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UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Frisch Gefrorenes.

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1 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma: Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen 2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W. Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)

2 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ

3 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen : Die klinische Effektivität von Plasmapräparationen korreliert mit dem Aktivitätspotential darin enthaltener Gerinnungsfaktoren u./o. –Inhibitoren: Darauf haben Herstellungsmodalitäten großen Einfluß

4 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellungsverfahren zur Virussicherheit beeinflussen die Plasma(Protein)funktionalität stabiler Blutprodukte: Virussicherheit Plasma(protein)funktionalität

5 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Einflußfaktoren für Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen : - Antikoagulans (Zitrat): Blut-Verhältnis - Zeitintervall Spende/Plasmaseparation/Plasmafreezing - Leukozytendepletionsfilter (?) - Leukozytendepletion (prestorage) - Plasmalagerung (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

6 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Therapeutische angewandte Plasma Typen: -Quarantäne FFP (Fresh Frozen Plasma) -SDP (Solvent/ Detergent behandeltes Plasma) -MBP (Methylenblau/Licht behandeltes Plasma)

7 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen : Qualitäts-Richtschnur: F VIII *) (fachliche Problematik dieser Orientierung ist bekannt!) *) Akute-Phase-Protein,Spiegel auch bei ausgeprägten Koagulopathien u.U. hoch; Klin.Problemstellung weit über F VIII hinausgehend (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

8 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen: Zitrat: Blut – Verhältnis Umgekehrte Proportionalität zwischen Zitrat-Konzentration und Stabilität der F VIII Aktivität: Vollblutplasma (CPD)ca. 2fache Zitratmenge vs. Source Plasma (4% Na-Zitrat, 1:16 Anti- koagulans BlutVerhältnis ): CPD Plasma F VIII Aktivität << Source Plasma (//:F V, F IX) (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

9 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen: Zeitintervall Blutabnahme – Plasmaseparation: Lagerung > 3 Std. (22° C) F VIII > Lagerung 24 Std.(1°- 6° C) F VIII 25% >; F V, F IX, VWF : = (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

10 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen :Prestorage Leukozyten-Depletion: Zellulose-Azetat-Filter: Komplement-Aktivierung (C3a, C5a<) Polyester-Filter: keine C´-Aktivierung (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

11 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen : Ungefiltertes Plasma, Plasma nach Vollblutseparation gefiltert und Plasma nach Vollblut- Inline-Filtration im Vergleich: F V, VIII, VWF, TAT keine Differenz Offenbar von Wichtigkeit: Filter-Ladungen: (+:C3a<) u.U.: große Differenzen bei diversen Filterprodukten mit großen Verlusten an F V, VIII, IX, XI und XII so- wie Gerinnungsaktivierungen von 0-21% beschrieben* (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002) *) Fallzahlen dzt. ohne statistische Aussagekraft

12 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen: Plasma-Tief(Schock)frier- & Lagerbedingungen: Allgemeine Akzeptanz der Wichtigkeit raschen (Schock)frierens (= -30° C Kerntemperatur<45 min) für einen optimalen Erhalt labiler Gerinnungsfaktoren Lagertemperatur unter –30°C läßt für Monate Gerinnungs-/Inhibitoren-Aktivitäten unverändert (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

13 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen: Fachlich sind die Richtlinien über die optimale Friergeschwindigkeit nicht nachhaltig belegt: Carlebjork et al.: (Fallberichte) F VIII: I = 0,50 0,82 IU/mg bei absteigender Frier- dauer 10 Std. 45 min. Akerblom et al.: F VIII: Schnelles Frieren: 10% > Langsames Frieren: 20% > F V: kein Einfluß F V: 8% > (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

14 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ European Pharmacopoeia: ( Plasma humanum ad separationem ) , plasma intended for the recovery of proteins that are labile.....is frozen by cooling rapidly at – 30° C or below as soon as possible and at the latest within 24 h of collection ,plasma intended solely for the recovery of proteins that are not labile is frozen at – 20°C or below as soon as possible and at the latest within 72 h of collection.

