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Aktuelles zur Therapie des Vorhofflimmerns: ESC-Leitlinien und die Position von Dronedaron unter Berücksichtigung von ATHENA und PALLAS Dr. E. Luciani.

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1 Aktuelles zur Therapie des Vorhofflimmerns: ESC-Leitlinien und die Position von Dronedaron unter Berücksichtigung von ATHENA und PALLAS Dr. E. Luciani 26. November 2011 St. Vincentius-Kliniken Karlsruhe

2 Aktuelle Behandlungsstrategien für VHF Prävention von Thromboembolien Rhythmuskontrolle Frequenzkontrolle Allgemeine Ziele: Reduzierung der Symptome und Verbesserung der Lebensqualität Verminderung der Auswirkungen von VHF auf die Herzfunktion Senkung des Schlaganfallrisikos

3 Behandlungsoptionen bei VHF Kardioversion Medikamentös Elektrisch Medikamente zur VHF-Prävention Antiarrhythmika Nicht-antiarrhythmische Medikamente Medikamentöse Kontrolle der ventrikulären Frequenz Medikamente zur Reduzierung des Thromboembolischen-Risikos Nichtmedikamentöse Optionen AV-Knoten-Ablation und Schrittmacherimplantation Katheterablation Chir. OP (Maze, Mini-Maze)

4 Rezidivprävention mit Antiarrhythmika Lafuente-Lafuente C, et al. Arch Intern Med (2006) 166: 719 Peto OR (95% Cl)Anz. der Ereignisse/Gesamt <0,0010,37 (0,32-0,43)1148/ /240115Alle Klasse III <0,0010,53 (0,44-0,65)622/815916/13919Sotalolhydrochlorid 0,060,45 (0,20-1,02)43/48116/1511Dronedaron <0,0010,19 (0,14-0,27)209/245200/4284Amiodaron <0,0010,28 (0,20-0,38)274/325252/4312Dofetilid 140/ / /378 56/78 453/ / /518 49/71 0,160,74 (0,49-1,13)127/1971Alle: Metroprololtartrat Klasse III <0,0010,31 (0,16-0,60)31/713Flecainidacetat <0,0010,37 (0,28-0,48)376/7205Propafenonhydrochlorid <0,0010,36 (0,28-0,45)443/8439Alle Klasse Ic Klasse II <0,0010,51 (0,40-0,64)781/11188Alle Klasse Ia Klasse Ib 0,250,84 (0,63-1,13)639/7812 Alle: Aprindinhydrochlorid, Bidisomid Klasse Ic p-WertKontrolleAntiarrhythmisch Anzahl der Studien Untersuchte Medikamente 741/ /75 0,51 (0,40-0,65) 0,52 (0,27-1,01)0,052Disopyramidhydrochlorid Klasse Ia Antiarrhythmika vs. Kontrollgruppe <0,0017Chinidinsulfat 0,10110

5 Patienten ohne AFib ( %) Roy D, et al. N Engl J Med (2000) 342: 913 Amiodaron zur Vorbeugung von VHF-Rezidiven Nachuntersuchung (Tage) p<0,001 Sotalol Propafenon Amiodaron CTAF-Studie: Durchschnittliche Nachbeobachtung 16 Monate

6 Kumulative Mortalität ( %) Rhythmuskontrolle Frequenzkontrolle Anz. Todesfälle Rhythmuskontrolle Frequenzkontrolle 10 Jahre 357 (13)80 (4)352 (24)0175 (9)314 (18) 210 (11)78 (4)306 (21)0148 (7)275 (16) p=0,08 AFFIRM Investigators N Engl J Med (2002) 347: 1825 VHF-Folgeuntersuchung des Rhythmusmanagements (AFFIRM) Kein Überlebensvorteil von Rhythmus gegenüber Frequenz (n=4060)

