamnese von CRC: RR 2,5; 1,4-4,4 (Askling et al. 2001), 27% vs 9% (Rubin et al. 2006) DGVS-Leitlinie; Dignass et al. Z. Gastroenterol. 2011; 49:

44 Koloskopie zur Erfassung des Befallsmusters <8 Jahre nach ES Subtotale oder totale Colitis > 8 Jahre, Linksseitencolitis > 15 Jahre +PSC: sofort Screeningkoloskopie (gezielte Biopsien plus Stufenbiopsien [4 alle 10 cm] oder Chromoendoskopie) keine IEN LG-IEN Kontrolle in 1-2 Jahren (bei PSC, sowie nach 20 J. jährlich.) Kontrolle in ca. 3 Mo Proctokolektomie HG-IEN, CRCFragliche IEN jede erhabene Läsion möglichst komplett endoskopisch abtragen. in flacher Mukosa Leitliniengerechte Krebsvorsorge bei Colitis ulcerosa und ausgedehntem Dickdarmbefall bei M. Crohn Dignass et al. Z. Gastroenterol. 2011; 49:

45 CED - Prognose –I.d.R. keine Heilung (chronische Erkrankung) –Keine kurative medikamentöse Therapie Schlimmstenfalls chirurgischer Eingriff Eingeschränkte Lebensqualität; u. U. physische und psychosoziale Auswirkungen –Oft variabler und unvorhersehbarer Verlauf –Sehr unterschiedliche Krankheitsausprägung Unter 40 Jahre alt bei Diagnosestellung Therapie mit Steroiden beim ersten Schub Perianaler Befall und/oder Fisteln Prognosekriterien für schweren Verlauf des Morbus Crohn * * Beaugerie L. et al., Predictors of Crohn’s disease. Gastroenterology Mar; 130(3): 650–66

46 Inhalte 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit - Strategien

47 Diagnose Basiert immer auf Ergebnissen verschiedener diagnostischer Verfahren Diagnostische Mittel Anamnese und körperliche Untersuchung Laboruntersuchungen Bildgebende Verfahren (z.B. Darmspiegelung und Ultraschall) Histologie (Gewebeuntersuchung) Aktivitätsscores (Bestimmung der Krankheitsaktivität anhand einer Skala) –Diagnose und Diffentialdiagnose –Verlaufskontrollen

48 Anamnese u. körperliche Untersuchung Anamnese (Krankheitsgeschichte) Symptome Reise-, Ernährungs-, Familienanamnese Impfstatus Körperliche Untersuchung Puls, Temperatur, Gewicht, Größe, BMI Abtasten des Bauches (Druck- /Palpationsschmerz, Verhärtungen) Rektale Untersuchung

49 Labor Blutwerte ParameterErgebnisUrsache/Auswirkung Blutsenkung (BSG)ErhöhtAktive Entzündung Leukozyten (weiße Blutkörperchen) Erhöht (Leukozytose) Aktive Entzündung Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) ErniedrigtBlutverlust (z. B. blutige Durchfälle) C-reaktives Protein (CRP)ErhöhtAktive Entzündung Albumin (Serumeiweiß) Erniedrigt (Hypoalbuminämie) Mangelernährung, Durchfall oder schlechte Aufnahme Thrombozyten (Blutplättchen) Erhöht (Thrombozytose) Aktive Entzündung, Abszess oder andere infektiöse Komplikation Erythrozytenzahl Erniedrigt (Erythropenie) Intestinale Blutung/Anämie

50 Labor Stuhldiagnostik Abgrenzung zu Darminfektionen Untersuchung z. B. auf Yersinien Campylobacter pathogene Escherichia coli Salmonellen Shigellen Clostridium-difficile- Toxin Aeromonaden Parasiten Überwachung der Entzündungsaktivität Marker eines zellulären entzündlichen Prozesses Wert zeigt das Ausmaß der entzündlichen Aktivität im Darm an Möglicherweise zur Rezidiv- Vorhersage bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa geeignet Fäkales Calprotectin

51 Ein Anstieg von Calprotectin im Stuhl weist auf ein Rezidiv (erneuter Schub) einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung hin Mao et al., Inflamm. Bowel Dis. 2012;18: Morbus CrohnColitis ulcerosa Sensitivität0,75 (0,64-0,84)0,77 (0,67-0,85) Spezifität0,71 (0,64-0,76)0,71 (0,64-0,77) 672 Pat. (354 MC, 318 CU) mit CED aus 6 Studien Verschiedene Cut-off Spiegel ( mcg/g Stuhl)

52 Bildgebende Verfahren Endoskopie (Spiegelung) KoloskopieIleokoloskopieRektoskopieSigmoidoskopieGastroskopie Dickdarm- spiegelung über den After Dickdarm- spiegelung bis zum Übergang in den Dünndarm (terminales Ileum) Spiegelung des Enddarms Spiegelung von Enddarm und Sigma Spiegelung des Magens und des Zwölffingerdarms über den Mund

53 Bildgebende Verfahren Endoskopie Nachweis von Ulzerationen Pseudopolypen Entzündungen Fissuren Fisteln Abszessen Stenosen Pflasterstein- Phänomen Starke Entzündung Stenose Normales Kolon Mittelgradige Entzündung Abb.: Mit freundlicher Genehmigung von D.C. Baumgart

54 Morbus Crohn Colitis ulcerosa Diskontinuierlicher BefallKontinuierlicher Befall von distal nach proximal Lokalisation: - Ösophagus/Magen/Duodenum 3-5% - Nur Dünndarm 25-30% - Dünndarm und Colon 40-55% - Nur Colon 20-25% - Anorectal 30-40%Lokalisation: - Ileum nie (außer Backwash-Ileitis) - ausgedehnte Colitis 15-20% - linksseitige Colitis 20-30% - Proctosigmoiditis 50-60% Aspekt: - Aphthoide Läsionen - Landkartenförmige Ulzera - Einzelstehende Ulzera - Lineare Ulzera - Tiefe UlzeraAspekt: - Granulierung - Schleimhautblutungen - vermehrte Verletzbarkeit - Fibrinbeläge - Pseudopolypen - Ulzera Gefäßzeichnung meist erhaltenAufgehobene Gefäßzeichnung StenosenKeine Stenosen bei Stenosen immer Tumorverdacht Endoskopische Charakteristika von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa

55 Bildgebende Verfahren Videokapselendoskopie (VCE) –Englisch: Wireless Capsule Endoscopy (WCE) –Schlucken einer Kapsel mit Kamera durch den Patienten –2 Bilder pro Sekunde über 8 Stunden –Bewegung der Kapsel über Darmperistaltik –Übertragung der Bilder an einen Recorder Abb.: Adapted from: Kornbluth A, Legnani P, Lewis BS. Video Capsule Endoscopy in Inflammatory Bowel Disease: Past, Present and Future. Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(3): p. 279, fig. 1

56 Bildgebende Verfahren Endoskopie: Vor- und Nachteile Ileokoloskopie Untersuchung des gesamten Kolons und terminalen Ileums  Darm muss vorher entleert werden Detaillierte Abbildung der Mukosa  Flüssigkeit zur Darmspülung sowie Luft können Probleme bereiten Entnahme von Biopsien möglich Keine Strahlungsbelastung Videokapselendoskopie Wahrscheinlich bessere Untersuchung des Dünndarms  Keine Biopsie möglich – genaue örtliche Zuordnung schwierig Alternative: Ballonenteroskopie Keine Anästhesie notwendig  Nicht bei Strikturen/ Stenosen anwendbar Aufzeichnung während täglicher Aktivitäten möglich  Teuer und zeitaufwendig Keine Strahlungsbelastung

57 Bildgebende Verfahren Sonografie (Ultraschall) – Nachweis von Darmwandverdickungen Vermehrter Durchblutung Strikturen Abszessen Fisteln Abb.: Parente F. et al., Inflamm Bowel Dis. 2004; 10(4); p. 453, fig.1 Vor- und Nachteile Keine Strahlung  Erfahrener Untersucher notwendig Keine Vorbereitung notwendig  Schlechter Nachweis leichter Krankheitsaktivität  Bestimmte Bereiche von Dünn- und Enddarm können nicht dargestellt werden  Übergewicht und Blähungen können Ergebnis beeinflussen

58 Leistungsfäghigkeit der Darmsonographie in der Diagnostik des Morbus Crohn Calabrese et al., CGH 2013;11: Patienten mit Morbus Crohn Trinken von ca. 375 ( ) ml PEG-Lösung Untersuchungsdauer ca. 40 (35-90) Minuten Retrospektive Studie: Vergleich mit CT Enteroklysma SensitivitätSpezifitätAccuracy Dünndarmbefall 98%67%95% Dickdarmbefall 83%97,5%93% Ileumstenose 95,5%80%91,5% Prästenotische Dilatation 87%67%75% Abszess 78%100%97% Fistel 78,5%95,5%91,5%

59 Bildgebende Verfahren Röntgen Nachweis von Ulzerationen Pseudopolypen Transmurale Entzündungen und Ödeme Submukosale Ödeme Fissuren Fisteln Stenosen/Darmwandverdickungen Megakolon Abb.: Adapted from: Fiedman S, Blumberg RS. Inflammatory bowel disease. In Harrison´s Principles of Internal Medicine, 16th edition (Kasper DL, et al, Eds); New York: McGraw-Hill, 2005, p. 1778, fig Vor- und Nachteile Darstellung von Teilen des Dünndarms, die endoskopisch nicht erreicht werden können  Belastung durch Strahlung

60 Bildgebende Verfahren Computertomografie (CT) Nachweis von Fisteln Stenosen Darmwandverdickungen Abb.: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH.eds. Sleisenger and Fordtran´s Gastrointestinal and Liver Disease. 7th ed. Philadelphia, Pa: Saunders; 2002, p. 2019, fig Vor- und Nachteile Darstellung von Veränderungen außerhalb des Darmhohlraums (im Gegensatz zur Endoskopie)  Keine detaillierte Abbildung der Mukosa  Belastung durch Strahlung  Ähnliche Darstellung wie bei MRT  Teurer als Röntgen oder Endoskopie

61 Bildgebende Verfahren Magnetresonanztomografie (MRT) Nachweis von Darmwandverdickungen Stenosen Fisteln Vor- und Nachteile Keine Strahlungsbelastung  Keine detaillierte Abbildung der Mukosa Darstellung von Veränderungen außerhalb des Darmhohlraums (im Gegensatz zur Endoskopie)  Teuerste Methode unter den bildgebenden Verfahren Abb.: Schreyer AG. Modern Imaging Using Computer Tomography and Magnetic Resonance Imaging for Inflammatory Bowel Disease AU1. Inflamm Bowel Dis. 2004: p.48 fig. 1B

62 Histologie Entnahme von Gewebeproben (Biopsien), in der Regel während Endoskopie, und ihre mikroskopische Beurteilung Befunde Morbus CrohnBefunde Colitis ulcerosa Einige Gewebeproben mit EntzündungIn allen Gewebeproben Entzündung Kein typisches VerteilungsmusterGewebeproben mit stärkerem Befall je näher sie am Rektum sind Entzündung in allen Schichten der Darmwand Entzündung auf Mukosa beschränkt Meist normaler BecherzellgehaltReduzierter Becherzellgehalt Einwanderung von Entzündungszellen ins Gewebe (mononukleäre Infiltrate) Kryptenabszesse Erweiterung der Lymphgefäße (Lymphangiektasie ) Erweiterung kleinster Blutgefäße (Kapillar- und Venoleneinsprossung) Granulationsgewebe/ FibroseKein Granulationsgewebe/keine Fibrose

