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Therapeutische Hypothermie in der Kardiologie Bernhard Metzler Universitätsklinik für Innere Medizin III / Kardiologie Innsbruck

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Präsentation zum Thema: "Therapeutische Hypothermie in der Kardiologie Bernhard Metzler Universitätsklinik für Innere Medizin III / Kardiologie Innsbruck"—  Präsentation transkript:

1 Therapeutische Hypothermie in der Kardiologie Bernhard Metzler Universitätsklinik für Innere Medizin III / Kardiologie Innsbruck

2 Allgemeines zur therapeutische Hypothermie Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

3 Allgemeines zur therapeutische Hypothermie Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

4 Senkung der Herzfrequenz Anstieg des systemischen Gefäßwiderstandes positiv inotroper Effekt Senkung des Serum-Kalium milde Koagulopathie Hyperglykämie Senkung des Sauerstoffverbrauches/Metabolismus Reduktion der Infarktgröße um 8%/°C pro survival signaling: ERK, Akt/PI3K, mTOR, mPTP Milde therapeutische Hypothermie bewirkt

5 Hippokrates ( vor Chr.) Beobachtungen während der Napoleonischen Kriege (ca. 1800) Historische Betrachtung

6 Allgemeines zur therapeutische Hypothermie Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

7 Keine effektive Behandlung für das Gehirn !!! 60% der wiederbelebten Patienten sterben vor der Entlassung ca. 30% der Patienten haben ein schlechtes neurologisches Outcome Nur ca. 10% der Patienten überleben mit einem guten neurologischen Outcome! Herzstillstand

8 Mechanismen der zerebralen Ischämie Ischämie- getriggert Gefäßpermeabilität/ Ödembildung Zerstörung der Zellmembran Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke Freisetzung von Neurotransmittern Produktion von O 2 -Radikalen elektrische Depolarisation Temperatur beeinflusst alle diese Effekte

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10 Europäische Studie: HACA (Hypothermia after Cardiac Arrest) Patienten, randomisiert in Hypothermie (137) oder Normothermie (138) - Kühl Methode: Kühl-Matten und -Zelte - Zeit vom Wiedereinsetzen des Spontan-Kreislaufs bis zur initialen Kühlung: 1h 45 min - Erreichen der Zieltemperatur (32°C-34°C) nach Wiedereinsetzen des Spontan- Kreislaufs: nach 8 Stunden - Dauer der Kühl-Erhaltungsphase: 24 Stunden - Erwärmungsphase (passiv) auf über 36°C: 8 Stunden Ergebnisse:HypothermieNormothermie Gutes neurol. Outcome 55 %39 % Mortalität41 %55 % p-Value 0,009 0,02 Holzer, NEJM 2002

11 Australische Studie Kühlmethode: Ice packs (0,9°C/Std.) Zieltemperatur: 33°C Dauer der Kühl-Erhaltungsphase: 12 Std. Erwärmungsphase (aktiv; Luft-Wärmedecken): 6 Std. Ergebnisse:HypothermieNormothermie Gutes neurolog. Outcome: Mortalität: 49% 51% 26% 68% 77 Patienten, randomisiert in Hypothermie (43) und Normothermie (34) Bernard, NEJM 2002 p-Value 0,011 0,145

12 Nielsen N. et al. NEJM 2013

13 Hypothermie – Klinische Indikationen Evidenz-Klasse: I (ILCOR) reanimierte Pat. mit Z.n. beobachtetem Herz-Kreislaufstillstand Intervall bis zur Ankunft der Rettung: max. 15 min initialer Rhythmus (bei Ankunft der Rettung): Kammerflimmern oder VT ROSC innerhalb von 60 min

14 Hypothermie – Kl anhaltender kardiogener Schock Reaktion auf Ansprache anhaltende Hypoxie terminale Erkrankung

15 Wann beginnen mit Kühlung? So schnell wie möglich!! Ziel: Erreichen der Zieltemp. innerhalb von 4h ev. präklinische Kühlung

16 CAVE: mögliche Komplikationen bei therapeut. Hypothermie Infektionen Hyperglykämie Bradykardie, QT-Verlängerung Thrombozytopenie Elektrolyt-Entgleisungen Medikamenten-Clearance

