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Jekaterina Kokatjuhha Fachbereich Mathematik und Informatik Institut für Informatik Studiengang Bioinformatik Bachelorarbeit Identifizierung von Genexpressions-Netzwerken.

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1 Jekaterina Kokatjuhha Fachbereich Mathematik und Informatik Institut für Informatik Studiengang Bioinformatik Bachelorarbeit Identifizierung von Genexpressions-Netzwerken in unterschiedlichen immunologischen Zuständen Freie Universität Berlin

2 Jekaterina Kokatjuhha 2 Freie Universität Berlin Co-Expression von Genen  Gene mit gleichen Funktionen unter Kontrolle eines Transkriptionsfaktors(TF) -> Co-Regulation  Korrelationsanalyse nach Pearson  Bestimmung der co-exprimierten Gene erfolgt durch den Vergleich biologischer Zustände (aktiv und inaktiv)  Aktiver biologischer Zustand: erhöhte Expression eines TFs und der von ihm gesteuerten Gene.  Erkennung von Co-Expressionsnetzwerken -> Aufdeckung regulatorischen Mechanismen und biologischen Zusammenhängen Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Diskussion

3 Jekaterina Kokatjuhha 3 Freie Universität Berlin Verwendete Software  Oracle VM VirtualBox (4.2.12) mit Linux als Betriebssystem  HPS-System Soroban der Freien Universität Berlin  Ruby (1.9.3p374) on Rails (3.2.9)  R (3.0.1) und Bioconductor (2.12)  Genesis (1.7.6) Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Diskussion

4 Jekaterina Kokatjuhha 4 Freie Universität Berlin Klinische Proben Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Diskussion

5 Jekaterina Kokatjuhha 5 Freie Universität Berlin Qualitätsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

6 Jekaterina Kokatjuhha 6 Freie Universität Berlin Qualitätsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion CD14 IFN Datensatz

7 Jekaterina Kokatjuhha 7 Freie Universität Berlin Qualitätsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

8 Jekaterina Kokatjuhha 8 Freie Universität Berlin Qualitätsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

9 Jekaterina Kokatjuhha 9 Freie Universität Berlin Qualitätsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

10 Jekaterina Kokatjuhha 10 Freie Universität Berlin Qualitätsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

11 Jekaterina Kokatjuhha 11 Freie Universität Berlin Web-Applikation/Qualitätsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

12 Jekaterina Kokatjuhha 12 Freie Universität Berlin Web-Applikation/Qualitätsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

13 Jekaterina Kokatjuhha 13 Freie Universität Berlin Web-Applikation/Qualitätsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

14 Jekaterina Kokatjuhha 14 Freie Universität Berlin Web-Applikation/Qualitätsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

15 Jekaterina Kokatjuhha 15 Freie Universität Berlin Web-Applikation/Normalisierung Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

16 Jekaterina Kokatjuhha 16 Freie Universität Berlin Web-Applikation/Korrelationsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

17 Jekaterina Kokatjuhha 17 Freie Universität Berlin Web-Applikation/Korrelationsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

18 Jekaterina Kokatjuhha 18 Freie Universität Berlin Korrelationsanalyse  Untersuchter Datensatz: CD14, CD14_Ctl und mit IFN-α2a stimulierte CD14  1808 Korrelationspaare mit Korrelationskoeffizient >=0,99 für co-regulierte Gene bzw. <=-0,99 für entgegengesetzt regulierte Gene  869 Gene gehören zu diesem Netzwerk  Hierarchisches Clustering der Korrelationsmatrix zwischen allen beteiligten Genen und der Intensitätsmatrix CD14 IFNa2a Datensatz ND_51_CD14 ND_52_CD14 ND_53_CD14 ND_5_CD14_IFNa2a_90 ND_6_CD14_IFNa2a_90 ND_7_CD14_IFNa2a_90 ND_8_CD14_IFNa2a_90 ND_5_CD14_Ctl_90 ND_6_CD14_Ctl_90 ND_7_CD14_Ctl_90 ND_8_CD14_Ctl_90 Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