63 Durch diagnostische Verzögerung wird der Verlauf des Morbus Crohn verschlechtert Schoepfer et al. Am. J. Gastroenterol. Doi: /ajg Crohn-Patienten der Swiss IBD Cohort Study (medianes Alter bei Diagnose 26 [20 – 36] Jahre, 53,4% Frauen) Erfassung von Stenosen, Fisteln [innere, perianal], Operationen Diagnostische Verzögerung: 0-3, 4-9, 10-24, >25 Monate Diagnostische Verzögerung Monate Diagnostische Verzögerung Monate assoziiert mit Operation (OR 1,76, p=0,014 Operation (OR 1,76, p=0,014 Diagnostische Verzögerung >25 Monate Diagnostische Verzögerung >25 Monate assoziiert mit Stenose (OR 1,76, p=0,001) Stenose (OR 1,76, p=0,001) Operation (OR 2,03, p=0,003) Operation (OR 2,03, p=0,003) ErkrankungsdauerErkrankungsdauer positiv assoziiert mit Stenose (OR 1,07, p<0,001) und Operation (OR 1,14, p<0,001). Nicht-Ileum LokalisationNicht-Ileum Lokalisation negativ assoziiert mit Stenose (OR 0,41, p=0,005) und Operation (OR 0,23, p<0,001).

64 Aktivitätsscores bei CED Subjektive Schwere der Erkrankung (Zahl der Diarrhöen, Schmerzen, Gewichtsverlust) nicht immer parallel zu entzündlicher Aktivität (Labor, Fieber, Anämie) Aktivitätsscores versuchen subjektive Schwere und entzündliche Aktivität objektivierbar, reproduzierbar zu machen Einsatz in Studien Verlaufskontrolle und Beurteilung des Therapieansprechens Aktivitätsbeurteilung bei Morbus Crohn  Crohn's Disease Activity Index (CDAI)  Harvey-Bradshaw-Index (HBI) Aktivitätsbeurteilung bei Colitis ulcerosa  Mayo Score

65 Crohn's Disease Activity Index (CDAI) Nach Best* 8 Variablen, u. a. Zahl der ungeformten Stühle, Grad der Bauchschmerzen, Allgemeinbefinden Erhebung über eine Woche Multiplikation der Variablen mit spezifischem Gewichtungsfaktor und Addition zu Gesamtergebnis Bewertung Bei Gesunden = 0/ Maximalwert = 600 Remission < 150 Aktive Erkrankung > 150 Hochaktive Erkrankung > 300 Klinisches Ansprechen = Abfall um 70 bzw. 100 Punkte * Best WR et al., Gastroenterology. 1976;70:

66 Harvey-Bradshaw-Index (HBI) Auch Simple Index Aus CDAI entstanden, vereinfachte Form Erfasst einmalig Allgemeinbefinden, Bauchschmerzen, Zahl der ungeformten Stühle, Resistenzen und Begleitsymptome Keine Gewichtung der erfassten Variablen HBI-Werte korrelieren gut zu CDAI (r=0.93, p<0.001) Bewertung: bei Gesunden = 0/Maximalwert = 30 Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 7 Harvey R, Bradshaw J (1980). "A simple index of Crohn's-disease activity.". Lancet 1 (8167): 514 ; Yoshida EM, Can J Gastroenterol Jan-Feb;13(1):65-73

67 4 klinische und endoskopische Variablen werden erfasst Stuhlfrequenz pro Tag (0-3 Punkte) Ausprägung rektaler Blutung (0-3 Punkte) Endoskopischen Befund (0-3 Punkte) Allgemeinzustand beurteilt durch den Arzt (0-3 Punkte) Bewertung bei Gesunden = 0/Maximalwert = 12 Aktive bis hochaktive Erkrankung ≥ 6 Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9. Aktivitätsscores Colitis ulcerosa Mayo Score

68 Schroeder KW, et al. N Engl J Med 1987;317:1625–9. Parameter Score 0123 Stuhlfrequenz Normal für den Patienten 1–2 Stühle mehr als normal 3–4 Stühle mehr als normal ≥ 5 Stühle mehr als normal Rektale BlutungenKeine Spuren in < 50 % der Stühle Sichtbares Blut in der Mehrzahl der Stühle Blut ohne Stuhlgang Endoskopischer Befund Normal/ inaktiv Leichte Erkrankung Mittelschwere Erkrankung Schwere Erkrankung Allgemeine Beurteilung des Arztes NormalLeichtMittelschwerSchwer Aktivitätsscores Colitis ulcerosa Mayo Score

69 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit - Strategien

70 Therapieziele bei CED –Symptomkontrolle: Rasche Besserung der Akutsymptome (Diarrhoe, Bauchschmerz, Blutung etc.) –Erhalt der klinischen Remission (keine Symptome) –Mukosaheilung –Verhinderung von Komplikationen/Spätfolgen und damit ggf. verbundenen chirurgischen Eingriffen bzw. Krankenhauseinweisungen –Senkung des Karzinomrisikos (v.a. bei Colitis ulcerosa) –Reduktion des Steroid-Einsatzes (schnelle steroidfreie Remission) –Vermeidung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen –Erhalt/Verbesserung der Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit

71 Therapieziele bei CED Was ist dem Patienten wichtig? Schneller Wirkeintritt/schnelle Symptomkontrolle Anhaltende Kontrolle der Erkrankung Vermeidung von Komplikationen/Operationen Vermeidung von Krankenhauseinweisungen Verbesserung der Lebensqualität Arbeitsfähigkeit, Ausbildung Normales Leben, keine Fremdbestimmung durch die Krankheit …

72 Therapieoptionen CED Weitere Maßnahmen: Ernährungs- therapie Psychologische Unterstützung Operative Verfahren Medikamente

