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1 Seite 1 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Dr. Hans Ulrich Gally Swissmedic Schweizerisches Heilmittelinstitut Bern

2 Seite 2 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Inhalt des Vortrags 1.ICH-Guidance Q 3 A (R), Revision August 2002 Impurities in New Drug Substances 2.ICH-Guidance Q 3 B (R), Revision August 2003 Impurities in New Drug Products 3.ICH-Guidance Q 3 C Residual Solvents (wird hier nicht diskutiert) 4.European Pharmacopoeia 5 th Edition 5.10.: Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use tritt am 1. Januar 2005 in Kraft 5.CHMP/QWP/1529/04: Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances in Kraft seit April 2004

3 Seite 3 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Leitgedanke Leicht und schnell ist der Gedanke, schwer aber ist und unendliche Geduld fordert der Umgang mit der Wirklichkeit. Karl Jaspers

4 Seite 4 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen ICH-Guideline Q 3 A (R): Impurities in New Drug Substances (Revision) Date for coming into operation: August 2002

5 Seite 5 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Substances: 1 Gültigkeit Gilt für die Zulassung neuer synthetischer Wirkstoffe Analytische Aspekte: Klassifikation, Reporting und Control, Prüfmethoden, Angaben zu Verunreinigungen, setzen von Spezifkationen Safety Aspekte: speziell Qualifikation von neuen Verunreinigungen Gilt nicht für klinische Versuche, biologische Arzneimittel, Radiopharmaka, Extrakte, etc. Diese Richtlinie gilt in der Regel, nicht immer: wissenschaftliche Begründung massgebend!

6 Seite 6 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Substances: 3 Reporting Dokument Impurities ist massgebend: Zusammenstellung und wissenschaftliche Diskussion aller potentiellen Verunreinigungen Resultate von Stresstests mit stabilitäts- indizierendem Prüfverfahren, Impurity-Profil Übersicht aller produzierten Chargen: Klinik, Validierung, Produktion inkl. Bewertung Thresholds: z.B. Reporting 0.05%, Identification 0.10%, Qualification 0.15% Beurteilung hochaktiver Verunreinigungen Bewertung des Umfelds: Herstellung, Stoffe, etc.

7 Seite 7 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Substances: 4 Analytik Prüfverfahren: Selektiv für Zersetzungsprodukte, Validierung Resultate von Stresstests – stabilitäts- indizierende Methode Referenzen/Response Faktoren (Kombinationen) Falls möglich Referenzen der Verunreinigungen Responsefaktoren angeben, ev. Umrechnung auf Substanzpeak Peakreinheit (Diodenarray) Bewertung der analytischen Methode

8 Seite 8 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Substances: 4 Analytik Identifikation der Verunreinigungen / Ph. Eur. LC/GC Europe, November 2003, p 764

9 Seite 9 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Substances: 4 Analytik Stabilitätsindizierdend Methode: Stresstests nötig aber nicht ausreichen Peakreinheit duchführen, Detektionslimite bei ähnliche Chromophoren? (0.1 % sichtbar?) Kann akzeptabel sein falls Zersetzungsprodukte bekannt Bedingungen Methode variieren / Robustheit – ist Peakintegrität immer noch feststellbar Unabhängige zweite Methode falls nötig

10 Seite 10 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Substances: 6 Listing Übersicht über alle produzierten Chargen Genaue numerische Resultate, nicht ND etc. Fall spezifiziert aber nicht detektierbar: < LOQ Unter 1.0 % mit zwei Kommastellen: 0.16 Klare Bezeichnungen und Anschriften im Chromatgramm Summe aller Zersetzungsprodukte, die grösser als Reporting threshold sind Lesbare Chromatogramme, klare Dokumentation

11 Seite 11 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Substances: 6 Qualifikation Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen, entweder mit Bezeichnung oder Retentionszeit Für Limite berücksichtigen: Gehalt bei toxikologischer Qualifikation, Veränderung währende Laufzeit Falls keine Sicherheitsbedenken vorhanden: Im Bezug zu den bei routinemässige Herstellung gemessen Werte angemessen Limite, unter Berücksichtigung der statistischen Schwankung der Herstellmethode und der Analytik

12 Seite 12 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Substances: 5 Spezifikationen Setzung von Verunreinigungslimiten/3-Sigma-Regel Gehalt an Verunreinigung Chargen Entwicklung Validierung/Produktion Validierungs-/ Produktionschargen für die Berechnung der Limite!

