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Dr. med. Roland Fenk Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med.

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Präsentation zum Thema: "Dr. med. Roland Fenk Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med."—  Präsentation transkript:

1 Dr. med. Roland Fenk Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf (Direktor: Univ.-Prof. Dr. med. Rainer Haas) Multiples Myelom Aktuelle Studien und Studienergebnisse zur Rezidivtherapie Patiententag Düsseldorf

2 5 % Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt

3 5 % Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien

4 5 % Aller erwachsenen Krebspatienten werden innerhalb von klinischen Studien behandelt Notwendigkeit von Studien für die Entwicklung von evidenzbasierten neuen Therapien Positive Studieneinflüsse durch - Möglichkeit einer verbesserten Therapie durch die experimentelle Behandlung - Placebo-Wirkung der Studienteilnahme - Einhalten eines strukturierten Behandlungsprotokolls - Penible Dokumentation und Nachsorge von Nebenwirkungen

5 Phase IPhase IIPhase IIIZulassung Bortezomib (Velcade) Thalidomide Lenalidomide (Revlimid) Doxorubicin liposomal (Doxil/Caelyx) Oblimersen (Genasense) Trisenox Denosumab Aplidin AP23573 Atiprimod Avastin Bexxar CCI-779 Genovax Erbitux FR Mapatumumab Kineret Nexavar Panzem PXD101 Temodar XL999 CC-4047 AVN944 Breva-Rex Brostallicin CNTO328 GCS-100LE VQD-001 ZIO-101 1D09C3 CP-571 CHR-2797 CHIR CHIR-258 ENMD 0995 huN901-DM1 IPI-504 KOS-953 RTA 402 SAHA SGN-40 The Myeloma Matrix Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom

6 Phase IPhase IIPhase IIIZulassung Bortezomib (Velcade) Thalidomide Lenalidomide (Revlimid) CHR-2797 The Myeloma Matrix Aktuelle Internationale Studien von neuen Substanzen beim Multiplen Myelom

7 Thalidomid Contergan 2 Seiten einer Medallie Multiples Myelom Happy Birthday Thalidomide Dokumentarfilm 2004

8 Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom Ansprechraten Thal Mono Thal+ Dex Thal+ Chemo N=169 N=120 N=75 N=60N=77 N=21 N=47N=44 N=42 1.Barlogie et al., Blood Grobois et al., Hematol J Mileshkin et al., Blood Palumbo et al., Hematologica Dimopoulos et al., JCO, Weber et al., ASH Kropff et al., Br J Haematol Möhler et al., ASH Srkalovic et al., ASH Multiples Myelom Ansprechraten

9 Thalidomid bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Myelom Kinetik des Ansprechens Singhal, NEJM 1999 Kumulative Inzidenz Tage bis zum Ansprechen Multiples Myelom

10 Thalidomid - Nebenwirkungen Fruchtschädigung Risiko-Minimierungs-Programm Sichere Kontrazeption auch für Männer ! Sicherheitsaufbewahrung Tabletten nie weitergeben Keine Blut- oder Samenspende Monatliche Schwangerschaftstests

11 Multiples Myelom Thalidomid - Nebenwirkungen Tiefe Beinvenenthrombose Kombination mit Chemotherapie Hohe Tumorlast Antikoagulation notwendig Nervenstörung/schädigung 16% °III-IV Schläfrigkeit/Müdigkeit 13% °III-IV Schwindel/Hypotonie 8% °III-IV Verstopfung 6% °III-IV Hautausschlag Kumar et al., Mayo Clin Proc 2003

12 Multiples Myelom Periphere Polyneuropathie Kumulative Neurotoxizität limitiert spätere Therapieoptionen Vincristin als Kombinationspartner obsolet Supportive Massnahmen ausschöpfen: α-Liponsäure (z.B. Thiogamma) Vitamin B1+6 (z.B. Neurobion) Cytidin und Uridin (z.B. Keltican) Magnesium (z.B. Magnetrans) Gabapentin (z.B. Neurontin) Carbamazepin (z.B. Tegretal) Amitryptilin (z.B. Saroten) Sertralin (z.B. Zoloft) Analgetica Tetrahydrocannabinol (z.B. Dronabinol)