15 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen: Kein gesicherter Beweis über die ideale Lagerungstemperatur von Plasma (Fallberichte): -30° C: Mon.: keine substanzielle Aktivitätsabnahme -20° C: 36 Mon.: Kein Einfluß F VIII gegensätzlich: -25° C: 12 Mon.: F VIII>> (!) (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

16 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ European Pharmacopoeia: ( Plasma humanum ad separationem ) Storage: Store and transport frozen plasma at or below –20°C; The plasma may still be used for fractionation if the temperature is between –20°C and –15°C for not more than a total of 72 h without exceeding –15°C on more than one occasion as long as the temperature is at all times –5°C or lower.(!?,Lanzer)*) *) Eutektischer ( totaler Gefrier- ) Punkt von Plasma: - 23°C

17 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen: Quarantäne gelagertes Frichplasma (FFP) HIV/HBV/HCV Risikoverminderung durch Plasmaquarantäne : Faktor 10 Gerinnungs-/Inhibierungs Faktoren: in physiologischen Konzentrationen; Einzelspenden (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

18 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen : Solvent/Detergent behandeltes Plasma (SDP): l Plasma-Pools( Einzelspender) Zellen(fragmente) entfernt; TNBP / Triton X-100 Behandlung; (betrifft nur Lipid-umhüllte Viren) Öl-Extraktion; hydrophobe Chromatographie Sterilfiltration. (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

19 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen : Solvent/Detergent behandeltes Plasma (II): Neutralisierende AK des Pools: Risiko >; z.B.: Parvovirus, HAV (auch Screening möglich) Aktivitäts-Abnahmen von Gerinnungs/Inhibierungs- faktoren: Protein S.; Plasmin-Inhibitor sowie Antitrypsin (?) Durch Poolingvorgang jedoch bezüglich des Inhaltes gut standardisiert. (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

20 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen: Methylenblau Plasma (MBP) Einzelspenden; MB/Lichtbehandlung nach dem Auftauen (oder Filtrieren, wegen notwendiger Zellaufbrüche zunächst tiefgefrorener Plasmaeinheiten zur Inaktivierung intrazellulärer Viren) Nicht umhüllte Viren schwer zugänglich FI, FVIII-Abfälle: 35 bzw. 33% (andere F wenig betroffen) Potentielle Mutagenität von MB Filtrationsschnitt ( neuerlicher Einfluß auf das Gerinnungspotential) (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

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22 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen: Klinische Studien zu S/D-Plasma: Keine Verminderung der klinischen Effektivität in Sonderfällen (TTP, HUS) Thromboembolische Komplikationen (Protein S>?); Nach Leber-TX: Hyperfibrinolysen möglicherweis auf Basis

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24 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herstellung und Qualitätsmerkmale therapeutisch angewandter Plasmapräparationen : Klinische Studien zu Methylenblau-Plasma: Wenige Nachweise bezüglich MB-Toleranz Kein Untersuchungen hinsichtlich des MB - Mutagenitäts-Risikos Klinische Vergleiche FFP/MBP fehlen. (Hellstern et al., Thromb.Res. 107; 2002)

25 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma: Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen 2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W. Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)

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27 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ FFP zur Therapie einer DIC: Gerinnungssystem: funktionelle Kaskade potenter Proenzyme (Faktoren) Disseminierte Intravasale Koagulopathie : Systemische Proenzymaktivierung u/o –depletion Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S9

28 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ FFP zur Therapie einer DIC: DIC:Von einer Grunderkrankung getriggerte, systemische, intravasale Aktivierung des Gerinnungssystems; Ablagerung von Fibrin-/Thrombozyten- Gerinnseln in der terminalen Endstrombahn Multiorganversagen (MOF) Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S

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30 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Disseminierte Intravasale Koagulopathie Phase I: Systemische Aktivierung der Gerinnungskaskade Hohe Thrombinaktivität, massive Konversion Fibrinogen- Fibrin; Klinisch: inapparent Phase II: Plättchen- u.Gerinnungsfaktorenverbrauch ( einschl. Antithrombin u. Protein C ); Blutungsneigung Klinisch : (Mikro)thrombosen Phase III: Steigerung von Phase II;Aktivierung der Fibrinolyse Klinisch:Thrombosen,schließl. hämorrhagische Diathese Phase IV: Multiorganversagen Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S9

31 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Disseminierte Intravasale Koagulopathie Klinische Diagnose : Begleitsymptom(e) einer Grunderkrankung mit u.U. sowohl thromboembolischer als auch hämorrhagischer Ausprägung