7 0,610,360,47<0,0001Warfarin-Anwendung 0,700,420,54<0,0001Sinusrhythmus 1,891,181,50<0,0001Digoxin-Anwendung 1,581,011,270,0067Erste AFib-Episode 2,051,171,54<0,0001 Schlaganfall oder transiente ischämische Attacke 2,001,221,56<0,0001Diabetes 2,391,291,75<0,0001Rauchen 2,321,451,83<0,0001Kongestive Herzinsuffizienz 2,071,311,65<0,0001Koronararterienerkrankung 0,0005 <0,0001 1,10 1,04 1,831,41 Anwendung rhythmuskontrollierender Medikamente 1,081,06Alter bei der Aufnahme* Obere kovariante UnterePHF HR: 99 % CL * pro Altersjahr AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509 AFFIRM-Analyse während Behandlung: SR, nicht aber die Verwendung von Antiarrhythmika ist mit verbesserter Überlebensrate korreliert

8 AFFIRM Investigators Circulation (2004) 109: 1509 AFFIRM-Analyse während Behandlung: SR ist mit Überlebensrate korreliert Implikationen Bei AFib-Patienten wie den Teilnehmern an der AFFIRM-Studie verbessert Warfarin die Überlebensrate. Vorhandensein des SR, nicht aber Verwendung von Antiarrhythmika ist mit einer geringeren Mortalität verbunden. Diese Ergebnisse legen nahe, dass, wenn es eine wirksame Methode zur Aufrechterhaltung des SR mit weniger Nebenwirkungen gäbe, diese die Überlebensrate verbessern könnte

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10 Formen von Vorhofflimmern

11 EHRA-Score für Vorhofflimmer- assoziierte Symptome AF = atrial fibrillation; EHRA = European Heart Rhythm Association

12 Natürlicher Verlauf von Vorhofflimmern AF = atrial fibrillation

13 Therapiekaskade für Patienten mit VHF ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; AF = atrial fibrillation; ARB = angiotensin receptor blocker; PUFA = polyunsaturated fatty acid; TE = thrombo-embolism.

14 CHADS 2 -Score und Schlaganfallrisiko *The adjusted stroke rate was derived from the multivariable analysis assuming no aspirin usage; these stroke rates are based on data from a cohort of hospitalised AF patients, published in 2001, with low numbers in those with a CHADS 2 score of 5 and 6 to allow an accurate judgement of the risk in these patients. Given that stroke rates are declining overall, actual stroke rates in contemporary non-hospitalised cohorts may also vary from these estimates. Adapted from Gage BF et al. AF = atrial fibrillation; CHADS 2 = cardiac failure, hypertension, age, diabetes, stroke (doubled).

15 Risikofaktoren für Schlaganfall und Thromboembolie bei nicht-valvulärem VHF AF= atrial fibrillation; EF = ejection fraction (as documented by echocardiography, radionuclide ventriculography, cardiac catheterization, cardiac magnetic resonance imaging, etc.); LV = left ventricular; TIA = transient ischaemic attack.

16 CHA 2 DS 2 -VASc - Score *Prior myocardial infarction, peripheral artery disease, aortic plaque. Actual rates of stroke in contemporary cohorts may vary from these estimates.

17 Schlaganfallrate in Abhängigkeit vom CHA 2 DS 2 -VASc - Score

18 Orale Antikoagulation zur Schlaganfallprophylaxe bei VHF AF = atrial fibrillation; OAC = oral anticoagulant; TIA = transient ischaemic attack.

19 Schlaganfallprophylaxe bei VHF AF = atrial fibrillation; CHA 2 DS 2 -VASc = cardiac failure, hypertension, age 75 (doubled), diabetes, stroke (doubled)-vascular disease, age 65–74 and sex category (female); INR = international normalized ratio; OAC = oral anticoagulation, such as a vitamin K antagonist (VKA) adjusted to an intensity range of INR 2.0–3.0 (target 2.5).

20 HAS-BLED – Score für Blutungen HASBLED-Score >=3 = « high risk » *Hypertension is defined as systolic blood pressure > 160 mmHg. INR = international normalized ratio.

21 Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern Die Wahl des Medikamentes hängt vom life style und der zugrundeliegenden Herzerkrankung ab

22 Medikamente zur Frequenzkontrolle ER = extended release formulations; N/A = not applicable. Only in patients with non-permanent atrial fibrillation.

23 Wahl des Antiarrhythmikums bei Patienten ohne bzw. mit minimaler struktureller Herzerkrankung

24 Wahl des Antiarrhythmikums entsprechend der zugrundeliegenden Herzerkrankung ACEI = angiotensin-converting enzyme inhibitor; ARB = angiotensin receptor blocker; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure; HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy; NYHA = New York Heart Association; unstable = cardiac decompensation within the prior 4 weeks. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box. ? = evidence for upstream therapy for prevention of atrial remodelling still remains controversial.