73 Morbus Crohn Therapieziel: Nachhaltige vollständige Remission –Bislang: klinische Remission bei Erreichen von CDAI ≤ 150 –Klinische Symptomatik ≠ entzündliche Aktivität der Mukosa –Anhaltende Entzündungsaktivität kann zu Funktionsverlust des Darms führen –Nachhaltige vollständige Remission = vollständige Abheilung der Darmschleimhaut (Mukosaheilung) –Verbessert langfristig die Perspektive hinsichtlich Schubfreiheit und Erkrankungsverlauf –Nachhaltige vollständige Remission durch moderne Therapieoptionen ist möglich

74 Möglicher Nutzen einer Mukosaheilung (MH) –Frühe MH mit besserem Langzeit-Outcome assoziiert 1 –Fehlende MH führt zu mehr chirurgischen Interventionen 2 –MH führt häufiger/länger zu Remission 3 Solide Evidenz für MH Benefit, aber –Mangelnder Konsens hinsichtl. der besten prädiktiven Biomarker –Beurteilung der Mukosaheilung ist invasiv und kostenträchtig –Keine einheitliche Definition der MH 1 Colombel et al. Gastroenterology Baert F et al. Gastroenterology Schnitzler F et al. Inflam Bowel Dis.2009 Mukosaheilung Hintergrund

75 Keine validierte Definition von MH oder endosk.Remission M.Crohn: Komplettes Verschwinden aller Ulzerationen ? zu sehr schwarz / weiß” C.ulcerosa: normales Gefäßmuster, keine Ulcera, keine granulierte Mukosa ? verändert die Persistenz von mildem Erythem u. Granularität die Prognose? veränderte Gefäßzeichnung? Keine validierte Definition von MH oder endosk.Remission M.Crohn: Komplettes Verschwinden aller Ulzerationen ? zu sehr schwarz / weiß” C.ulcerosa: normales Gefäßmuster, keine Ulcera, keine granulierte Mukosa ? verändert die Persistenz von mildem Erythem u. Granularität die Prognose? veränderte Gefäßzeichnung? Kane, S. Endoscopic healing should be a goal for everyone with ulcerative colitis. Inflamm. Bowel Dis. doi: /ibd D'Haens, G. et al. A review of activity indices and efficacy end points for clinical trials of medical therapy in adults with ulcerative colitis. Gastroenterology 132, 763–786 (2007). Definition Mukosaheilung

76 M.Crohn Therapiestrategien Individuelle, auf den einzelnen Patienten zugeschnittene Therapie, die potenziellen Nutzen und mögliche Risiken abwägt Konventionelle, konservative „Step-up“-Abfolge von Medikamenten Neuerer Ansatz: „Top-down“-Strategie mit frühzeitigem Einsatz von Biologika und Immunsuppressiva

77 M.Crohn Therapiestrategien Beeinflussung des Krankheitsverlaufs: Nachhaltigkeit durch frühzeitigen Therapiebeginn Grafik modifiziert nach Jones J., Panaccione R., Curr Opinion Gastroenterol. 2008; 24:

78 Medikamentöse Therapie CED Aminosalizylate Mesalazin Sulfasalazin Olsalazin Steroide Prednison Prednisolon Methylprednison Budesonid u.a. Supportiva Loperamid Ballaststoffe Cholestyramin Spasmolytika Schmerzmedikamente Vitamine Immunmodulatoren + Biologika Azathioprin/6-MP Methotrexat Tacrolimus/Cyclosporin Adalimumab/Infliximab Antibiotika Ciprofloxacin Metronidazol Rifaximin Probiotika E. coli Nissle Ernährungstherapie parenteral enteral Chirurgie z.B. bei Stenosen, Dysplasien, Karzinom, refraktäre Verläufe, Therapienebenwirkungen

79 Cortisonpräparate gute Kurzzeitergebnisse schlechte Langzeitergebnisse keine Remissionserhaltung hohe Nebenwirkungsrate (Cushing, Osteoporose, Infektionen) keine Mukosaheilung keine Veränderung des Krankheitsverlaufes Budesonid bei leichter/mäßiger Aktivität mit weniger Nebenwirkungen

80 5-ASA (Mesalazin) Morbus Crohn nur bei leichter Aktivität Colitis ulcerosa Standardtherapie mit guten Kurz- und Langzeitergebnissen Veränderung des Krankheitsverlaufes Chemoprotektiv hinsichtlich Darmkrebs

81 Azathioprin/6-MP, Methotrexat Induktionstherapie Langzeittherapie Reduktion Steroidbedarf Veränderung des Krankheitsverlaufes evtl. bei fühzeitigem Einsatz (MTX verändert bei rheumatoider Arthritis den Krankheitsverlauf !) Postoperativ Reduktion des Darmkrebsrisikos

82 TNF α Antikörper Adalimumab / Infliximab Induktionstherapie Langzeittherapie Mukosaheilung Veränderung des Krankheitsverlaufes ?

83 Behandlungstrategien bei Morbus Crohn Medikamente (Aminosalicylate)ImmunsuppressivaSteroide Sulfasalazin Mesalazin Prednisolon Prednison oder Budesonid Azathioprin 6-Mercaptopurin oder Methotrexat Biologika Adalimumab Infliximab

84 Morbus Crohn Probleme der Therapie –Aminosalicylate (5-ASA/Sulfasalazin) Geringe Effektivität Toxizität gering –Steroide Nebenwirkungen bei Langzeittherapie, kein Remissionserhalt –Budesonid Kein Nutzen im Remissionserhalt bei mittelschwerem und schwerem Morbus Crohn –Immunsuppressiva (AZA, 6-MP, Methotrexat) Langsamer Wirkeintritt Dosisabhängige Toxizität Methotrexat: nicht bei geplanter Schwangerschaft oder Schwangerschaft (teratogen) –TNF- ɑ -Inhibitoren Wirkverlust Infusionsreaktionen (Infliximab), Injektionsreaktionen (Adalimumab), Infektionsrisiko

85 ) Morbus Crohn: Schub mit leichter bis mittlerer Aktivität – ileocoecaler Befall - Remissionsinduktion 5-ASA oder Budesonid 3 – 4 g/Tag 9 mg/Tag Therapieerfolg Kein Ansprechen nach Tagen Kein Ansprechen nach Tagen Azathioprin 2 – 3 mg/kg KG/Tag Prednisolon 50 – 60 mg/Tag Therapieerfolg Evtl. evtl.