32 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Disseminierte Intravasale Koagulopathie Labordiagnose eines klinischen Ablaufes: (A). Prokoagulator-System Aktivierung (B). Fibrinolyse – Aktivierung (C). Inhibitoren-Verbrauch (D). Zytokine – Freisetzung (E). Zellaktivierung (F). Resultierende Endorgan-Zerstörung Aus dem vorgegebenen Krankheitsablauf resultiert keine konsensuell vereinheitlichte Labordiagnose und kein alles umfassender Zentralparameter Müller,M.M. et al.:Thromb.Research 107(2002)S9

33 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ TT:Throbinzeit; TAT: Thrombin-Antithrombin Komplex; PF 1+2: Prothrombinfragment 1+2; FM: Fibrin Monomere; FDP: Fibrinogen Abbau Produkt; PAP: Plasmin a2 plasmin Inhibitor; PAI 1 : Plasminiogen Aktivator Inhibitor Typ 1.

34 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Disseminierte Intravasale Koagulopathie Schwerpunkt im Management der DIC: Nachhaltige Frühbehandlung der DIC - Triggererkrankung (im klinischen Alltag, insbesondere bei Polytraumen oft unmöglich) Für KEINE Therapie gibt es abgeschlossene kontrollierte klinische Studien

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36 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Disseminierte Intravasale Koagulopathie In der DIC -Therapie besteht der Stellenwert des FFP rein empirisch und ohne Ergebnisse von klinischen Studien : Wesentlicher Punkt zur Beachtung : !! Ausreichende FFP- Dosierung !! (1ml FFP pro kg KG und % gewünschtem PZ*-Anstieg) (z.B.: 75(kg Körpergewicht) x 20 (% gewünschtem PZ-Anstieg)= 1500 ml = 7 E ) Infusionsgeschwindigkeit : > 30 ml / min. * oder gewünschtem Faktorenanstieg in %

37 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma: Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen 2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W. Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)

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39 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Massivtransfusion : Ersatz des gesamten Blutvolumens innerhalb 24 Std. Ersatz von 50% des BV innerhalb von 3 Std. Transfusion von > 20 Einheiten EK´s Notwendigkeit von > 4 EK´s innerhalb 4 Std. Blutverlust > 150 ml / min. Erfordernis von zusätzlicher Thrombozyten- u.Plasmasubstitution

40 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Massivtransfusion : Substitution mit Kristalloiden, Kolloiden und plasmadepletierten Erythrozytenkonzentraten führt zu einem Mangel an Gerinnungsfaktoren als initiale Abnormität der Hämostase: Koagulopathie vor Thrombozytopenie Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 107 (2002),S19

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42 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Massivtransfusion : FFP Anwendungs-Trigger: PT* und APTT** : > 1,5 facher Normalwert° Fibrinogen : < 1,0 g / l Kritischer Prothrombin - u. F V- Spiegel: < IU/ dl Dies ist im Allgemeinen erst nach dem Austausch eines Blut – Gesamtvolumens erreicht. * Thromboplastinzeit(TPZ),Prothrombinzeit,Quick-Wert; ** Aktivierte Partielle Thromboplastinzeit ° Cave: Schwankungsbereiche der Reagenzien, durch Hypothermie artefiziell niedrige PT/APTT! Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 1(2002),S19

43 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Massivtransfusion : Auswirkungen beim Patienen nach (ca.) > 10 Einheiten EK´s: Thrombozytopeniegrenze ( = < 50000/µl ) : ca. 20 EK´s*) Grenze der 1.5 fachen PT/ APTT : ca 12 plasmadepletierte EK´s Die Grenze zur Thrombozytopenie-induzierten mikrovaskulären Blutung (MVB) läuft parallel zum 1.5fachen PT/APTT Wert (durchschnittl.Blutvolumenverlust: 1,14 +/ ) Fibrinogen < 1,0 g/l nach einem Blutverlust von % Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 107 (2002),S19 *) 50er(50sec./50%/50 T)Regel

44 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Indikationen zur FFP-Anwendung bei MT: PT/APTT – Werte : > 1.5fache des Normalwertes (50%-50sec.-50T) Fibrinogen : < 1.0 g / l Prothrombin u. Faktor V – Spiegel : < IU / dl Weiterbestand eines großen Blutverlustes (> 100ml/min.) nach Kristalloid-u/o Kolloidgabe und > 4 EK´s Substitution Gesamtblutvolumenverlust ohne Labormöglichkeit für PT, APTT, Fibrinogen Rasche Entwicklung hämostatischer Abnormitäten bei - Schock - Hypothermie, Azidose, - vorbestehender Lebererkrankung und - großen Wundflächen Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 107 (2002),S19