25 Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle a Class of recommendation. b Level of evidence. AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.

26 Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle a Class of recommendation. b Level of evidence. AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.

27 Wahl des Antiarrhythmikums zur Rhythmuskontrolle a Class of recommendation. b Level of evidence. AF = atrial fibrillation; AV = atrioventricular; LoE = level of evidence; NYHA = New York Heart Association.

28 Wahl zwischen Ablation und antiarrhythmischer Therapie More extensive LA ablation may be needed; *usually PVI is appropriate. AF = atrial fibrillation; CAD = coronary artery disease; CHF = congestive heart failure; HT = hypertension; LVH = left ventricular hypertrophy; NYHA = New York Heart Association; PVI = pulmonary vein isolation. Antiarrhythmic agents are listed in alphabetical order within each treatment box.

29 Katheterablation von Vorhofflimmern a Class of recommendation. b Level of evidence. AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight heparin; OAC = oral anticoagulant; UFH = unfractionated heparin.

30 Katheterablation von Vorhofflimmern a Class of recommendation. b Level of evidence. AF = atrial fibrillation; i.v. = intravenous; LMWH = low molecular weight heparin; OAC = oral anticoagulant; UFH = unfractionated heparin.

31 ATHENA-Studie: Studiendesign Primary Endpoint: composite of all-cause mortality combined with cardiovascular hospitalization Primary Endpoint: composite of all-cause mortality combined with cardiovascular hospitalization Secondary Endpoint: death from any cause, cardiovascular death, hospitalization for cardiovascular reasons Secondary Endpoint: death from any cause, cardiovascular death, hospitalization for cardiovascular reasons Multaq ® (dronedarone) 400 mg BID Placebo 4,628 patients >75 years with atrial fibrillation or years with atrial fibrillation and at least one additional cardiovascular risk factor prior to randomization. Double blind. Randomized. Placebo controlled. International multicenter. Mean follow-up 21 months. JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 R mos. follow-up mos. follow-up

32 ATHENA-Studie: Einschlußkriterien n 75 yrs with or without additional risk factors n 70 yrs with at least one of the following risk factors: arterial hypertension (ongoing therapy with at least two antihypertensive drugs of different classes), diabetes mellitus, prior stroke or transient ischemic attack or systemic embolism, left atrium diameter 50 mm by M- mode echocardiography, LVEF < 0.40 by 2D- echocardiography. JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

33 ATHENA-Studie: Ausschlußkriterien Presence of one of the following cardiac conditions: n Permanent AF n Unstable hemodynamic situation (i.e., recently decompensated heart failure) n Congestive heart failure NYHA class IV n Planned major non-cardiac or cardiac surgery n Acute myocarditis n Bradycardia 0.28 seconds n Significant sinus node disease in the past, if not treated with a pacemaker JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

34 Characteristic Incidence/Mean Value Patient age <65 years <65 years19% years years40% 75 years 75 years42% Female gender 47% Hypertension86% Mean systolic blood pressure 134 mmHg AF at baseline* 25% History of cardioversion 34% ATHENA-Studie: Baseline Characteristics JCE 2008; 19.1 /Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1 /Heart Rhythm 2008 *AF at baseline: according to the stratification factor at randomization.

35 Characteristic Incidence/Mean Value Structural heart disease** 60% -History of coronary artery disease -History of coronary artery disease30% -Ischemic dilated cardiomyopathy -Ischemic dilated cardiomyopathy5% -Nonischemic dilated cardiomyopathy -Nonischemic dilated cardiomyopathy4% -Rheumatic valve disease -Rheumatic valve disease2% -Nonrheumatic valve disease -Nonrheumatic valve disease15% ATHENA-Studie: Baseline Characteristics JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 **Structural heart disease: coronary heart disease and/or ischemic dilated cardiomyopathy and/or nonischemic dilated cardiomyopathy and/or rheumatic valvular heart disease and/or nonrheumatic valvular heart disease and/or hypertrophic cardiomyopathy and/or history of congestive heart failure and/or left ventricular ejection fraction (LVEF) < 45%.