19 Jekaterina Kokatjuhha 19 Freie Universität Berlin Korrelationsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion 869 Gene

20 Jekaterina Kokatjuhha 20 Freie Universität Berlin Korrelationsanalyse Filterungsmethode Entfernung...  aller Korrelationen, die Probesets ohne Genzuweisung enthalten Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion  von „Ausreißer“ Korrelationen durch Ermittlung von Standardabweichung (SD), Mittelwert (M) getrennt für die Kontrolle („CD14_Ctl“) und IFN-α2a und Ausschluss der Gene, deren SD/M Ratio >60% für die Kontrollen und >100% für IFN-α2a Stimulationen liegt  von Genen mit ähnlicher Expression in den Kontrollzuständen („CD14_Ctl“) und nach IFN-α2a Stimulation durch Ausschluss der Gene, deren SD/M Ratio über beide Zustände <60% liegt

21 Jekaterina Kokatjuhha 21 Freie Universität Berlin Korrelationsanalyse Filterungsmethode  Entfernung aller Gene mit einer ähnlichen Expression in den CD14 Monozyten und nach IFN-α2a Stimulation durch die Ermittlung der maximalen Expressionswerte über beide Zustände und Ausschluss der Gene, deren Signalwert <31 ist  Einbeziehen von weiteren Stimulationen mit anderen Aktivatoren(TNF, LPS) in die Korrelationsberechnung und Filterung nach Korrelationskoeffizient >0,5 bzw. <-0,5 Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

22 Jekaterina Kokatjuhha 22 Freie Universität Berlin Korrelationsanalyse  Minderung von 1808 auf 543 Korrelationen  Spezifizierung von 869 auf 151 beteiligte Gene  Stärkere Reduktionen durch die Entfernung von Genen mit stark streuender Expression innerhalb einer Gruppe und durch Hinzunahme von anderen Stimulationszuständen  Einbeziehen von mehreren Funktionszuständen -> Steigerung der Spezifität der Co-Expressionen. Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

23 Jekaterina Kokatjuhha 23 Freie Universität Berlin Korrelationsanalyse Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion 151 Gene 869 Gene

24 Jekaterina Kokatjuhha 24 Freie Universität Berlin Korrelationsanalyse  CD14 TNF Datensatz und CD14 IFN Datensatz niedriger Überlappungsgrad  IFN induzierte Netzwerke haben eine hohe Spezifität für IFN  Überlappungsgrad von 52% zw. CD14 IFN und CD14 LPS  LPS löst molekulare Reaktionen aus, die auch IFN induzieren Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

25 Jekaterina Kokatjuhha 25 Freie Universität Berlin Korrelationsanalyse  151 Gene des IFN-induzierten Co-Expressionsnetzwerken  Annotationsdatenbanken: KEGG Signalwege, Gene Ontology biologische Prozesse  KEGG Signalwege: Cytokine-cytokine receptor interaction Chemokine signaling pathway  GeneOntology: Cytokine-mediated signaling pathway type I interferone-mediated signaling pathway response to virus interferone-gamma-mediated signaling pathway immune response Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

26 Jekaterina Kokatjuhha 26 Freie Universität Berlin Diskussion  gezielte Auswahl der funktionellen Zuständen  Filterungsmethoden auf CD14 LPS Datensatz (713) und CD14 TNF Datensatz (2059)  Schnittmenge aller 3 Datensätzen -> 16 Gene  molekulare Interaktionen im Reagenzglas  molekulare Reaktion bei jeder Immunaktivierung  Bezug zu den Signalwegmodellen  Referenzsignaturen im Sinne von Co-Regulationsnetzwerken Einleitung Material und Methoden Ergebnisse Qualitätsanalyse Web-Applikation Korrelationsanalyse Diskussion