17 Womit kühlen? 1) externe Kühlverfahren 2) invasive Verfahren Kaltluft Kältematten Eispackungen eiskalte Infusionen (ca. 1-2 l NaCl 0,9%/30min) endovaskuläre Kühlkatheter state of the art

18 Vorteile der endovaskulären Kühlung deutlich höhere Kühlleistung (im Vergleich zu Kühlmatten u. -Zelt) nur minimale Temperaturschwankungen (± 0,3°C) kontrolliertes Wieder-Erwärmen auf Normaltemperatur minimaler Arbeitsaufwand für das Klinik-Personal: Einstellen der Zieltemperatur Einstellen der Kühlrate Katheter-Anlage sehr einfach (wie ZVK) die ges. Körperoberfläche des Pat. bleibt frei zugänglich

19 CoolGard 3000

20 Icy Katheter 8,5 Fr 8,5 Fr wird in die Vena Femoralis gelegt geschlossenes Kühlsystem

21 Hypothermie Protokoll nach Herzstillstand Kühlen, max. Leistung z.B. mit IcyKatheter 1 – 2 °C/h 37°C 33°C Zeit (Stunden) 0 (über 8-16 Stunden) Erwärmen Erhaltungsphase (bis zu 24 Stunden) 0,2-0,4°C/h

22 Kammerflimmern/CPR suspektes (Ischämie)- EKG Herzkatheteruntersuchung CT (Schädel und Thorax) Stenose PTCA Blutung/Dissektion Chirurgie/OP therapeutische Hypothermie ja nein

23 NNT bei therapeutischer Hypothermie: 6 Vergleich: NNT in der 4-S-Studie: 30 NNT: AICD bei CMP: ca. 15 Ist die therapeutische Hypothermie eine effiziente Therapie?

24 Allgemeines zur therapeutische Hypothermie Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

25 71 jähriger Mann (ohne wesentliche Vorerkrankungen) Kammerflimmern/Herzstillstand (NSTEMI) während eines Fahrrad-Ausfluges Laienreanimation über ca.20 min 2x Defibrillation durch Notarzt Therapeutische Hypothermie Durchgangssyndrom Mehrgefäß-KHK mit Indikation zur Bypass-OP

26 Aufnahme-EKG

27 d1 d2

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32 Entlassung 14 Tage nach Reanimation und therapeutischer Hypothermie OHNE neurologische Beeinträchtigung möglich dann erfolgreiche Bypass-OP

33 effiziente Methode noch offene Fragen: Prävention bzw. frühe Behandlung der ev. Nebenwirkungen schnelle Kühlung, langsames Wiedererwärmen Zusammenfassung 1 einfache Methode Aufwärmzeit weitere Indikationen Dauer der Kühlung präklinische Kühlung optimale Methode

34 Allgemeines zur therapeutische Hypothermie Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

35 AAR (area at risk) - Penumbra

36 Pathophysiologie der Ischämie/Reperfusion Yellon D., NEJM 2007 intrazelluläre Kalziumüberladung (Na + /K + ATPase und Na + /Ca ++ ) Akkumulation osmotisch wirksamer Kataboliten Bildung von Sauerstoffradikalen

37 Hypothermie zur Behandlung des MI: Experimentelle Daten Control xxx LAD-Ligatur bei Schweinen 34° C über 40 von 60 min Ischämie Hypothermia Ischemia 60 min Hypothermia 55 min Start after 20 min ischemia End 15 min after reperfusion Slow warm up 2 h 80% relative Reduktion der Infarktgröße (p < 0.001) Reperfusion 3 h. Dae MW et al., Am J Physiol 2002

38 Tissier R. et al. Cardiovasc Res Milde therapeutische Hypothermie bewirkt

39 Infarkt-Größe/area at risk Götberg et al., CardiovascDisorders 2008 ~ 5-10 min für < 35ºC mit NaCl und endovaskulärer Kühlung