45 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ FFP-Anwendung bei Massivtransfusionen: Dosierung : 10 – 15 ml / kg KG ( rasch infundiert : = ca. 30 ml / min. ) Cave : Hypothermie ! FFP- Aufwärmung auf 37° C ! Hellstern,P.,H,Haubelt,:Thromb. Research 107 (2002),S19

46 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma: Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen 2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W. Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)

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48 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Thrombotische Mikroangiopathien (TMA): Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura (TTP) Hämolytisch Urämisches Syndrom (HUS) Gekennzeichnet durch mikroangiopathische hämolytische Anämien und Thrombozytopenien nach Plättchenaggregationen und thrombotischem Verschluß der Mikrozirkulation

49 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura Klinik : Mikroangiopathische Hämolyse akute Thrombozytopenie neurologische Ausfallserscheinungen renale Funktionsstörungen abdominelle Symptome Fieber

50 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura Krankheitsverlauf: sporadisch : akute Einzelepisoden intermittierend : Rückfälle in unregelmäßigen Intervallen rekurrierend : häufige Rückfälle nach gleich- mäßigen symptomfreien Intervallen von 3-4 Wochen

51 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura idiopathisch krankheitsassoziiert: - Infektionen - Autoimmunerkrankungen - Malignome - nach allogener Knochenmarkstransplantation - Medikamente

52 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Thrombotisch Thrombozytopenische Purpura Differenzialdiagnose : Sepsis Disseminierte intravasale Koagulopathie bakterielle u/o virale Erkrankungen Heparin induzierte Thrombozytopenie Präeklampsie HELLP - Syndrom

53 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Hämolytisch Urämisches Syndrom des Erwachsenen : Keine klare Abgrenzung zur TTP ( dh.: TTP - HUS) tiefergreifendere renale Insuffizienz als bei TTP jüngere Erkrankungsalter geringere neurologische Symptome weniger ausgeprägte Thrombozytopenie/ Hämolyse Therapeutische Maßnahme : Plasmaaustausch Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23

54 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Hämolytisch Urämisches Syndrom bei Kindern: Begleiterkrankung einer hämorrhagischen Colitis bzw. Escherichia coli O157:H 7 Infektion (15%) Nahezu immer vollständige Genesung, Plasmaaustausch kaum indiziert Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23

55 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Pathogenese der Thromb.Mikroangiopathien Angeborener oder erworbener*) Defekt der Von Willebrand Faktor (VWF) spaltenden Protease (verhindert physiologisch spontane Interaktionen großer VWF- Multimere mit Thrombozyten gegen Aggregatbildungen ) *) z.B.: Autoantikörper Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23

56 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Effektivste Therapiemaßnahmen bei TTP/HUS: Therapeutischer Plasmaaustausch (PE) FFP – Infusionen (PI) Damit gelang eine Verbesserung der ursprünglichen Mortalitäts- raten von > 90% (!) auf Überlebensraten von 75 –92%* (und der Hinweis auf die wirksame Zufuhr von fehlenden Plasafaktoren) Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23

57 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Zusätzliche Therapiemaßnahmen bei TTP/HUS Corticosteroide Thrombozyten-Aggregations-Hemmer intravenöse Immunglubulingaben Immunabsorption mittels Protein A Vincristin, Cyclosporin A Splenektomie sind nicht als wirksam erwiesen, ergänzende Studien notwendig. Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23

58 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ TTP / HUS – Therapie : Plasmaaustausch: 40 ml / kg KG / pro Sitzung Zielpunkt der Frequenzerfordernis : Thrombozyten > / µl LDH normal Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23

59 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ

60 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ TTP / HUS – Therapie: Cryosupernatant – Plasma ( CSP ) ( = Überstand nach Kryopräzipitat Gewinnung ) enthält normale VWF – Spaltungsprotease - Aktivitäten *) jedoch keine VWF – Multimere. Barz,D., et al.:Thromb.Research 107 (2002) S23 *) Konzentrat in Vorbereitung

61 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma: Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen 2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W. Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)

62 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ

63 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen: Prokoagulatorische und Antikoagulatorische Faktoren haben niedrigere Plasmaspiegel als sie beim Erwachsenen gefunden werden. Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29