27 Jekaterina Kokatjuhha 27 Freie Universität Berlin

28 Jekaterina Kokatjuhha 28 Freie Universität Berlin Quellenverzeichniss  Adelmeyer M, Warmuth E,. Finanzmathematik für Einsteiger: Von Anleihen über Aktien zu Optionen (2005) vieweg - 2.Auflage  Alberts B, et al.. Molekularbiologie der Zelle (2004) Wiley-VCH - 4.Auflage  Allocco DJ, Kohane IS, Butte AJ. Quantifying the relationship between co-expression, co-regulation and gene function (2004) BMC Bioinformatics  Berrar DP, Dublitzky W, Granzow M. A Practical Approach to Microarray Data Analysis (2002) Kluwer  Carmona-Saez P, Chagoyen M, Tirado F, Carazo JM, Pascual-Montano A. GENECODIS: A web-based tool for finding significant concurrent annotations in gene lists (2007) Genome Biology 8(1):R3  Creighton CJ, Nagaraja AK, Hanash SM, Matzuk MM, Gunaratne PH. A bioinformatics tool for linking gene expression profiling results with public databases of microRNA target predictions (2008) RNA Society  Crowley J, Ankerst DP. Handbook of Statistics in Clinical Oncology (2006) Chapman & Hall/CRC - 2.Auflage  De Rinaldis E, Lahm A. DNA Microarrays Current Applications (2007) Horizon - 1.Auflage)  Drặghici S. Statistics and Data Analysis for Microarrays Using R and Bioconductor (2012) CRC PressTaylor & Francis Group - 2.Auflage  Emmert-Streib F, Dehmer M. Analysis of Microarray Data (2008) Wiley-VCH  Janeway CA, Travers P, Walport M, Shlomchik M. Immunologie (2002) Spektrum - 5.Auflage  Hanahan D, Weinberg Ra. Hallmarks of cancer: the next generation (2011) Cell Zeitschrift Hartung J, Elpelt B, Klösener K.-H. Statistik: Lehr- und Handbuch der angewandten Statistik (2005) Oldenbourg - 14.Auflage  Hofmann WK. Gene Expression Profiling by Microarrays: Clinical Implications (2006) Camridge University Press - 1.Auflage  Hübner J. Komplementäre Onkologie: supportive Maßnahmen und evidenzbasirte Empfehlungne (2008) Schattauer  Knudsen S. Cancer Diagnostics with DNA Microarrays (2006) Wiley-Liss  Murphy K, Travers P, Walport M. Janeway Immunologie (2009) Spektrum - 7.Auflage  Müller-Esterl W. Biochemie (2004) Spektrum - 1.Auflage  Nogales-Cadenas R, Carmona-Saez P, Vazquez M, Vicente C, Yang X, Tirado F, Carazo JM, Pascual-Montano A. GeneCodis: interpreting gene lists through enrichment analysis and integration of diverse biological information (2009) Nucleic Acids Research. doi: /nar/gkp416  Schendera CFG. Datenmanagement und Datenanalyse mit dem SAS-System (2004) Oldenburd Shamith AS, Forster S, Auchettl K, Hertzog PJ. INTERFEROME: the database of interferon regulated genes (2009) Nucleic Acids Research  Shoofs T, Müller-Tidow C. DNA methylation as a pathogenic event and as a therapeutic target in AML (2011) Cancel Treat Rev  Siegenthaler W, Blum HE. Klinische Pathophysiologie (2006) Georg Thieme - 9.Auflage  Sturn A, Quackenbush J, Trajanoski Z. Genesis: cluster analysis of microarray data (2002) Bioinformatics 18(1):  Tabas-Madrid D, Nogales-Cadenas R, Pascual-Montano A. GeneCodis3: a non-redundant and modular enrichment analysis tool for functional genomics (2012) Nucleic Acids Research. doi: /nar/gks402  Wagener C, Müller O. Molekulare Onkologie: Entstehung, Progression, klinische Aspekte (2011) Thieme - 3.Auflage  Weinberg JJM, Buchholz R. TNF-alpha Inhibitors (2006) Birkhäuser  abgerufen  ArrayAnalysis abgerufen http://www.arrayanalysis.org/


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