86 Morbus Crohn: Schub mit hoher Aktivität – Remissionsinduktion und Erhaltungstherapie *Bei häufigen Schüben: ≥ 4 Jahre TNF Blocker ± Azathioprin Steroidreduktion ≥ 12 Wochen TNF Blocker ± Azathioprin Azathioprin 2 – 3 mg/kg KG/Tag Azathioprin 2 – 3 mg/kg KG/Tag Prednisolon ± Azathioprin Therapieerfolg Kein Ansprechen nach Tagen Alternativer TNF-Blocker Kein Ansprechen Therapieerfolg

87 Leichter bis mäßig schwerer SchubSchwerer Schub Systemisch wirksames Steroid Ansprechen Anti-TNF +/- Immunsuppressiva ja Nein Mesalazin, Sulfasalazin Budesonid neinjanein ja Therapieübersicht Morbus Crohn OP Ansprechen Dauerbehandlung? Dauerbehandlung mit Immunsuppressiva oder/und anti-TNF OP-Indikation? ja nein ja

88 Colitis ulcerosa Therapiestrategien Grafik modifiziert nach Hanauer SB. Aliment Pharmacol Ther 2008;27(suppl 1):15– 21 Operation Ciclosporin Anti-TNF Azathioprin/6-MP Systemische Kortikoide 5-ASA Aminosalicylate (oral u./o. rektal) (5-ASA) Fulminant Schwer Mittelschwer Mild

89 Colitis ulcerosa Therapieentscheidung Trotz evidenzbasierter Medizin u. Leitlinien häufig individuelle Entscheidungen notwendig Krankheitsaktivität Komplikationen, Begleiterkrankungen Krankheitsdauer Evidenzbasierte Leitlinien Bisherige Therapieerfolge und Nebenwirkungen Individuelle Erfahrung des Behandlers Patientenwünsche Alter / Lebensplanung

90 Behandlungstrategien bei C. ulcerosa Medikamente AminosalicylateImmunsuppressivaSteroide Sulfasalazin Mesalazin Bei Unverträglichkeit: Prednisolon Prednison Budesonid Azathioprin 6-Mercaptopurin Methotrexat Cyclosporin Tacrolimus Biologika Adalimumab Infliximab Probiotika (E. coli Nissle)

91 Zusammenfassung-DGVS-Leitlinie Colitis ulcerosa ASASteroideAza/MTX/CyA/Tacrolimus/ Infliximab/Adalimumab Proktitis1. Wahl2. Wahl3. Wahl Linksseiten-Colitis1. Wahl2. Wahl3. Wahl Ausgedehnte Colitis1. Wahl2. Wahl3. Wahl Hohe Aktivität1. Wahl2. Wahl, oder auch 1. Wahl steroidrefraktär1. Wahl oder Operation Immunsuppressiva- refraktär Operation

92 Leichter bis mäßig schwerer SchubSchwerer Schub Ansprechen ja Mesalazin >2 g/d oral+rektal plus Steroid oral neinjanein Kolektomie Steroid oral/i.v. Ansprechen ja nein Ansprechen Remissionserhalt Mesalazin janein Aza, anti-TNF, Tacr.? janein Anti-TNF, CSA/Tacrolimus nein Therapieübersicht Colitis ulcerosa

93 Biologika bei CED Wirkung von TNF-α-Inhibitoren am Beispiel Adalimumab Adalimumab verbindet sich mit dem Botenstoff TNF-α und fängt ihn ab. Das Zytokin kann nicht mehr an den Rezeptor andocken. Der Krankheitsmechanismus ist unterbrochen, da der Rezeptor nicht aktiviert wird und kein Signal für die Entzündung gibt. Die Entzündung kann abklingen und die Beschwerden verschwinden. Durch die Bindung wird TNF- ɑ „markiert“ und so vom Immunsystem als „schädlich“ erkannt und abgebaut.

94 Biologika bei CED Infliximab –Human/muriner (25% Maus), monoklonaler IgG1-Antikörper –Applikation: Infusion –Indikation Morbus Crohn Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden Aktiver MC mit Fistelbildung, wenn Antibiotika und Immunsuppressiva versagen Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller Therapie –Indikation Colitis ulcerosa Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA) Kinder und Jugendliche von 6 – 17 Jahren: schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation konventioneller Therapie Fachinformation Remicade ®, Stand: März 2012

95 Biologika bei CED Adalimumab –Humaner monoklonaler TNF- ɑ -Antikörper (IgG1) –Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den Patienten –Indikation Morbus Crohn Mäßig bis schwerer aktiver MC bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation von Immunsuppressiva und Steroiden –Indikation Colitis ulcerosa Mäßig bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA) Fachinformation HUMIRA ®, Stand: April 2012

96 Biologika bei CED Golimumab –Humaner monoklonaler TNF- ɑ -Antikörper (IgG1) –Applikation: Subkutane Selbstinjektion durch den Patienten –Indikation Colitis ulcerosa Mittelschwere bis schwere aktive CU bei Nichtansprechen, Unverträglichkeit oder Kontraindikation der konventionellen Therapie (inkl. Steroide, 6-MP und AZA) Fachinformation Simponi ®, Stand: April 2012