64 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen: Faktoren II, VII, IX u. X (Prothrombinkomplex) sign. >>> Antithrombin, Protein C, Protein S : erniedrigt Faktoren V u. I : niedrig (EW) - normal Alpha-2-Makroglobulin : erhöht Faktor VIII: (insbes.nach der Geburt) erhöht Insgesamt physiologisch ein ausgezeichnetes Gerinnungspotential; Thrombin-Generation durch AT >, Protein C >, Protein S > begünstigt. Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29

65 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen: Primäre Hämostase: Thrombozyten : schlechte in vitro Aggregation, relative Restistenz gegenüber Thrombin- stimulation, schlechte Expression von Aktivierungsmarkern Hohe VWF und VWF-Mutimeren Konzentration ; Blutungszeit : kurz Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29

66 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen: Schon im Rahmen einer normal ablaufenden Geburt kommt es zur physiologisch gesteigerten,routinemäßigen Gerinnungsaktivierung Prothrombin - Fragmente 1+2: < D – Dimer : < Faktor VIII : Aktivierung. Bei gesunden Kindern resultiert daraus kein Problem, bei Kranken: DIC und/ oder Thrombosekomplikationen Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29

67 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen: Trotz niedriger Plasmaspiegel an Hämostaseproteinen und verminderter (in vitro) Thrombozyten-Funktion ( beim Erwachsenen würde daraus eine hohe Blutungswahrscheinlichkeit resultieren ) besitzt das Neugeborene eine gut funktionierende Hämostase. Diese spezifischen Plasmaspiegel von pro- u. antikoagulatorischen Proteinen sind in dieser Zusammensetzung für ihre ungestörte Funktionalität essentiell. Cave: Oft schlechte bis desasteröse Ergebnisse nach der Zugabe von spezifischen Gerinnungsfaktoren-Konzentraten. Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29

68 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen: Die physiologischen Eigenschaften der neonatalen Hämostase müssen bei einer beabsichtigten Substitutsionstherapie mit Plasmen (von erwachsenen Spendern) berücksichtigt werden. Cave: Keine Orientierung an Normalspiegeln Erwachsener Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29

69 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Besonderheiten des Gerinnungssystems beim Neugeborenen: Das Hämostase - System Neugeborener ist für therapeutische Zutaten durch Unkundige ganz besonders ungeeignet ! Außer bei definierten Gerinnungsstörungen haben beim Neugeborenen weder FFP noch Gerinnungsfaktorenkonzentrate irgend eine Indikation ! Die neonatale Hämostase ist ein Musterbeispiel für eine u.U.lebensbedrohliche Loborkosmetik Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29

70 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Klinische Situationen in denen FFP - Gaben im pädiatrischen Bereich zur Diskussion stehen können: Austauschtransfusionen Extrakorporale Membranoxygenierung ( ECMO ) Disseminierte intravasale Koagulopathie ( DIC ) Koagulopathie bei Leberversagen komplexe unklare Koagulopathie Fehlen spezifischer Konzentrate in Notsituationen Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29

71 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ FFP bei angeborenen Hämostasestörungen: Faktor V Defekt Faktor XI Defekt ( z.B. bei Ashkenazi Juden ) Zum Einsatzgebiet rekombinanter aktivierter Faktor VII (rVIIa) Konzentrate als FFP-Alternative stehen abschließend-richtungs- weisende Daten noch aus ! Muntean, W.: Thromb.Research 107 (2002) S 29

72 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma: Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen 2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W. Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)

73 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ

74 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Virussicherheit von Blutprodukten : Alte Viren: > 10 Jahre bekannt, zumeist als nicht hoch pathogen einzustufen hohe Prävalenz ( = Häufigkeit in einer Population ) häufig Immunsystem-adaptiert*, daraus abgeleitet: Persistenz umhüllt und nicht-umhüllt Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39 * z.B.durch Einbau von Plasmafaktoren in die Virushülle

75 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Virussicherheit von Blutprodukten : Alte (transfusionsrelevante) Viren: (A): Umhüllte: Herpes Viren Flaviviren Retroviren Hepatitis B Viren (B): Nichtumhüllte : Hepatitis A Parvovirus B 19 Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39

76 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Herpes Viren* ( Herpesviridae): Herpes simplex Virus (HSV) Varizella zoster Virus (VZV) Humanes Herpes Virus Typ 6 (HHV-6)* Humanes Herpes Virus Typ 7 (HHV-7)* Cytomegalie Virus (CMV) Epstein Barr Virus (EBV)° Humanes Herpes Virus Typ 8 (HHV-8)*°) umhüllte DNA-Genome,persistieren im Zellkern Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39 * Exanthema subitum, *°) Cofaktor für das Kaposi Sarkom, °) onkogenes Potential?