13 Seite 13 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Substances: 5 Spezifikationen Wichtige Kriterien: Each acceptance criterion should be set not higher than the qualified level of the given degradation product und Significant variations in batch-to-batch degradation product levels can indicate that the manufacturing process of the new drug product is not adequately controlled and validated

14 Seite 14 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen ICH-Guideline Q 3 B (R): Impurities in New Drug Products (Revision) Date for coming into operation: August 2003

15 Seite 15 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Products: I Gültigkeit Gilt für: Zersetzungsprodukte und Reaktions- produkte mit Hilfsstoffen und Packmaterial (nicht für Verunreinigungen durch die letzteren) Verunreinigungen aus Wirkstoffen müssen nicht überprüft werden, ausser Zersetzungsprodukten Aber: wie richtig zuordnen/unterscheiden? Gilt nicht für Präparate für klinische Versuche, biologische Arzneimittel etc. Diese Richtlinie gilt in der Regel, nicht immer: wissenschaftliche Begründung massgebend!

16 Seite 16 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Products: II Reporting Dokumente Impurites P5.5/5.6 massgeben: Charakterisierung/wissenschaftliche Diskussion aller potentiellen Verunreinigungen Resultate von Stresstests mit stabilitäts- indizierndem Prüfverfahren Übersicht aller produzierten Chargen: Klinik, Validierung, Produktion inkl. Bewertung Qualifizierung > Identification Threshold Beurteilung hochaktiver Verunreinigungen Bewertung des Umfelds: Herstellung, Stoffe, etc. Ergebnisse aus Pharmaceutical Developement

17 Seite 17 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Products: III Analytik Prüfverfahren: Selektiv für Zersetzungsprodukte Resultate von Stresstests Andere Stoffe wie Ausgangsstoffe oder Nebenprodukte der Synthese, pharmazeutische Hilfsstoffe und deren Verunreinigungen, etc. müssen sicher erkannt und bezeichnet werden Falls möglich Referenzen der Verunreinigungen Responsefaktoren angeben

18 Seite 18 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Products: IV Listing Übersicht über alle produzierten Chargen Genaue nummerische Resultate, nicht ND etc. Fall spezifiziert aber nicht detektierbar: < LOQ Unter 1.0 % mit zwei Kommastellen: 0.16 Klare Bezeichnungen und Anschriften im Chromatogramm Summe aller Zersetzungsprodukte, die grösser als der Reporting threshold sind Lesbare Chromatogramme, klare Dokumentation

19 Seite 19 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Products: V Spezifikationen Alle spezifizierten Verunreinigungen aufführen Entweder mit Bezeichnung oder Retentionszeit Für Limite berücksichtigen: Gehalt bei toxikologischer Qualifikation (ev Resultat für Wirkstoff), Veränderung währende Laufzeit Falls keine Sicherheitsbedenken vorhanden: Im Bezug zu den bei routinemässige Herstellung gemessen Werte angemessen Limite, unter Berücksichtigung der statistischen Schwankung der Herstellmethode und der Analytik

20 Seite 20 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Products: V Spezifikationen

21 Seite 21 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Drug Products: V Spezifikationen Wichtige Kriterien: Each acceptance criterion should be set not higher than the qualified level of the given degradation product 3-Sigma-Limiten i.O –6-Sigma kann nicht gelten und Significant variations in batch-to-batch degradation product levels can indicate that the manufacturing process of the new drug product is not adequately controlled and validated

22 Seite 22 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen European Pharmacopoeia 5 th Edition 5.10: Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use Date for coming into operation: January 1 st, 2005

23 Seite 23 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 Substances for Pharmaceutical use: Need for qualification, identification and reporting of any organic impurities that occur in active substances However, if a monograph does not contain a related substance test based on a quantitative method, any new impurities occurring above a threshold may be overlooked since the test in not capable to detect those impurities.

24 Seite 24 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 Qualität der Monographien Alt: Keine Prüfung auf Verunreinigungen oder halbquantiative Tests (TLC), kein Angaben der Verunreinigungen (Transparency Statement/TS) Mittel: TLC und TS oder HPLC ohne TS, HPLC mit Limiten unbekannt > 0.1% (any other 0.5 %) Neu: LC, GC, CE quantitativ, any other 0.1 % etc.

25 Seite 25 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 Where a monograph has no related substances (or equivalent) test but only specific tests, the user of a substance must nevertheless ensure that there is suitable control of organic impurities Specified impurities have an acceptance criterion not greater than that authorised by the competent authorities and are thus qualified with respect to safety

26 Seite 26 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 The impurities section (Transparancy statement = Liste der Verunreinigungen) … It is based on information available at the time of elaboration or revision of the monograph and is not necessarily exhaustive

27 Seite 27 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 Where a general acceptance criterion for impurities equivalent to a nominal content greater than the applicable identification threshold is prescribed, this is valid only for specific impurities mentioned in the impurities section.