97 Anti-TNF-Therapie – Mono oder Combo ?

98 Jones JL et al. Gastroenterology 2013;144(Suppl. 1):S179 Anti-TNF Mono- oder Kombinationstherapie: Klinische Remission Systematic review of 11 RCTs in patients with luminal and/or fistulising CD who received anti-TNF therapy with/without concomitant IM therapy; combination therapy was not associated with serious adverse events compared to monotherapy across all anti-TNF therapies Certolizumab Adalimumab Infliximab OR: 0.93 (0.65, 1.34) OR: 0.88 (0.58, 1.35) OR: 1.79 (1.06, 3.01) Favours anti-TNF monoFavours anti-TNF/IM combo

99 Primäres Nicht-Ansprechen (10 – 30%) Sekundärer Wirksamkeitsverlust Wahrscheinlich Zusammenhang mit niedrigen Medikamentenspiegeln und Bildung von Antikörpern gegen die eingesetzten TNF-Blocker Adalimumab oder Infliximab (13 – 24%) Murthy S et al. DDW 2012 Abstr. Sa2047 Reinisch et al. DDW 2012 Abstr. 566 Versagen der Anti-TNF Therapie

100 Talspiegel (ADA, IFX) nachweisbar Talspiegel (ADA, IFX) nicht nachweisbar Aktive Entzündung keine Entzündung AK-Spiegel hoch Endoskopie Bestimmung von Antikörpern gegen ADA (ATA) oder IFX (ATI) AK-Spiegel 0 oder niedrig Wechsel des Therapieprinzips (kein Anti-TNF) Suche nach anderer Ursache (z.B. Stenose) Wechsel auf anderen TNF-AK Optimierung mit demselben TNF-AK (z.B. Dosiserhöhung, Intervallverkürzung, Zugabe Aza, etc.) Bestimmung von Medikamententalspiegeln (ADA, IFX) Was tun, wenn die Anti-TNF Therapie versagt?

101 Unbeantwortete Fragen zur Therapie bei CED Welche Patienten profitieren am ehesten von einem frühen Einsatz der anti-TNF Therapie Kombinationstherapie: wann und wie lange ? Wann kann die Therapie wieder beendet werden? Therapie bei Symptomfreiheit aber Entzündungsaktivität? Therapieoptimierung durch Bestimmung von Medikamenten- u. Antikörperspiegel?

102 Infektionen das Infektionsrisiko unter einer Therapie mit immunsuppressiven Medikamenten, einschliesslich Kortisonpräparaten, ist erhöht bei einer Kombinationstherapie aus mehreren immunsuppressiven Medikamenten steigt das Risiko mit Hinzunahme jedes weiteren immunsuppressiven Medikaments deutlich an ältere Patienten und Pat. mit Mangelernährung sind durch Infektionen besonders gefährdet

103 Infektionen Screening - Impfstatus bei Erstdiagnose bzw. spätestens vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie soll bei allen Patienten ein Impfstatus erhoben und ein Infektionsscreening für Hepatitis B und Tuberkulose durchgeführt werden vor Einleitung einer Therapie mit TNF  -AK muß die TBC-Diagnostik aktualisiert werden

104 Immunsuppressiva u. Biologika bei CED Impfungen Kontrolle und Auffrischung des Impfstatus am besten bei Diagnose, spätestens vor Therapiebeginn Keine Verwendung von Lebendimpfstoffen (z. B. BCG, Masern-Mumps-Röteln-Impfstoff, Windpocken) unter Biologika-Therapie Standardimpfungen analog Vorgaben der Ständigen Impfkommission (STIKO) des Robert Koch-Instituts Effizienz von Impfungen kann allerdings unter Anti-TNF-α-Therapie abgeschwächt sein

105 Morbus Crohn Ernährungstherapie Empfehlungen der Fachgesellschaft DGVS Ernährungstherapie kann bei Morbus Crohn mit Ileozökalbefall und leichter bis mäßiger Entzündungsaktivität erfolgen Bei Mangelernährung ist eine enterale Sondenernährung und/oder Trinknahrung mit hochmolekularen Lösungen indiziert Ausgleich spezifischer Defizite (Spurenelemente, Vitamine und Eisen), wobei die Gabe von Eisen bei aktiver Erkrankung nur parenteral erfolgen sollte Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46:

106 Colitis ulcerosa Anämie (Blutarmut) Empfehlungen der ECCO Blutarmut ist am häufigsten Folge von Eisenmangel und/oder chronischer Entzündung. Eisenmangel kann im Blut nachgewiesen werden (Ferritin < 30 mcg/ml, Transferrinsättigung < 16%). Bei aktiver Entzündung kann auch bei höheren Ferritinwerten ein Eisenmangel bestehen (bis 100 mcg/g). Zum Ausgleich des Eisenmangels ist intravenös gegebenes Eisen wirksamer und verträglicher als Tabletten oder Kapseln. Bei schwerer Blutarmut (Hb < 10 g/dl) sollte Eisen immer intravenös gegeben werden. Van Assche et al. JCC 2013; 7: 1 – 33

107 Anämie und CED KlinischesBild und Lebensqualität: Müdigkeit, Kopfschmerz, Schwindel Müdigkeit, Kopfschmerz, Schwindel Cognitive Dysfunkton Cognitive Dysfunkton Tachykardie Tachykardie Dyspnoe Dyspnoe Menorrhagien, Amenorrhoe Menorrhagien, Amenorrhoe Potenzstörungen Potenzstörungen Lebensqualiät wie bei Tumoranämie !

