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1 Wechsel von Avonex auf Rebif 44x3 Die EVIDENCE-Umstellungsstudie Wechsel von Avonex auf Rebif 44x3 M. Sharief, ENS Istanbul / 18. Juni 2003 Schwid SR,

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1 1 Wechsel von Avonex auf Rebif 44x3 Die EVIDENCE-Umstellungsstudie Wechsel von Avonex auf Rebif 44x3 M. Sharief, ENS Istanbul / 18. Juni 2003 Schwid SR, Thorpe J, Sharief M et al. Enhanced benefit of increasing interferon-beta-1a dose and frequency in relapsing multiple sclerosis. The EVIDENCE study. Arch Neurol, 2005:62:

2 2 EVIDENCE Studienzentren USA36 Zentren 443 Patienten B.Apatoff, B.Arnason, C.T. Bever Jr., C.Blake, D.Bourdette, J.Bowen, S.Brod, J.Carter, P.Coyle, A.Cross, P.Dunne, C. Ford, G.Garmany, D.Goodin, B.Hurwitz, N.Kachuck, M.Kaufman, C.Markowitz, D.Mattson, A.Miller, G.W.Mitchell, H.Moses, L.Myers, H.Panitch, M.A.Picone, K.Rammohan, P.Riskind, J. Rose, J.Rosenberg, H.Rossman, S.Schwid, J.Simsarian, W.Tyor, S.Van Den Noort, T.Vollmer, B.Weinshenker, J. Wendt. Kanada5 Zentren 73 Patienten P.OConnor,Y.Lapierre, L.Metz, J.Hooge, G. Rice. Europa15 Zentren 161 Patienten A.G.Beiske (Norwegen), T.Berger (Österreich), B.Brochet (Frankreich), A.S.Compston (GB), C.Confavreux (Frankreich), G.Edan (Frankreich, M.Färkkilä (Finnland), R.Hohlfeld (Deutschland), E.Mauch (Deutschland), K.M.Myhr (Norwegen), J.Palace (GB), E.Roullet (Frankreich), M.Sandberg (Schweden), M.K. Sharief (GB), C.A. Young (GB).

3 3 Patienten Einschlusskriterien Schubförmige MS mit 2 Schüben in den vergangenen 2 Jahren EDSS Alter: Jahre > zwei T2- Herde im MRT stabiler klinisch neurologischer Befund über vier Wochen vor Studienbeginn

4 4 Patienten Ausschlusskriterien Interferon-Vorbehandlung Andere immunmodulatorische oder immunsuppressive Vorbehandlungen Steroidanwendung innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Studientag Schwere Allgemeinerkrankungen

5 5 Rebif n = 339 Avonex n = 338 Alter38,337,4p = 0,18 Dauer der MS (Jahre)6,56,7p = 0,59 Frauen74,9%74,6%p = 0,97 EDSS2,3 (2,0) p = 0,99 Schubrate, 2 Jahre2,6 (2,0) p = 0,44 Anzahl CU-MRT-aktive Läsionen 2,4 (1)2,9 (1)p = 0,89 Anzahl T2 aktive Läsionen1,2 (0)1,1 (0)p = 0,73 Anzahl T1 Gd+ Läsionen1,9 (0)2,5 (0)p = 0,51 Patienten mit CU-MRT-Aktivität 55,1 %54,8 %p = 0,94 Neurologische und Demographische Basisdaten (Median) Keine signifikanten Unterschiede in den Basisdaten der Behandlungsgruppen !

6 6 EVIDENCE Chronologie April 2001: EVIDENCE 24-Wochen-Ergebnisse veröffentlicht Juni 2001: WCN-Präsentation, London 30 September 2001: geplantes Ende der Vergleichsphase März 2002: Analyse der FDA Analyse der 24 & 48- Wochendaten liegt vor April 2002: AAN-Präsentation der 48-Wochen-Ergebnisse Mai 2003: CMSCder 16-Monats-Ergebnisse June 2003: ENS-Präsentation der Cross-over-Ergebnisse

7 7 Design & Patientenverteilung 83 keine weitere Studienteilnahme 27 keine weitere Studienteilnahme AVONEX REBIF EVIDENCE Vergleichsphase Monat 16 REBIF Umstellungs-Studie Wochen (median)