40 Zeitfenster für Kühlung Ischämie Post-Ischämie REPERFUSION Ischämie Post-Ischämie

41 TCT, September 2003 COOL - MI

42 Hypothermie beim akuten MI Zwei negative größere Studien (COOL-MI und ICE-IT) falscher Zeitpunkt

43 RAPID MI-ICE The Rapid Intravascular Cooling in Myocardial Infarction as Adjunctive to Percutaneous Coronary Intervention study (Safety & Feasibility study in man) 18 Patienten VW-STEMI Schmerz-Delay: <6 Stunden Schnelle Infusion 1-2 Liter 4°C NaCl Endovaskuläre Kühlung mit Philips InnerCool endovaskulärem System mit Accutrol Katheter, Beginn vor PCI, Kühlung bis 3 h nach PCI Herz MRI: Tag 4±2, infarct size/ myocardium at risk Primärer Endpunkt:Safety and Feasibility Sekundärer Endpunkt: Reduktion der Infarktgröße Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

44 Feasibility Arrival at cath lab ECG Patient Info Randomization Time of reperfusion Initiation of cold saline infusion Initiation of endovascular cooling Patient prep, catheterization Angiography, PCI End of PCI 14 ± 5 min14 ± 6 min15 ± 3 min 40 ± 6 min Hypothermia Control Um 3 min verlängerter Eingriff bis zur Reperfusion Temp: 34.7 ± 0.3°C bei Reperfusion Alle Patienten erreichten die Zieltemperatur Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

45 Kombinations-Hypothermie Pressurized cold saline (4ºC) IV infusion to kick start cooling Endovascular cooling catheter with temperature sensor placed in vena cava Anterior: 10 mL/kg Inferior: 20 mL/kg InnerCool RTx Endovascular Cooling System (Philips Healthcare)

46 Hypothermie und STEMI Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

47 RAPID MI-ICE Pilot Study IS/ MaR p = 0·04 HypothermiaControl Δ = 38% Infarct size / Myocardium at risk Infarct size(IS)/Myocardium at Risk (MaR) measured with cardiac MRI was reduced by cold saline and endovascular cooling MRI IS MaR Götberg, Circ Cardiovasc Interv 2010

48 CHILL-MI Studie

49 Protokoll Patienten erhalten 1-2 l kalte (4° C) NaCl-Infusion bis zum Eintreffen ins Katheterlabor, gleichzeitig Buspiron und Meperidin (gegen Kältezittern) Endovaskuläre Kühlung beginnt VOR diagnostischer CAG bzw. PCI Nach Reperfusion wird Kühlung für eine weitere Stunde belassen, dann auf CCU spontan wiedererwärmen 120 Patienten in 9 europäischen Zentren

50 CHILL-MI: Study Design Anterior and Inferior STEMI 120 Patients < 6 hrs of symptom onset Primary Endpoint: Infarct size/myocardium at risk (IS/MaR) assessed by cardiac MRI at 4±2 days Key Secondary Endpoints: IS/MaR in patients with anterior and inferior infarctions IS/MaR assessed by cardiac MRI at 6 months Death & Heart Failure within 45 days Safety Endpoints: Incidence of heart failure, pulmonary edema, infections and bleeding (TIMI definition) within 45 days Primary PCI + Hypothermia 1-2L cold saline & endovascular cooling Primary PCI R 1:1

51 CHILL-MI: Study organisation Participating sites: Lund, Sweden, Coordinating Vienna, Austria PI: Irene Lang & Michael Holzer Uppsala, Sweden PI: Stefan James Karolinska, Sweden PI: Ulf Jensen Gothenburg, Sweden PI: Elmir Omerovic Copenhagen, Denmark PI: Peter Clemmensen Aarhus, Denmark PI: Hans Erik Bötker Innsbruck, Austria PI: Bernhard Metzler Ljubljana, Slovenia PI: Marko Noc Co-Principal Investigators: David Erlinge, Lund, Sweden Göran Olivecrona, Lund, Sweden Sponsor: Philips ARO and CEC: Uppsala Clinical Research Center (UCR), Sweden MRI core-lab: Imacor, Lund, Sweden DSMB (chairman): Dan Atar, Oslo, Norway