28 Seite 28 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 Specified impurities have an acceptance criterion not greater than that authorised by the competent authorities Other detectable impurities are potential impurities with a defined structure but not known to be normally present …

29 Seite 29 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 Beispiel 2 Monographie mit 6 Verunreinigung A-F in transparency statement (d.h. in Ph.Eur spezifizierte Verunreinigung) Akzeptanzkriterien: - Any peak < 0.5 %, - Sum of all peaks < 1.0 % - Disregard limit 0.05 % (Reporting Threshold) Das heisst Wirkstoff entspricht falls: - Verunreinigungen A,B,C,D,E,F je < 0.5 % - alle anderen Verunreinigungen < 0.10 % ( Identifcation Threshold) - Summe aller Verunreinigungen über disregard limit < 1.0 % Daraus folgt: Bei abweichende Synthese müssen alle Verunreinigungen über 0.10 % identifiziert werden (A-F oder neu)

30 Seite 30 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 Where an impurity other than a specified impurity is found in an active substance it is the responsibility of the user of the substance (Zulassungsinhaberin) to check whether it has to be identified/qualified, depending on its content, nature, maximum daily dose and relevant identification/qualification threshold, in accordance with the general monograph on Substances for pharmaceutical use, Related substances section.

31 Seite 31 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 Wo lauern die Gefahren? neuer Hersteller geänderte Prozesse neue Rohstoffe Kreuzverunreinigungen (Cross Contaminations) Verantwortung der Zulassunginhaberin! Falls Verunreinigung schon immer da war ? - Qualified by use ????? - muss von Fall zu Fall entschieden werden

32 Seite 32 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 Identification of impurities (peak assignment): The European Pharmacopoeia does not provide reference substances, representative chromatograms or information on relative retentions for this purpose, unless prescribed in the monograph.

33 Seite 33 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen Ph. Eur. 5: 5.10 Wir haben Glück gehabt! Veto der Schweiz wurde akzeptiert. Therfore, it is recommended that revision of such mongraphs be initated (before a marketing authorisation is renewed). Wurde gestrichen Qualität wird in der Schweiz bei Erneuerung der Zulassung alle 5 Jahr nicht routinemässig geprüft! Hätte zur Suspension von Zulassungen geführt Spezifikationen wird separat geprüft

34 Seite 34 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen CPMP/QWP/1529/04 Guideline on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances: Compliance with the European Pharmacopeia General Monograph Substances for Pharmaceutical Use and General Chapter Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use.

35 Seite 35 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen CPMP/QWP/1529/04 Unter Ziffer 4. Compliance with European Pharmacopeia wird unterLicensing authorities folgendes festgehalten: Every time an application for MA is made by a pharmaceutical manufacturer for a medicinal product containing a pharmacopeial active substance, the reference member state should check, when reference to a monograph is made, that this monograph complies with (1) and (2) above. If not, the applicant should be requested to propose a revised specification in line with the requirements in (1) and (2), before an authorisation is granted. (1) General monograph Substances for pharmaceutical use, Monograph Nr 2034 (2) General chapter Control of impurities in substances for pharmaceutical use, (5.10)

36 Seite 36 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen CPMP/QWP/1529/04: was ist wichtig? Substanzen für pharmazeutischen Anwendung müssen den im Titel genannten Vorschriften entsprechen Neue Monographien entsprechen in der Regel diesen Anforderungen (Suitability belegen!) Alte Mongraphien haben oft keine Liste der möglichen Verunreinigungen und keine valide Methode zu deren Bestimmung (nicht quanti- fizierbares DC, allgemeine Limite < 0.5%, keine Limite für Summe der Verunreinigungen)

37 Seite 37 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen CPMP/QWP/1529/04: Forderung It is an absolute need to have specific actives substances monographs which correspond to current scientific knowledge Zulassungsinhaberin ist verpflichtet, Anforderungen dem Stand der Technik anzupassen und Änderungen zu melden Bei Neuzulassungen wird wissenschaftliche Stand eine Monographie geprüft; falls nicht mehr aktuell wird aktualisierte Monographie/neues Prüfverfahren verlangt (z.B. HPLC statt DC)

38 Seite 38 von 38Dr. Hans Ulrich GallyAnalytik von Verunreinigungen: Anforderungen CPMP/QWP/1529/04 Guidance on Control of Impurities of Pharmacopoeial Substances: Compiance with the European Pharmacopeia General Monograph Substances for Pharmaceutical Use and General Chapter Control of Impurities in Substances for Pharmaceutical Use.


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