36 ATHENA-Studie: Ergebnisse primärer Endpunkt Multaq ® (dronedarone) decreased the risk of cardiovascular hospitalizations or death from any cause by 24% (p<0.001). Multaq ® (dronedarone) decreased the risk of cardiovascular hospitalizations or death from any cause by 24% (p<0.001). JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

37 ATHENA-Studie: Ergebnisse sekundärer Endpunkt n Compared to placebo, Multaq ® (dronedarone) significantly decreased the risk of cardiovascular death by 30% (p=0.034). n Multaq ® (dronedarone) was associated with numerically fewer deaths from any cause (16%, p=0.17). n First cardiovascular hospitalization was reduced by 25% (p=<0.001). JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

38 ATHENA-Studie: andere Endpunkte n Death from arrhythmias was reduced by 45% (p=0.01) when patients were treated with Multaq ® (dronedarone). n Multaq ® (dronedarone) demonstrated a lower risk of pro- arrhythmia than placebo and no excess of hospitalizations for congestive heart failure. n The rate of study drug discontinuation was similar between the two study arms. JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

39 There was a higher frequency of reported gastro- intestinal complications in the Multaq ® (dronedarone) group than in the placebo arm.There was a higher frequency of reported gastro- intestinal complications in the Multaq ® (dronedarone) group than in the placebo arm. Gastro-intestinal Effects (%) Gastro-intestinal Effects (%) ATHENA-Studie: Adverse Events JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

40 Multaq ® (dronedarone) was associated with a more frequent occurrence of skin disorders as compared to placebo.Multaq ® (dronedarone) was associated with a more frequent occurrence of skin disorders as compared to placebo. Skin disorders (mainly rash) (%) ATHENA-Studie: Adverse Events JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

41 Patients treated with Multaq ® (dronedarone) demonstrated increased serum creatinine more frequently than those given placebo.Patients treated with Multaq ® (dronedarone) demonstrated increased serum creatinine more frequently than those given placebo. Increased Blood Creatinine (%) Increased Blood Creatinine (%) ATHENA-Studie: Adverse Events JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008 JCE 2008; 19.1/Heart Rhythm 2008

42 Mean follow-up 21 ± 5 months ATHENA: primärer Endpunkt Zeit bis zur ersten kardiovaskulären Hospitalisation oder Tod Hohnloser SH. Heart Rhythm Society 2008 Scientific Sessions; May 15, 2008; San Francisco, CA. Hohnloser NEJM ;

43 Connolly et al. NEJM 2011:

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49 Rote-Hand-Brief n Es sind Fälle von Leberschädigung bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt wurden, berichtet worden. In zwei Fällen wurde aufgrund eines akuten Leberversagens eine Lebertransplantation erforderlich. Einige dieser Fälle traten kurz nach Behandlungsbeginn auf. n Bei Patienten, die mit Dronedaron behandelt werden, sollten Leberfunktionstests durchgeführt werden, und zwar: n vor Behandlungsbeginn n und anschließend monatlich für einen Zeitraum von sechs Monaten sowie im Monat 9 und 12 der Behandlung, danach in periodischen Abständen. n Patienten, die zurzeit mit Dronedaron behandelt werden, sollten innerhalb des nächsten Monats kontaktiert werden, um Leberfunktions-tests durchzuführen. Weitere Kontrollen sollten entsprechend der oben aufgeführten Empfehlungen in Abhängigkeit vom Behandlungsbeginn durchgeführt werden.

50 Zusammenfassung: European Heart Journal (2010) 31, Hohnloser NEJM ; Connolly et al. NEJM 2011:

51 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit !

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53 Aktuelle Empfehlungen für den Einsatz von Antiarrhythmika Flecainid Propafenon Sotalol NeinJa Amiodaron Substantielle LVH Hypertonie Amiodaron Dofetilid Katheterablati on Keine (oder minimale) Herzerkrankung Flecainid Propafenon Sotalol Amiodaron Dofetilid Katheterablati on Erhaltung des Sinusrhythmus Amiodaron Katheterablati on Koronararterienerk rankung Dofetilid Sotalol Katheterablati on Herzinsuffizien z Amiodaron Dofetilid ACC/AHA/ESC-Richtlinien 2006 für die Behandlung von Patienten mit Vorhofflimmern J Am Coll Cardiol (2006) 48: 854


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