52 CHILL-MI: Cath Lab Work Flow Arrival in Cath Lab Initiate anti-shivering (pethidine & buspirone) and cold saline infusion Check Core Temp PCI/Reperfusion Insert Accutrol Catheter in femoral vein Angio Arterial Access Ischemia Reperfusion Time Cool for ~1 hour post reperfusion in cath lab TCT, Oktober 2013

53 CHILL-MI: Medication & Procedures VariableHypothermia (n=61)Control (n=59) Initial TIMI flow 0/154 (89%)48 (81%) Initial TIMI flow 2/37 (11%)11 (19%) TIMI 3 flow post PCI57 (93%)53 (90%) Thrombectomy 35 (59%)41 (69%) GpIIb/IIIa 14 (23%)22 (34%) Bivalirudin 35 (57%)31 (52%) Ticagrelor/Prasugrel 54 (89%)67 (84%) Aspirin 61 (100%)59 (100%) Buspirone 30 mg44 (71%)0 Meperidine/Pethidine114 ± 67 mg0 DES 44 (75%)50 (86%) p-values not significant for any variable TCT, Oktober 2013

54 P=0.15 IS%/MaR ControlHypothermia All patients RR = 13% CHILL-MI: Primary endpoint Infarct Size/Myocardium at Risk at 4±2 days n=48 n=49 TCT, Oktober 2013

55 P=0.22 IS%/Ma R ControlHypothermia ControlHypothermia Inferior STEMI RR 9% Anterior STEMI RR 27% P=0.76 CHILL-MI: Secondary endpoint Infarct size by location 4±2 days n = 26 n = 34 n = 21 n = 15 TCT, Oktober 2013

56 P=0.049 IS%/MaR Exploratory analysis All patients <4h RR = 21% ControlHypothermia ControlHypothermia P= NS Inferior <4h RR = 13% ControlHypothermia P=0.046 Anterior <4h RR = 33% CHILL-MI: Infarct size by location Symptom onset to PCI of 0-4 hrs n=40 n=42 n = 20 n = 30 n = 19 n = 12 TCT, Oktober 2013

57 P=0.047 Main clinical endpoint Days elapsed %Death & Heart Failure CHILL-MI: Adjudicated Death & Heart failure No mortality Control Hypothermia (8 events) (2 events) TCT, Oktober 2013

58 Gepoolte Daten: CHILL-MI & RAPID MI-ICE P=0.046 IS%/MaR All patients RR = 15% Control Hypothermia ControlHypothermia P=0.01 Anterior <4h RR = 31% n=56 n=57 n = 24 n =

59 Zusammenfassung 2 einfache und sichere Methode Kühlung ohne sign. Verlängerung der d2b-Zeit möglich primärer Endpunkt in CHILL-MI nicht erreicht Vorderwandinfarkte mit kurzem delay (0 - 4h) scheinen zu profitieren (RR 33%) Herzinsuffizienz-Events werden signifikant reduziert (nach 45 Tagen und nach 6 Monaten) gepoolte Daten von RAPID-MI und CHILL-MI zeigen signifikante Reduktion der Infarktgröße

60 Johann Wolfgang von Goethe Da steh ich nun, ich armer Tor, und bin so klug als wie zuvor.

61 Allgemeines zur therapeutische Hypothermie Therapeutische Hypothermie nach CPR Fallbeispiel Therapeutische Hypothermie bei Myokardinfarkt Kryoablationen bei Vorhofflimmern

62 FOX 09 Vorhofflimmern Auslöser Haissaguerre M et al.; New England J Med 1998; 339:

63 FOX 09 Vorhofflimmern Pulmonalvenenisolation Haissaguerre M et al.; New England J Med 1998; 339:

64 FOX 09 Vorhofflimmern Pulmonalvenenisolation mit Kryoballonkatheter

65 FOX 09

66 Kryoablation

67 FOX 09

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69 Zusammenfassung klare Indikation bei reanimierte Patienten mit Kammerflimmern Pat. mit Vorderwand-Herzinfarkt scheinen zu profitieren Kryoablation bei Vorhofflimmern ev. neue Methode

70 Danke

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