108 Anämie bei CED Definition der Anämie Hämoglobin and Hämatokrit-Minimalwerte zur Anämiebestimmung. Hämoglobin Hämatokrit Alter oder Geschlecht (µg/L) (mmol/L) % Kinder 6 Monate bis 5 Jahre Kinder 5-11 Jahre Kinder Jahre Frauen Schwangere Männer WHO/UNICEF/UNU 1998

109 Eisenmangelanämie Anämie mit biochemisch nachgewiesenem Eisen-Mangel Anämie chron. Erkrankungen (ACD) Störung des Eisen-Stoffwechsels durch Entzündungsmediatoren: Eisen wird im RES zurückgehalten – Einfluss auf Erythropoese und Überleben der Erythrozyten Gasche et al., Inflamm Bowel Dis 2007 Anämie und CED

110 Anämie bei CED Eisenstoffwechsel des Menschen Stein et al., Z Gastroenterol 2008

111 Anämie bei CED Eisenresorption Stein et al., Z Gastroenterol 2008

112 Abb. 3 Anämie bei CED Hepcidin in der Regulation der Eisenresorption Stein et al., Z Gastroenterol 2008

113 Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen Eisenmangelanämie Eisenresorption bei MC Semrin et al. Inflamm Bowel Dis 12: (h) Serumeisen (µg/dl) RemissionSchub 18 %

114 Anämie bei CED Häufig –Eisenmangel –Anämie chronischer Erkrankungen Gelegentlich –Vitamin B12-/ Folsäuremangel –Medikamenten-induziert (Sulfasalazin, Thiopurine) Selten –Hämolyse –Myelodysplastisches Syndrom –Chronische Niereninsuffizienz –Aplasie (meist Medikamenten-induziert) –Angeborene Hämoglobinopathien oder Störungen der Erythropoese Ätiologie von Anämien bei CED Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

115 Anämie bei CED Hämoglobin, Ferritin and CRP als Screeningparameter Bei Patienten in Remission oder mit mildem Verlauf sollten die Parameter alle 6-12 Monate bestimmt werden Bei ambulanten Patienten im akuten Schub sollte die Bestimmung alle 3 Monate erfolgen Risikopatienten für Vitamin B 12 - oder Folsäuremangel (z.B. Dünndarmbefall oder –resektion) brauchen adäquates Monitoring Vitamin B 12 - und Folsäure-Serumlevel sollten mindestens jährlich, oder beim Auftreten einer Makrozytose bestimmt werden Anämiescreening Statement 1B [Grad D] Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

116 Anämie bei CED Anämieabklärung sollte bei verminderten Hämoglobinwerten erfolgen Die Minimalabklärung erfasst Serumferritin, Transferrinsättigung und CRP Weiterführende Abklärung, wenn diese Untersuchungen nicht die Anämieursache aufzeigen, oder die therapeutischen Interventionen keinen Erfolg zeigen Weiterführende Abklärung erfasst Serumtransferrin, Vitamin B 12, Folsäure, Haptoglobin, Laktat Dehydrogenase, Kreatinin, Retikulozyten und Leukozyten-Differentialblutbild Bleibt die Anämieursache weiterhin unklar sollte ein Hämatologe hinzugezogen werden Anämieabklärung Statement 1C [Grad D] Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

117 Anämie bei CED [Grade B] Eisenstatus beim Erwachsenen (=>Serum-Ferritins und Transferrin-Sättigung) Serum Transferrin Ferritin Saturation (µg/L) % Verminderte Einsenspeicher beim gesunden Erwachsenen oder bei CED-Patienten in Remission<30 <16 Verminderte Eisenspeicher bei aktiver CED<100 <16 Adäquate Eisenspeicher> Mögliche Eisen-Überladung>800 >50 Gasche et al. Inflamm Bowel Dis 2007

118 Anämietherapie bei CED Patienten in Europa Stein et al# Mo 1097

119 CED Patienten mit Anämie Eisensubstitution

120 Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol. 7, (2010) Empfehlung

121 Zusammenfassung Anämie als häufigste extraintestinale Komplikation der CED (Prävalenz 8.8 – 73.7%) Anämie erhebliche Beeinträchtigung AZ, Lebensqualität, Zunahme der Hospitalisierung Ursache: Eisenmangelanämie und/oder Anämie der chronischen Erkrankung Erfassung des Eisenstatus: Transferrin –Transferrinsättigung, Serumferritin Therapie: am ehesten Fe i.v. Therapie: am ehesten Fe i.v.

122 Alternative Verfahren – Empfehlungen der DGVS I –Probiotika wie E.coli Nissle, Lactobacillus GG oder Saccharomyces boulardii sind in ihrer Wirksamkeit zur Remissionserhaltung nicht gesichert. allerdings: Kleine Studie zur Therapie mit E. coli Nissle bei Morbus Crohn mit Kolonbefall zeigt positiven Effekt auf Remissionserhaltung 1 ; positiver Effekt von Probiotika in Colitis ulcerosa-Studien publiziert. –Omega-3-Fettsäuren können zur Remissionserhaltung nicht empfohlen werden. allerdings: In einer Studie zur Remissionserhaltung mit 78 Morbus-Crohn-Patienten wurde die Wirksamkeit von Fischöl-Präparaten bewertet. Es konnte eine signifikante Reduktion der Rezidivrate gezeigt werden 2 ; Studie von Nakazawa und Hibi belegt einen Benefit von Fischölpräparaten bei Morbus Crohn. 3 Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46: ; 1 Malchow HA. J Clin Gastroenterol 1997; 25: 653–658; 2 Belluzzi A et al., N Engl J Med 1996; 334: 1557–1560; 3 Nakazawa A, Hibi T, J Gastroenterol 2000; 35: 173–175

123 Alternative Verfahren – Empfehlungen der DGVS II –Trichuris suis ovata (TSO) führt bei leichter bis mäßiggradiger Krankheitsaktivität (MC / CU) zu einer Remissionsinduktion. allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen und kann nicht empfohlen werden. –Weihrauch (Boswellia serrata) ist im akuten Schub (MC) einer Therapie mit Mesalazin zur Reduktion der Krankheitsaktivität nicht unterlegen. allerdings: Das Präparat ist in Deutschland nicht zugelassen; Berücksichtigung bei der Wirksamkeitsbewertung von Boswellia serrata, dass auch Mesalazin bei der sTherapie des akuten Schubes nur gering wirksam ist. –Akupunktur kann im akuten Schub komplementär zur Reduktion der Krankheitsaktivität eingesetzt werden. Hoffmann JC et al., Z Gastroenterol. 2008; 46:

124 Morbus Crohn und Colitis ulcerosa Operative Maßnahmen Bei Versagen medikamentöser Therapie (therapierefraktärer Verlauf) Bei Komplikationen Bei hohem Darmkrebs-Risiko (Colitis ulcerosa: Dysplasien, Karzinom) Morbus CrohnColitis ulcerosa Komplikationen: Fisteln, Perforation, Blutungen, Stenosen/Strikturen Komplikationen: Toxisches Megakolon, Perforation, Blutungen, Nachweis intraepithelialer Neoplasien Therapierefraktärer Ileozökalbefall (Ileozökalresektion) Therapierefraktärer Verlauf (Kolektomie mit anschl. Anlage ileoanaler Pouch)

125 CED: operative Maßnahmen –Resektion = Entfernung eines Teils des Darms –Anastomose = Zusammennähen verbleibender Darmanteile –Pouch = Operativ im Bauchraum angelegtes Reservoir als Ersatz für entfernte Darmabschnitte  Sinn: Sammeln von flüssigem Darminhalt des Dünndarms im Reservoir für verzögerte Darmentleerung  meist ileoanaler Pouch (Dünndarmreservoir vor dem Anus) –Indikationen: i.d.R. narbige Verengungen (Strikturen), Darmverschluss (Ileus) aufgrund von Strikturen, Perforation, konservativ nicht beherrschbare Entzündungen, Blutungen

126 CED: operative Maßnahmen Ileoanaler Pouch

127 Versagen/ Unverträg- lichkeit Anti-TNFs (MTX?) Hohes Rezidivrisiko* nichts5-ASA Niedriges Rezidivrisiko Azathioprin/6-MP *Rauchen Vor-OP Penetrierender Verlauf Perianale Erkrankung Ausgedehnte Dünndarmresektion Ggf. Koloskopie nach 3-6 Mo nach 3-6 Mo Postoperative Rezidivprophylaxe des Morbus Crohn

128 Therapie morgen

129 Ergebnisse mit neuen „Biologika“ bei CED MechanismusMorbus CrohnColitis ulcerosa Golimumab Anti-TNF+ Vedolizumab Anti-Integrin a4ß7 (+)+ Ustekinumab Anti-IL12/23 p40+ (nach anti-TNF- Versagen) Secukinumab Anti-IL17Nachteilig! Tofacitinib JAK-Inhibitor-+

130 Beispiel für eine neue Substanz: Ergebnisse mit dem neuen Adhäsionsmolekülblocker Vedolizumab Kurzfrstige Ansprechrate nach 6 Wochen: Morbus Crohn 31% (versus 26% unter Placebo) Colitis ulcerosa 47% (versus 26% unter Placebo) Langfristige Remissionsrate der nach 6 Wochen ansprechenden Patienten: Morbus Crohn 36% (versus 22% unter Placebo) Colitis ulcerosa 42% (versus 16% unter Placebo)

131 Stuhltransplantation bei CED

132 DDW 2013

133 1.Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen (CED) 2.Häufigkeit 3.Ursachen 4.Verlauf und Prognose 5.Diagnose 6.Therapie – Therapie morgen 7.Exit - Strategien

134 Wann kann die Therapie beendet werden ? Vorschläge des EPACT-2 update panels für MC: V. Pittet et al ECCO 2013, OP 22 Grundsätzliche Überlegung: nach 4 Jahren Therapie möglich Anti-TNF nach 2 Jahren klinischer und endoskopischer Remission nach 4 Jahren klinischer Remission AZA bzw. MTX nicht innerhalb der ersten 2 Jahre, unabhängig von klinischer/ endoskopischer Remission bzw. früherer chir. Intervention

135 Wann kann die Therapie beendet werden ? Praktisches Vorgehen Steroidfreie klinische Remission Entzündungsserologische Parameter (CRP, Thrombozyten etc.) im Normbereich Faekale Marker (z.B. Calprotectin) im Normbereich Endoskopisch / histologisch Mukosaheilung Trotz „deep remission“ muß mit einer Rezidivrate von 30 – 50% / Jahr gerechnet werden

136 Wie verändert die Therapie den Verlauf der CED die Kostenstruktur

137 Rungoe C et al. Gut doi: /gutjnl Operationswarscheinlichkeit bei dänischen Patienten mit M.Crohn in Abhängigkeit vom Zeitpunkt der Diagnose

138 Versorgung von CED Patienten: Kostenanalyse Univ. Kliniken und Allgemeinkrankenhäuser in England van der Valk M E et al. Gut 2014;63:72-79

139 Behandlungsziele M.CrohnC.ulcerosa Historische Ziele: Klin.Besserung / Remission + + Aktuelle Ziele: Steroidfreie Remission + + Endoskopische Heilung + + Weniger Krankenhaus + + Weniger Chirurgie + + Zukünftige Ziele: Weniger Strikt:/Fisteln/Absz. + Verhinderung Dysplasie / Krebs + + Normale Darmfunktion + + Weniger Infektionen + +

140 Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014 Kontakt: Gastro-Liga e.V. Deutsche Gesellschaft zur Bekämpfung der Krankheiten von Magen, Darm und Leber sowie von Störungen des Stoffwechsels und der Ernährung Friedrich-List-Str. 13, Gießen

141 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Wiesbaden Dr. Falk Pharma GmbH, Freiburg i. Br. Shire Deutschland GmbH, Berlin Aktionstag Chronisch entzündliche Darmerkrankungen 2014 Mit freundlicher Unterstützung von


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