77 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Flaviviren : Hepatits C (HCV) mit 6 Genotypen Hepatitis G; GBV-C ( nicht pathogen ) Tick-borne-Encephalitis Virus (TBEV) Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39

78 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Retroviren ( Retroviridae) Humanes T- lymphotropes (od.Leukämie) Virus, Typ I (HTLV I) Humanes T-lymphotropes Virus, Typ II Humanes T-lymphotropes Virus, Typ III; HIV HIV 1: Subtypen M(A bis K), N und O HIV 2: Subtypen A bis F Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39

79 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Virussicherheit von Blutprodukten : Neue Viren Lassa Fieber Virus (Afrika) Arena Viren (Südamerika) Dengue Fieber Virus (Asien,Südamerika) West Nile Fieber Virus (USA) Paramyxovirus Gruppe: - Hendra Virus (Australien via Pferd) - Nipah Virus (Malaysien via Schwein) Ferner: Circoviridae: - TT-Virus - SEN-Virus Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39

80 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Prionen : Jede Säugetierzelle synthetisiert Prionenproteine: Dieses Alphahelix-konfigurierte PrPc kann sich umstrukturieren, wird ( in einer ß -sheet-Formation ) zum PrPsc (von Scarpie) und ist damit einer Proteasespaltung nicht mehr zugänglich : Akkumulation : Creutzfeld-Jakob-Erkrankung ( für die Bluttransfusion irrelevant )

81 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Prionen II : Aus der Verfütterung des Scarpie-Agens ( via Tiermehl ) an Tiere der menschlichen Nahrungskette resultierte ( offenbar ): Neue Variante der CJ-Erkrankung (vCJD) ( transfusionsmedizinische Relevanz derzeit nicht sicher auszuschließen)

82 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Prionen III: Prionenproteine induzieren keine Immunantwort ( daher kein Antikörpertest möglich ) PrPsc Anreicherung in Dentritischen Zellen der(z.B.)Tonsillen (Nachweis nur über die Histochemie) Bisher kein Nachweis einer vCJD-Übertragung über das Blut ( Inkubationszeit jedoch > 10 Jahre) Konsequenzen: - Leukozytendepletion - Verwurf von britischem Plasma - Spenderabweisung von UK-Besuchern(1980/92) Gürtler,L.G.:Thromb.Research 107 (2002) S39

83 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Verfahren zur Virusinaktivierung/-abreicherung Inaktivierung durch Hitze: - Pasteurisation ( 60°C/10 Std.) - Dampf-/Druckbehandlung - Trockenhitze ( 80°C/72 Std.) Inaktivierung durch Solvent/Detergent(S/D)Verfahren: (tri-n-Butyl-Phosphat / Triton X 100) Mechanische Abreicherung: (Ultra/Nanofiltration, 35/15 nm)

84 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma: Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen 2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W. Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)

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86 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Qualitätserfordernisse für Plasmapräparationen Fachlich vorgegebene Rahmenbedingungen –u.a.-durch : Monographie der Europäischen Pharmacopoeia Empfehlungen der Europäischen Kommission 98/463/EC Committee for Proprietary Medical Products(CPMP)Richtlinien Official Medicines Control Laboratories(OMCL)Europ.Netzwerk Empfehlungen des Euopäischen Council R(95)15 ( Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components)

87 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ FFP-Qualitätserfordernisse:

88 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ

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90 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ SD – Plasma Qualitätserfordernisse :

91 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Qualitätsvergleich FFP-SD Plasma

92 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Frisch Gefrorenes und Virusinaktiviertes Plasma: Herstellung, Klinische Verwendung und Nebenwirkungen 2.Intern.Workshop über die Klinische Verwendung von FFP und Plasmaderivaten, 2001,Berlin Hellstern,P.,Muntean,W.,Schramm,W. Symposium Proceedings, Thromb.Research 107 (2002)

93 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ

94 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung Ersatz im steady state: 1 ml Plasma/ kg KG Gerinnungs/Inhibitor-Faktorenerhöhung um 1 –1,5 IU/100 ml Ersatz bei gesteigertem Umsatz (z.B. bei Blutungen): 1 ml Plasma/ kg KG Gerinnungs/Inhibitor-Faktorerenhöhung um 0,5 – 1,0 IU/100 ml Mindestdosierung: 10 ml FFP/ kg Körpergewicht