13 Cavo Rajkumar Therapie VAD : Thal/Dex Dex : Thal/Dex Ansprechen (%) 52:76 * 41:63 * Thrombose (%) 2:15 * 3:17 * Neuropathie (%) 7:4 4:7 Infektionen (%) 5:4 TRM (%) 6:6 4:5 Blood 2005 JCO 2005 * p < 0.05 Multiples Myelom Thalidomid – Induktion vor Hochdosis

14 Thalidomid - Monotherapie im 1. unbehandelten Rezidiv nach Hochdosistherapie Multiples Myelom - Düsseldorf Fenk et al., Leukemia 2004 OS p = Risiko 1 Risiko 2 Risiko % Gesamtansprechen: 83% Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 23 Monate Prognostisches Modell: 3 Risikofaktoren - Zytogentische Veränderungen - CRP > 6 g/dl - Remissionsdauer nach HDT < 12 Monate

15 Kropff, Fenk et al., Br J Haematol 2003 Multiples Myelom Thalidomid + Chemotherapie Hyper-CDT Ansprechen (%) CR 4 PR68 MR12 SD11 PD 5

16 Multiples Myelom Thalidomid – Internationale Zulassungsstudie OPTIMUM Studie Randomisierte Phase III Patienten mit Rezidiv eines Multiplen Myeloms N = 500 Thal 100 Thal 200 Thal 400 Dex Zulassung in Deutschland Dosis – Wirkung Dosis – Nebenwirkung Elektrophysiologische Untersuchungen Lebensqualität

17 27 % CR + PR (35 % +Dex) 38 % CR + PR (50% + Dex) 30 % CR + PR (37% + Dex) SUMMIT n = mg/m 2 27 % CR + PR (35 % +Dex) CREST n = mg/m 2 38 % CR + PR (50% + Dex) 1.0 mg/m 2 30 % CR + PR (37% + Dex) Richardson NEJM 2003, Jagannath BJH 2004 Ergebnisse Phase II Studien Multiples Myelom Velcade (Bortezumib) small molecule Proteasom-Inhibitor

18 Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie Progressionsfreies Intervall Median 6.2 versus 3.5 Monate Richardson ASH 2004 Gesamtüberleben 1-Jahr: 80 vs 66 %

19 Multiples Myelom Velcade – Arm Dexamethason - Arm Velcade – Phase III APEX Studie Wirksamkeit bei Chromosom Δ13 Richardson ASCO 2005 TTP

20 Schlaflosigkeit Multiples Myelom Velcade – Phase III APEX Studie Nebenwirkungen Herpes Infektionen 13 % versus 5 % Psychose Kopfschmerz Fieber Gewichtsverlust PNP Anämie Thrombopenie Appetitlosigkeit Erbrechen Obstipation Übelkeit Diarrhoe Velcade Dexamethason Herpes Infektionen 13 % versus 5 % antivirale Prophylaxe notwendig Grad 1-2 NW Grad 3 NW Grad 4 NW

21 Bortezomib Multiples Myelom Primärtherapie Induktion vor Hochdosis Erhaltung nach Hochdosis Rezidivtherapie Dauer der Therapie / Erhaltungstherapie Monotherapie versus Kombinationstherapie

22 Bortezomib Monotherapie Bortezomib Dexamethason Bortezomib Dexamethason Bendamustin B 1,3 mg/m² D 40 mg B mg > MR Median Anzahl der Zyklen: 5 (1-11) < MR days days days > MR < MR 21 > MR < MR 21 Düsseldorfer Eskalationsschema zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Myelom Langsam verlaufendes Rezidiv Fulminates Rezidiv

23 Düsseldorfer Eskalationsschema Bortezomib / Dexamethason / Bendamustin Multiples Myelom - Düsseldorf Fenk et al., DGHO Patienten nach schwerer Vortherapie ß2-Mikroglobulin Median 6,3g/dl Albumin Median 3,7 g/dl 36% refraktär 92% Hochdosis 80% Thalidomid Erstdiagnose vor Median 58 Monaten Gesamtansprechen 82 % Mediane Zeit bis zum Rezidiv: 8 Monate