8 8 Definition der Beobachtungsintervalle Phase nach Umstellung Umstellung Phase vor Umstellung Rebif Letztes Vergleichsintervall Monate T8T816T4T4 Erstes Vergleichsintervall Rebif Avonex

9 9 Patienten-Charakteristik zu Beginn der Umstellung RebifAvonex Studie fortgeführt Studie beendet Studie fortgeführt Studie beendet Dauer der MS6,7 (4,1)6,0 (3.8)7,1 (4,5)5,9 (3,5) EDSS Mittel (Median)2,2 (2,0)2,8 (2,5)2,4 (2,0)2,3 (2,0) Anteil schubfreie Patienten59%56%44%58%*58%* Schubrate vor Umstellung0,60,60,60,90,90,6* T2 aktive Läsionen Mittel (Median) 0,8 (0)1,4 (0)1,3 (0,5)1,4 (0,7) * P <0,05 für Vergleich Pat. die weiterbeobachtet mit Pat. die Studie beendet haben für 30µg / 44µg

10 10 Studienendpunkte Crossover Schubparameter vor und nach Umstellung T2-MRT-Parameter vor und nach Umstellung Sicherheit und Verträglichkeit nach Umstellung

11 11 Umstellungseffekte auf Schubaktivität und MRT

12 12 Anteil schubfreier Patienten 1. Zeitintervall (W24) Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung * McNemars Test N=223 N=272 P=0,001* P=0,05*

13 13 Reduktion der Schubrate Patienten letzte 6 Monate der Vergleichsphase / nach Umstellung N=223N=272 44/44 – 26% relative Reduktion (p=0,028, Wilcoxon) 30/44 – 50% relative Reduktion (p<0,001, Wilcoxon) p<0,001

14 14 N=223 P=0.022 P<0.001 P=ns P<0.001 N=188 Beeinflussung der Ergebnisse nach Umstellung von Avonex auf Rebif 1.Zeitintervall (W24) Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung

15 15 Mittlere Anzahl T2 aktive Läsionen N=235 Rebif letztes Vergleichsintervall Rebif nach Umstellung Anzahl / Verhältniss P=0,407 P=0,180 MRT-Ergebnisse Rebif 44 Letztes Zeitintervall Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung Mittlere % T2 aktive Scans

16 16 N=188 Avonex letztes Vergleichsintervall Avonex nach Umstellung p < 0,001 Anzahl % p = 0, % - 30% Beeinflussung der MRT-Ergebnisse nach Umstellung von Avonex auf Rebif letztes Zeitintervall Vergleichsstudie / Zeitintervall nach Umstellung

17 17 EVIDENCE-Umstellung Sicherheit und Verträglichkeit

18 18 44 / 44 (n=272)30 / 44 (n=223) vor Umstellung nach Umstellung vor Umstellung nach Umstellung Reaktionen an der Injektionsstelle Grippeähnliche Symptome Müdigkeit Leberwertveränderungen Myalgia141 2 Blutbildveränderungen1035 Fieber6282 Spastik4<17 Nebenwirkungen % Patienten, die Symptom mindestens einmal berichten

19 19 Behandlungsabbrüche in der Umstellungsphase 44 / 4430 / 44 Nebenwirkungen213 Patienten Entscheidung610 Schwangerschaft01 Mangelnde Wirksamkeit11 Keine Beobachtung möglich44 Protokollverletzung11 Andere10 Gesamt (%)15 (5,5%)30 (13,5%)

20 20 Risiko / Nutzen-Analyse Umstellungsphase NNTEin Schub weniger6 NNH Ein zusätzlicher Therapieabbruch wegen Nebenwirkungen 17

21 21 Patienten die von der niedrig dosierten Einmalgabe auf die hohe Dosis dreimal wöchentlich umgestellt werden, zeigen signifikant gebesserte Schub und MRT-Ergebnisse Die Zunahme an Wirksamkeit ist nicht mit dosislimitierenden Nebenwirkungen assoziiert Die Risiko / Nutzen-Analyse zeigt auch nach der Umstellung des Therapieregims Vorteile für Rebif 44 Schlussfolgerungen

22 22 Schlussfolgerungen Avonex Patienten, die auf Rebif 44x3 umgestellt werden, zeigen signifikante Verbesserung ihres Befundes


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