95 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung Indikationseinschränkungen auf : Nichtvorhandensein entsprechender Konzentrate Plasmaaustausch bei den Indikationen TTP / HUS Faktor V- Defekt Faktor XI-Defekt schwere Hämolyse/Hyperbilirubinämie beim Neugeborenen Monitorisierungserfordernis: PZ, APTT, Fibrinogen, AT, D-Dimer Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53

96 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung Indikation akuter Blutverlust und Massivtransfusion*: rascher Blutverlust(>100 ml/min.)trotz transfundierten >4EK´s Verlust >1 BV(entspr.4-12EK´s) und Labor-Nichtverfügbarkeit PT >18sec.;APTT >45sec.(50er-Regel) ;Fibrinogen <1.0 g/l Dosis:10-15 ml/ kg KG; 30 ml/ min. Cave: Hypothermie ( FFP ad 37°C) *) zur Therapie mikrovaskulärer Blutungen, weil wegen dem EK-Plamaanteil <20 ml Koagulopathie vor Thrombopenie auftritt. Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53

97 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung Indikation: Disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) (Anwendung akzeptiert, klinische Studien nicht vorliegend ) Vorrangige Behandlung der Triggererkrankung ! Dosierung : 10 – 20 ml / kg KG ; 30 ml / min. Antithrombin-Korrektur mit AT – Konzentraten Korrektur einer Hyperfinbrinolyse: Aprotinin Monitoring von Plt., PT, APTT, I, AT, D-Dimer Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53

98 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung Indikation: Komplexe Koagulopathie bei Lebererkrankungen (Anwendung akzepiert, prospektiv kontrollierte Studien fehlen) Bei manifester Blutung,bzw. zur d. Verhinderung ( Leberkoma) Dosierung : 10 – 20 ml / kg KG ; 30 ml / min. Korrektur einer Hyperfinbrinolyse: Aprotinin Monitoring von Plt., PT, APTT, I, AT, D-Dimer Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53

99 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung Indikation: TTP und Erwachsenen-HUS (Therapeutischer Plasmaaustausch als wesentlichste Behandlungsform) Ein Plasmavolumen-( 40 ml / kg KG)Austausch / Tag Ziel : Thrombozyten > / µl Plasmainfusionen nur bei chronischer TTP: 10 ml / kg KG alle 2-3 Wochen Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53

100 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung Indikation: Angeborener Faktor V und XI*) Defekt ( im Rahmen von Blutungen ) Faktor V Plasma Spiegel < 5U/100 ml ca.20 U/100 ml (HWZ:12-15 Std) 20ml / kg KG im 12 Std.-Intervall Alternative bei schwerer Blutung: Plasma-Austausch Faktor XI Ziel: 20 U /100 ml (HWZ: 60 Std.) 20 ml / kg KG täglich *)Konzentrat nicht allgem.verfügbar und mit dem Risiko thromboembolischer Komplikationen belastet Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53

101 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Richtlinien zur Klinischen Plasmaverwendung Probleme einer klinischen Umsetzung: Quantifizierung des tatsächlichen Blutverlustes rascher Blutverlust Komplexizität der Koagulopathie Logistik ( z.B. 30 min. FFP-Aufwärmezeit ) Labormedizinische(s) Monitoring u. – Zeitverschiebung Interaktionen ( z.B. HÄS – Fibrinogenbestimmung ) Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53

102 UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ UNIV.-KLINIK FÜR BLUTGRUPPENSEROLOGIE UND TRANSFUSIONSMEDIZIN, GRAZ Nebenwirkungen einer FFP – Therapie : Fieberreaktionen ( < 1%) milde allergische Reaktionen ( z.B.:Urtikaria) ca. 1% schwere allergische Reaktionen;Anaphylaxie: 1: Zitrat – Toxizität ( insbesondere bei Lebererkrankungen ) TRALI ( transfusion-related- lung- injury ) Hypervolämie Hämolytische Reaktionen ( cave. O-Plasmen !) t - GvHD bei unbehandelden, unbestrahlten Plasmen Virusübertragungen Antikörperbildungen bei AG-Defekten (z.B. IgA –Defekt) Hellstern,P. et al.: Thromb.Research 107 (2002) S53


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