24 Düsseldorfer Eskalationsschema BDB Multiples Myelom - Düsseldorf Fenk et al., DGHO Monate EFS % of patients EFS % der Patienten MR vs. - CR+PR … Bortezomib/Dexa/Bendamustin Vs. Bortezomib/Dexa vs. - Bortezomib mono p = 0.5 p = 0.8 Bei 46% der Patienten ist keine Eskalation notwendig Die Dauer des Ansprechens ist unabhängig von der Eskalationsstufe und der Remissionstiefe

25 Hochdosistherapie mit Velcade Multiples Myelom - Düsseldorf Velcade als Chemosensitizer Melphalan Palifermin Peg- filgrastim Velcade Leukozyten Stammzellgabe

26 Revlimid (Lenalidomide, CC-5013) Multiples Myelom IMiD immunmodulatory drug, Thalidomid-Analogon 29 % CR + PR % CR + PR Phase I n = % CR + PR n = % CR + PR % CR + PR Phase II n = % CR + PR Richardson ASH , Zangari ASH 2001

27 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM Ansprechen Weber Xth MM Workshop 2005

28 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM Weber Xth MM Workshop 2005 Median 14.0 Monate - Rev+Dex 5.1 Monate - Dex Zeit zur Progression (Monate) % Patienten

29 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM Weber Xth MM Workshop 2005 Zeit seit Therapiebeginn Progressionsfreies Intervall im Revlimid – Arm mit CA ohne CA p = 0.6

30 Multiples Myelom Revlimid – Phase III Studie MM Nebenwirkungen Weber Xth MM Workshop 2005 Hämatologische NW °III / IVNicht - Hämatologische NW ° III / IV Thrombo - embolische Komplikationen Thrombose Embolie Insgesamt Fatique PNPObstipation Pneumonie Anämie Thrombo penie Neutro penie Fieber neutropen

31 Revlimid + Dexamethason Einarmige Studie MM 019 – Expanded Access program Multiples Myelom Einschlusskriterien: Älter 18 Jahre Rezidiv oder Progress nach 2 Zyklen Vortherapie Messbare Tumorparameter Neuropathie < °II Keine frühere Unverträglichkeit von Dexa oder Thal Keine extremen Veränderungen von Blutbild, Nieren- oder Leberwerten Revlimid Dexamethason 25mg Tag mg Tag 1- 4, 9-12, (> 4 Zyklen nur Tag 1-4) alle 4 Wochen Start voraussichtlich Januar 2007

32 Vergleich der neuen Medikamente Multiples Myelom Tablette Infusion Wirksamkeit bei Deletion13 Polyneuropathie Myelosuppression Neutropenie Thrombopenie Thromboembolien Gewichtsverlust Fruchtschädigung Fruchtschädigung? Zulassungsstudie Zulassung beantragtzugelassen Revlimid (CC-5013) Velcade (Bortezomib) Thalidomid

33 CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor Multiples Myelom

34 CHR-2797 Aminopeptidase-Inhibitor Phase I / II Studie Multiples Myelom anti-proliferativ + anti-angiogenetisch wirksam Inhibition Protein-Recycling Syngergie mit Chemotherapie im Tiermodell Hauptnebenwirkung im Tiermodell: reversible Anämie Multizentrische Studie (8 Zentren) Dosisfindungsstudie Endpunkt: Sicherheit, Verträglichkeit Patienten mit AML und Multiplen Myelom 3 Monate Tablettentherapie

35 Multiples Myelom Durch neue Medikamente wie Thalidomid, Velcade und Revlimid wird die Prognose der Patienten mit Multiplem Myelom kontinuierlich verbessert. Offen ist die Frage nach der besten Reihenfolge der Therapie sowie nach den besten Kombinationspartnern. Zahlreiche neue Medikamente mit innovativen Wirk- mechanismen werden derzeit als experimentelle Therapie im Rahmen von Phase I Studien getestet und werden die Behandlungsergebnisse in Zukunft weiter verbessern.


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